NMDA receptor modulator (Tenacia Biotechnology)

1、研究机构：艾伯维生物制药、Naurex、Syndeio Biosciences、Northwestern University、Aptinyx 2、别名：NRX-1074、AGN-241660、GATE-202 3、靶点：GRIN 4、剂型及给药途径：注射剂; 注射给药；口服(剂型未知); 口服给药 5、结构式 6、适应症及进展 适应症 进展 最新进展日期 重度抑郁症 II期 2024-10-28 7、交易 交易名称 交易时间 转让方 受让方 药物 药物适应症 交易类型 Gate Neurosciences Emerges from Stealth with a Portfolio of Next-Generation Therapies for Central Nervous System Diseases 2022-08-23 AbbVie, Inc. Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel (临床2期) | 雷帕替奈 (临床3期) | Apimostinel (临床2期) 重度抑郁症 | 阿尔茨海默病引起的痴呆症 | 抑郁症 | 精神分裂症 | 阿尔茨海默症 | 焦虑症 | 自闭症 | 难治性抑郁症 | 唐氏综合征 | 神经痛 | 创伤后应激障碍 | 自杀意念 项目收购 8、专利布局 公开（公告）号 专利主题 发明名称 申请日 法律状态 US8673843B2 化合物 nmda受体调节剂及其用途 2012-06-18 WO2013063120A2 化合物 nmda受体调节剂及其用途 2012-10-24 9、研究历程 2022年10月15日，由Gate Neurosciences Inc在美国开展临床一期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT05597241） 2016年01月25日，临床一期研究暂无进展。（NCT01856556） 2016年01月22日，治疗精神分裂症的研究终止。（NCT02603458） 2015年11月09日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床二期试验，用于治疗精神分裂症。（NCT02603458） 2015年05月22日，治疗重度抑郁症的研究暂无进展。（NCT02067793） 2015年02月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床一期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT02366364） 2014年03月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床二期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT02067793） 2013年05月01日，由Naurex, Inc, An Affiliate Of Allergan Plc在美国开展临床一期试验。（NCT01856556） 10、临床试验 登记号 试验标题 试验药 适应症 原始适应症 申办/合作机构 试验状态 试验分期 开始日期 完成日期 国家/地区 NCT06400121 Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Intravenous Dose, Parallel Efficacy Study of Apimostinel With or Without Subsequent Automated Self-Association Training in Subjects With Major Depressive Disorder Apimostinel (注射剂, 静脉注射) 抑郁症 | 重度抑郁症 Depression University of Pittsburgh | Syndeio Biosciences Recruiting 临床2期 2024-10-28 2029-12-01 美国 NCT05597241 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Dose and Multiple Ascending Dose, Single Center Phase1 Study of Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Electroencephalography of Intravenous GATE-202 in Healthy Volunteers Apimostinel (静脉注射) 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Gate Neurosciences, Inc. Completed 临床1期 2022-10-15 2023-04-04 美国 NCT02603458 A Placebo-controlled Two-dose Trial of NRX-1074 Early in the Course of Schizophrenia Apimostinel 精神分裂症 Schizophrenia NYU Langone Health | Naurex, Inc. Withdrawn 临床2期 - - 美国 NCT02366364 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multiple Oral Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of NRX-1074 in Normal Healthy Volunteers Apimostinel 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Naurex, Inc. Completed 临床1期 2015-02-01 2015-04-01 美国 NCT02067793 Phase 2, Randomized, Double-Blind, Multiple-Dose Level, Placebo Controlled, Single Intravenous Dose, Parallel Efficacy and Safety Study of NRX-1074 in Subjects With Major Depressive Disorder Apimostinel 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Naurex, Inc. Completed 临床2期 2014-03-01 2015-02-01 美国 NCT01856556 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Single Intravenous and Oral Ascending Dose Study of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of NRX-1074 in Normal Healthy Volunteers Apimostinel - Healthy Naurex, Inc. Completed 临床1期 2013-05-01 2014-11-01 美国 11、临床结果 标题 登记号 来源 分期 适应症 评价人数 用药方案 结果 评价 发布日期 申办/合作机构 主要研究药物 来源链接 Synapse链接 Gate Neurosciences Publishes Data Highlighting Novel Mechanism of Lead Rapid-Acting Oral Antidepressant and Provides Business Update NCT02067793 Biospace 临床2期 重度抑郁症 151 Apimostinel HRSD: difference = 5.4, P-Value = 0.0034 积极 2022-09-29 Naurex, Inc. Apimostinel https://www.biospace.com/article/releases/gate-neurosciences-publishes-data-highlighting-novel-mechanism-of-lead-rapid-acting-oral-antidepressant-and-provides-business-update/?s=86 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d8a24dda82d02a9992eee23d8e5359d5 Gate Neurosciences Publishes Data Highlighting Novel Mechanism of Lead Rapid-Acting Oral Antidepressant and Provides Business Update NCT02067793 Biospace 临床2期 重度抑郁症 151 Placebo HRSD: difference = 5.4, P-Value = 0.0034 积极 2022-09-29 Naurex, Inc. Apimostinel https://www.biospace.com/article/releases/gate-neurosciences-publishes-data-highlighting-novel-mechanism-of-lead-rapid-acting-oral-antidepressant-and-provides-business-update/?s=86 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d8a24dda82d02a9992eee23d8e5359d5 12、转化医学 研究 主题 期刊/会议 出版日期 药物 适应症 机构 NRX-1074, an NMDA receptor modulator with glycine site partial agonist properties, induces rapid and long-lasting antidepressant-like effects in rats 药物发现/临床前 SFN 2015 2015-10-21 Apimostinel Antidepressant Naurex, Inc. | Falk Ctr. for Mol. Therapeutics, McCormick Sch. of Engin., Northwestern Univ., Evanston, IL;

点击蓝字 关注我们 中 科 普 瑞 Summary 人工智能技术正在将药物发现从"筛选"模式转向"设计"模式，但生成式AI带来的海量候选化合物也创造了前所未有的验证瓶颈。DRUG-seq作为一种高通量转录组测序技术，通过分子条形码和早期样本混合策略，将测序成本大幅降低，同时支持384孔板格式的高通量分析。本文系统阐述了DRUG-seq在AI药物发现时代的三大应用优势：满足AI生成化合物的海量验证需求、支撑AI模型的训练数据需求、赋能"设计-验证"闭环系统。以GPS平台、NMDA受体调节剂开发为代表的应用案例表明，DRUG-seq正在成为AI药物发现时代的关键验证基础设施，推动药物研发进入数据驱动的高效迭代阶段。 01 ｜引言 药物发现是一项耗时漫长、成本高昂的系统工程。统计数据显示，一种新药从发现到上市平均耗时10至15年，成本超过25亿美元，而临床失败率高达90%[1]。造成这一困境的核心原因是传统药物发现范式的局限性：遵循"筛选-优化"的线性模式，从大型化合物库中逐一测试活性分子，再通过结构修饰提升药效和安全性。这种"大海捞针"的方式面临化合物库化学空间有限、筛选成本高昂、优化周期漫长三大瓶颈。 近年来，人工智能技术的突破性进展正在重塑这一范式。生成式AI能够根据生物学需求从头设计全新分子，不再受限于传统化合物库的边界；深度学习模型可以预测分子的多重属性，加速优化进程；强化学习算法实现了"设计-评估-反馈-再设计"的自动迭代。这些技术进步将药物发现从被动筛选转变为主动设计。 然而，AI"产能爆炸"带来的验证瓶颈也随之浮现：生成式AI可以在短时间内产生数十亿个候选分子结构，而传统验证方法的成本和通量难以匹配这一需求。DRUG-seq（Digital RNA with pertUrbation of Genes sequencing）正是在这一背景下应运而生，成为AI药物发现时代的关键验证基础设施。 DRUG-seq由Ye等于2018年在Nature Communications首次报道，通过分子条形码和早期样本混合策略，将转录组测序成本降低至传统RNA-seq的百分之一，同时支持384孔板格式的高通量分析[2]。这一技术突破为AI设计化合物的快速、大规模验证提供了可行性。本文将系统阐述DRUG-seq的核心技术优势及其在AI药物发现中的独特价值。 02 ｜DRUG-seq的核心技术优势 DRUG-seq的技术创新使其在成本、通量和数据质量三个维度上建立了显著优势，成为高通量转录组验证的首选方案。 2.1 成本优势 传统RNA-seq每样本的测序成本较高。以验证10,000个化合物的转录组效应为例，传统方法需要投入数百万美元，这一成本远超大多数药物发现项目的预算范围。 DRUG-seq通过两项核心创新大幅降低了成本：第一，分子条形码技术允许在测序前将多个样本混合，通过条形码区分不同的化合物处理，避免了逐一建库的冗余；第二，早期样本混合策略使多个孔的RNA在早期阶段即进行合并处理，进一步减少了试剂消耗。综合这两项创新，DRUG-seq将成本大幅降低，使原本"不可能"的大规模验证成为现实。 2.2 通量优势 传统RNA-seq的建库流程复杂，每个样本需要独立处理，包括RNA提取、文库构建、质量控制等多个步骤。即使拥有充足的预算，单次实验处理数百个样本已是极限。 DRUG-seq采用384孔板格式，这一设计使其与自动化液体处理平台完美兼容。单次实验可同时分析384个样本，配合自动化设备，每周可完成数千至上万个样本的转录组分析。这种通量提升对于AI药物发现项目至关重要：AI可能在数天内生成数万个候选分子，需要快速完成验证以维持设计-验证闭环的运转节奏。 2.3 数据质量 DRUG-seq在降低成本和提升通量的同时，并未牺牲数据质量。 在基因覆盖方面，DRUG-seq保留了全转录组检测能力，可同时分析超过20,000个基因的表达变化。相比之下，同样用于大规模药物筛选的L1000平台仅覆盖约1,000个标记基因，其余基因的表达水平通过计算推断[3]。这种"降维再扩展"的策略虽然经济，但推断精度有限，可能丢失重要的转录组信息。DRUG-seq的全转录组覆盖能够捕捉更细微的药物效应变化，为作用机制推断提供更丰富的数据支撑。 在定量准确性方面，DRUG-seq采用独特分子标识符（UMI）校正技术，消除PCR扩增引入的偏差。这一设计对于处理低丰度转录本尤为重要，可提高定量结果的可靠性。 在实验标准化方面，384孔板格式确保了实验条件的一致性，不同批次之间的可比性更高。这一特性对于构建跨项目的转录组数据库、训练更精确的AI模型具有重要价值。 03 ｜AI时代DRUG-seq的应用优势 AI药物发现对验证技术提出了前所未有的要求：既要满足海量的验证数量需求，又要支撑AI模型的训练数据需求，更要赋能快速迭代的设计-验证闭环。DRUG-seq在这三个维度上均展现出独特价值。 优势一：满足AI生成化合物的海量验证需求 AI"产能爆炸"带来的验证瓶颈 传统化合物库通常包含10^6至10^7个化合物，而生成式AI可以在短时间内产生10^9甚至更多的新分子结构。2019年，Insilico Medicine开发的GENTRL系统在数天内生成了超过30,000个候选DDR1激酶抑制剂结构[4]。这种"产能爆炸"带来了根本性的范式转变： 传统筛选模式下，化合物库规模有限，验证能力相对充裕；而在AI生成模式下，化合物库规模近乎无限，验证能力反而成为瓶颈。 AI时代对化合物验证提出了更高的数量和复杂度要求。以靶点活性验证为例，传统方法的通量约为10^3至10^4个/批次，而AI时代的需求达到10^5至10^6个/批次，增长100倍。更关键的是，AI时代对信息深度的要求也在提升：AI设计的分子可能作用于非预期靶点，产生意外效应，这些都超出了单一靶点检测的能力范围，需要全转录组信息进行分析。 传统验证方法的三大瓶颈 面对AI时代的验证需求，传统方法面临严峻挑战： 成本瓶颈已如前述，传统RNA-seq验证10,000个化合物的转录组效应需投入大量经费。 通量瓶颈同样突出：传统RNA-seq建库流程复杂，每个样本需独立处理。即使拥有充足预算，单次实验处理数百个样本已是极限，难以在合理时间内完成大规模验证。 信息瓶颈则是最深层的挑战：单一靶点检测方法（如酶活性检测）只能回答"化合物是否作用于特定靶点"，无法回答"化合物如何影响细胞系统"。AI设计的分子可能具有复杂的作用机制，传统方法无法全面评估。 DRUG-seq的解决方案 DRUG-seq通过技术创新解决了上述瓶颈： 成本降低使大规模验证在经济上可行；通量提升配合自动化液体处理平台可实现周级验证周期；全转录组覆盖保留传统RNA-seq检测超过20,000个基因的能力，可同时评估靶点效应、作用机制信息和脱靶风险。 Michigan State University开发的GPS平台是AI+DRUG-seq协同的典型案例[5]。GPS使用深度学习模型预测化合物的转录组效应，其工作流程包括：AI预测数百万化合物的转录组效应，筛选出与目标疾病逆转签名最匹配的候选分子；随后对优先候选分子进行DRUG-seq实验验证，确认预测的转录组效应是否真实；最后将验证结果反馈至AI模型，优化预测精度。在肝细胞癌和特发性肺纤维化研究中，GPS筛选了数百万化合物，最终通过体外实验验证了数百个候选分子。这种规模的研究在传统RNA-seq成本下是不可想象的，而DRUG-seq的高通量低成本特性使其成为可能。 优势二：支撑AI模型的训练数据需求 转录组数据对AI模型的价值 AI化合物设计模型的性能高度依赖于训练数据的质量与规模。转录组数据在AI训练中扮演着关键角色： 条件GAN、条件VAE等转录组导向的分子生成模型需要化合物-转录组配对数据进行训练。2020年，Méndez-Lucio等在Nature Communications发表的研究使用L1000数据库中约31,800个基因表达签名作为训练数据，证明了基于转录组签名的分子生成的可行性[5]。 转录组预测模型（如GPS平台）需要预测化合物对转录组的影响，训练依赖于大量化合物处理的转录组谱。训练数据越丰富，预测模型越准确。 作用机制推断模型需要标注良好的化合物-转录组-靶点三方数据，用于学习转录组模式与生物学意义的关联。 DRUG-seq数据与现有数据库的对比 当前可用的转录组数据库在支持AI药物发现方面存在明显局限： L1000数据库作为CMap项目的基础，覆盖约1,000个标记基因，其余约20,000个基因的表达水平通过计算推断。这种"降维再扩展"的策略虽然经济，但推断精度有限，可能丢失重要的转录组信息[3]。 GTEx数据库聚焦于正常组织的基因表达谱，涵盖约10,000个样本、近千种组织类型。然而，该数据库不包含药物扰动数据，无法直接用于药物发现AI的训练。 TCGA数据库包含33种癌症的基因表达数据，对理解肿瘤生物学意义重大。但同样缺乏系统性的药物处理数据，限制了其应用。 DRUG-seq生成的转录组数据在这些方面具有独特优势：全转录组覆盖检测超过20,000个基因的表达水平，远超L1000的约1,000个标记基因；高质量UMI校正消除PCR扩增偏差，提高定量准确性；多剂量多细胞系设计支持剂量梯度实验和多细胞系比较，提供更丰富的生物学信息；标准化384孔板格式确保实验条件一致性，降低批次效应。 数据积累的正反馈循环 DRUG-seq数据的积累与AI模型性能提升形成了正向循环： 初始阶段，少量DRUG-seq数据用于训练基础模型；模型优化阶段，基础模型指导下一次DRUG-seq实验设计，更精准的数据进一步提升模型；应用扩展阶段，更好的模型产生更好的预测结果，推动DRUG-seq在更多项目中的应用；数据飞轮效应下，更多应用产生更多数据，数据积累加速，形成正向循环。 这一正反馈机制是DRUG-seq大规模应用的重要驱动力：每一家使用DRUG-seq的机构，不仅为自身项目产生数据，也为整个领域的AI模型提升贡献力量。 优势三：赋能"设计-验证"闭环系统 从线性模式到闭环系统 传统药物发现遵循线性模式： 靶点发现 → 化合物筛选 → 先导化合物优化 → 临床前研究 → 临床试验。每一阶段的反馈信息有限，优化迭代缓慢。 AI技术使药物发现进入迭代优化模式： 设计 → 预测 → 验证 → 反馈 → 再设计。这一模式的核心是快速反馈循环：AI设计分子 → 实验验证 → 结果反馈至模型 → 模型优化 → 生成更优分子 → 再次验证。 闭环系统的优势在于累积优化：每一轮迭代都能利用前一轮的经验教训，而非每轮都从零开始。 DRUG-seq在闭环中的角色 DRUG-seq在AI驱动的闭环系统中承担三重关键功能： 快速反馈提供者：DRUG-seq可在5天内完成从化合物处理到转录组数据产出的全过程[2]。这一速度对于保持AI模型的训练节奏至关重要——模型生成候选分子后，如果验证等待时间过长，模型无法及时获得反馈。 多维度评估工具：转录组数据同时包含多维度的生物学信息—靶点相关通路是否被激活或抑制，是否存在意外脱靶效应，细胞毒性信号是否出现，代谢相关基因是否受影响。这些信息为AI模型提供了丰富的优化目标，帮助模型学习什么样的分子才能成为理想药物。 闭环质量保障者：转录组指纹的一致性分析可评估AI生成分子的批次稳定性。如果同一设计理念的多次生成产生差异较大的转录组指纹，可能提示实验存在问题或模型理解有偏差。 实践案例：NMDA受体调节剂的闭环优化 Li等使用AI+DRUG-seq进行NMDA受体正变构调节剂（PAM）开发，展示了闭环系统的实际运作[6]： 初始设计阶段，AI根据NMDA受体的已知药理学特征设计候选PAM分子。DRUG-seq验证阶段，对候选分子进行DRUG-seq分析，获取其转录组指纹。意外发现环节，部分候选化合物产生了意外的锌螯合效应，导致转录组指纹与预期不符。进一步分析表明，这些化合物可能同时作用于与锌稳态相关的靶点。反馈优化步骤将锌螯合效应的信息反馈至AI模型，加入"避免锌螯合"的约束条件，指导后续分子的设计。结果验证表明，新一代化合物在DRUG-seq验证中表现出更符合预期的转录组指纹，NMDA调节活性提高而锌螯合效应降低。 如果没有DRUG-seq提供的全转录组信息，这一脱靶问题可能直到后期体外实验甚至体内研究才会被发现，造成大量时间和资源浪费。转录组验证的及时性对于维持闭环效率至关重要。 04 ｜总结 AI药物发现正在经历从"筛选"到"设计"的范式转变，而DRUG-seq作为高通量转录组验证平台，在这一转变中承担着关键基础设施的角色。 DRUG-seq的核心优势可概括为三点：成本降低使大规模验证在经济上可行；全转录组覆盖与UMI校正，提供高质量的生物学信息；384孔板格式与快速周期，支撑AI驱动的迭代优化闭环。 在AI药物发现的三大核心需求，即海量验证、模型训练、闭环迭代中，DRUG-seq均展现出不可替代的价值。随着AI技术的持续进步和DRUG-seq技术的不断优化，两者的深度融合将进一步加速药物发现进程，降低研发成本，提高临床成功率。 对于从事药物发现的研究者和企业而言，把握DRUG-seq+AI的技术趋势，建立相应的能力储备，将是未来竞争的关键。这一技术协同代表了药物发现的未来方向：数据驱动的理性设计、高通量的实验验证、以及智能化的迭代优化。 References [1] DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016, 47: 20-33. [2] Ye C, Ho DJ, Neri M, et al. DRUG-seq for miniaturized high-throughput transcriptome profiling in drug discovery. Nature Communications, 2018, 9(1): 4307.  [3] Subramanian A, Narayan R, Corsello SM, et al. A Next Generation Connectivity Map: L1000 Platform and the First 1,000,000 Profiles. Cell, 2017, 171(6): 1437-1452. [4] Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 2019, 37(9): 1038-1040. [5] Méndez-Lucio O, Baillif B, Clevert DA, et al. De novo generation of hit-like molecules from gene expression signatures using artificial intelligence. Nature Communications, 2020, 11(1): 10.  [6] Li J, Ho DJ, Henault M, et al. DRUG-seq Provides Unbiased Biological Activity Readouts for Neuroscience Drug Discovery. ACS Chemical Biology, 2022, 17(6): 1401-1414.  如您和您的团队有  DRUG-SEQ 研究服务的需求 欢迎随时联系我们 欢迎联系我们 如需了解更多技术或相关服务 服务热线：021-58086128 邮箱：market@sinomics.com