作者: Chen, Fengying ; Ju, Xianghong ; Zhuang, Jionghan ; Meng, Wei ; Yang, Shihua ; Abd El-Aty, A M ; Guo, Yonglong ; Chen, Shengwei ; Zeng, Jingtao ; Yan, Lizhuowen

D-Cycloserine (DCS), a broad-spectrum antibiotic and NMDA receptor modulator, exhibits immunomodulatory effects beyond its known neurological and antimicrobial functions. This study investigated DCS's therapeutic potential in inflammatory bowel disease (IBD) and colitis-associated colorectal cancer (CAC) using in vitro and in vivo models. In lipopolysaccharide (LPS)-stimulated NCM460 cells, DCS inhibited NLRP3 inflammasome activation and restored tight junction protein expression. In dextran sulfate sodium (DSS)-induced murine colitis, both preventive and therapeutic DCS regimens attenuated inflammation, reduced histopathological damage, and preserved intestinal barrier integrity. In azoxymethane (AOM)/DSS-induced CAC, DCS decreased tumor burden and reduced Ki-67+ cell proliferation without systemic toxicity. These findings position DCS as a promising dual-target candidate for IBD and CAC management through NLRP3-caspase-1-GSDMD pathway inhibition and epithelial barrier maintenance.

2025-04-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS

Preliminary pharmacokinetics and in vivo studies indicate analgesic and stress mitigation effects of a novel NMDA receptor modulator

Article

作者: Council-Troche, McAlister ; Hines, De'Yana ; Costa, Blaise M ; Anandakrishnan, Ramu ; Boehringer, Seth C ; Phillip, Nakia ; Davis, Jennifer L

N-methyl D-aspartate receptor (NMDAR) channel blockers produce analgesic and antidepressant effects by preferentially inhibiting the GluN2D subtype at lower doses. Given the distinct physiological role of GluN2 subunits, we hypothesized that compounds capable of simultaneously modulating GluN2A and GluN2D subtypes in opposite directions could serve as effective analgesics with minimal cognitive adverse effects. In this translational study, we investigated the in vivo effects of costa NMDAR stimulator 4 (CNS4), a recently discovered glutamate concentration-dependent NMDAR modulator. Pharmacokinetic data revealed that CNS4 reaches peak plasma and brain concentrations within 0.25 hours after intraperitoneal injection, with brain concentrations reaching values up to 8.4% of those in plasma (64.9 vs 5.47 μg/mL). Preliminary results showed that CNS4, a nonopioid compound, increased escape latency in mice during a hotplate assay by 1.74-fold compared with saline. In a fear conditioning experiment, CNS4 anecdotally reduced the electric shock sensation and significantly decreased stress-related defecation (fecal pellets: males, 21 vs 1; females, 19 vs 3). CNS4 also improved hyperarousal behavior (25 vs 4 jumps), without affecting fear memory parameters such as freezing episodes, duration, or latency. CNS4 caused no changes in locomotion across 8 of 9 parameters studied. Remarkably, approximately 50 hours after fear conditioning training, CNS4 prevented stress-induced excessive sucrose drinking behavior by more than 2-fold both in male and female mice. These findings suggest that CNS4 penetrates brain tissue and produces pharmacological effects such as those of NMDAR-targeting drugs but with a distinct mechanism, avoiding the undesirable side effects typical of traditional NMDAR blockers. Therefore, CNS4 holds potential as a novel nonopioid analgesic, warranting further investigation. SIGNIFICANCE STATEMENT: N-methyl D-aspartate (NMDA)-subtype glutamate receptors are an attractive target for chronic pain and posttraumatic stress disorder treatments because they play a critical role in forming emotional memories of stressful events. In this translational pharmacology work, we demonstrate the central analgesic and stress-mitigating characteristics of a novel glutamate concentration-biased NMDA receptor modulator, costa NMDA receptor stimulator 4.

2024-05-01·Science bulletin

Drugs for Alzheimer’s disease: Where are we coming from? Where are we going?

Article

作者: Delrieu, Julien ; Ousset, Pierre-Jean ; Angioni, Davide ; Shi, Jiong ; Coley, Nicola ; Vellas, Bruno

A review.Alzheimer's disease(AD), the leading cause of dementia worldwide, is characterized by a progressive loss of autonomy leading to dramatic consequences for patients and their caregivers, as well as an increase in healthand social care costs.In 1993, the first AD drug was approved by the Food and Drug Administration (FDA).Cholinesterase inhibitors (tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine) were approved for the treatmentof mild to moderate stages of the disease and a NMDA receptor modulator (memantine) in moderate to severe stages.The first years of the 2020s saw three pos. phase III trials, evaluating the efficacy of three anti-Ab mAbs: aducanumab, lecanemab and donanemab.In conclusion, in phase III RCTs, anti-Ab mAbs showed convincing effects on reduction of brain, blood and CSF amyloid biomarkers.The positivity of the anti-Ab phaseIII RCTs should be considered as a new starting point rather than a finish line for research in this area.

项与 NMDA受体调节剂(元羿生物) 相关的新闻（医药）

2026-04-22

·中科普瑞科研服务

DRUG-seq技术优势及其在AI驱动药物发现中的应用价值

点击蓝字关注我们中科普瑞 Summary 人工智能技术正在将药物发现从"筛选"模式转向"设计"模式，但生成式AI带来的海量候选化合物也创造了前所未有的验证瓶颈。DRUG-seq作为一种高通量转录组测序技术，通过分子条形码和早期样本混合策略，将测序成本大幅降低，同时支持384孔板格式的高通量分析。本文系统阐述了DRUG-seq在AI药物发现时代的三大应用优势：满足AI生成化合物的海量验证需求、支撑AI模型的训练数据需求、赋能"设计-验证"闭环系统。以GPS平台、NMDA受体调节剂开发为代表的应用案例表明，DRUG-seq正在成为AI药物发现时代的关键验证基础设施，推动药物研发进入数据驱动的高效迭代阶段。 01 ｜引言药物发现是一项耗时漫长、成本高昂的系统工程。统计数据显示，一种新药从发现到上市平均耗时10至15年，成本超过25亿美元，而临床失败率高达90%[1]。造成这一困境的核心原因是传统药物发现范式的局限性：遵循"筛选-优化"的线性模式，从大型化合物库中逐一测试活性分子，再通过结构修饰提升药效和安全性。这种"大海捞针"的方式面临化合物库化学空间有限、筛选成本高昂、优化周期漫长三大瓶颈。近年来，人工智能技术的突破性进展正在重塑这一范式。生成式AI能够根据生物学需求从头设计全新分子，不再受限于传统化合物库的边界；深度学习模型可以预测分子的多重属性，加速优化进程；强化学习算法实现了"设计-评估-反馈-再设计"的自动迭代。这些技术进步将药物发现从被动筛选转变为主动设计。然而，AI"产能爆炸"带来的验证瓶颈也随之浮现：生成式AI可以在短时间内产生数十亿个候选分子结构，而传统验证方法的成本和通量难以匹配这一需求。DRUG-seq（Digital RNA with pertUrbation of Genes sequencing）正是在这一背景下应运而生，成为AI药物发现时代的关键验证基础设施。 DRUG-seq由Ye等于2018年在Nature Communications首次报道，通过分子条形码和早期样本混合策略，将转录组测序成本降低至传统RNA-seq的百分之一，同时支持384孔板格式的高通量分析[2]。这一技术突破为AI设计化合物的快速、大规模验证提供了可行性。本文将系统阐述DRUG-seq的核心技术优势及其在AI药物发现中的独特价值。 02 ｜DRUG-seq的核心技术优势 DRUG-seq的技术创新使其在成本、通量和数据质量三个维度上建立了显著优势，成为高通量转录组验证的首选方案。 2.1 成本优势传统RNA-seq每样本的测序成本较高。以验证10,000个化合物的转录组效应为例，传统方法需要投入数百万美元，这一成本远超大多数药物发现项目的预算范围。 DRUG-seq通过两项核心创新大幅降低了成本：第一，分子条形码技术允许在测序前将多个样本混合，通过条形码区分不同的化合物处理，避免了逐一建库的冗余；第二，早期样本混合策略使多个孔的RNA在早期阶段即进行合并处理，进一步减少了试剂消耗。综合这两项创新，DRUG-seq将成本大幅降低，使原本"不可能"的大规模验证成为现实。 2.2 通量优势传统RNA-seq的建库流程复杂，每个样本需要独立处理，包括RNA提取、文库构建、质量控制等多个步骤。即使拥有充足的预算，单次实验处理数百个样本已是极限。 DRUG-seq采用384孔板格式，这一设计使其与自动化液体处理平台完美兼容。单次实验可同时分析384个样本，配合自动化设备，每周可完成数千至上万个样本的转录组分析。这种通量提升对于AI药物发现项目至关重要：AI可能在数天内生成数万个候选分子，需要快速完成验证以维持设计-验证闭环的运转节奏。 2.3 数据质量 DRUG-seq在降低成本和提升通量的同时，并未牺牲数据质量。在基因覆盖方面，DRUG-seq保留了全转录组检测能力，可同时分析超过20,000个基因的表达变化。相比之下，同样用于大规模药物筛选的L1000平台仅覆盖约1,000个标记基因，其余基因的表达水平通过计算推断[3]。这种"降维再扩展"的策略虽然经济，但推断精度有限，可能丢失重要的转录组信息。DRUG-seq的全转录组覆盖能够捕捉更细微的药物效应变化，为作用机制推断提供更丰富的数据支撑。在定量准确性方面，DRUG-seq采用独特分子标识符（UMI）校正技术，消除PCR扩增引入的偏差。这一设计对于处理低丰度转录本尤为重要，可提高定量结果的可靠性。在实验标准化方面，384孔板格式确保了实验条件的一致性，不同批次之间的可比性更高。这一特性对于构建跨项目的转录组数据库、训练更精确的AI模型具有重要价值。 03 ｜AI时代DRUG-seq的应用优势 AI药物发现对验证技术提出了前所未有的要求：既要满足海量的验证数量需求，又要支撑AI模型的训练数据需求，更要赋能快速迭代的设计-验证闭环。DRUG-seq在这三个维度上均展现出独特价值。优势一：满足AI生成化合物的海量验证需求 AI"产能爆炸"带来的验证瓶颈传统化合物库通常包含10^6至10^7个化合物，而生成式AI可以在短时间内产生10^9甚至更多的新分子结构。2019年，Insilico Medicine开发的GENTRL系统在数天内生成了超过30,000个候选DDR1激酶抑制剂结构[4]。这种"产能爆炸"带来了根本性的范式转变：传统筛选模式下，化合物库规模有限，验证能力相对充裕；而在AI生成模式下，化合物库规模近乎无限，验证能力反而成为瓶颈。 AI时代对化合物验证提出了更高的数量和复杂度要求。以靶点活性验证为例，传统方法的通量约为10^3至10^4个/批次，而AI时代的需求达到10^5至10^6个/批次，增长100倍。更关键的是，AI时代对信息深度的要求也在提升：AI设计的分子可能作用于非预期靶点，产生意外效应，这些都超出了单一靶点检测的能力范围，需要全转录组信息进行分析。传统验证方法的三大瓶颈面对AI时代的验证需求，传统方法面临严峻挑战：成本瓶颈已如前述，传统RNA-seq验证10,000个化合物的转录组效应需投入大量经费。通量瓶颈同样突出：传统RNA-seq建库流程复杂，每个样本需独立处理。即使拥有充足预算，单次实验处理数百个样本已是极限，难以在合理时间内完成大规模验证。信息瓶颈则是最深层的挑战：单一靶点检测方法（如酶活性检测）只能回答"化合物是否作用于特定靶点"，无法回答"化合物如何影响细胞系统"。AI设计的分子可能具有复杂的作用机制，传统方法无法全面评估。 DRUG-seq的解决方案 DRUG-seq通过技术创新解决了上述瓶颈：成本降低使大规模验证在经济上可行；通量提升配合自动化液体处理平台可实现周级验证周期；全转录组覆盖保留传统RNA-seq检测超过20,000个基因的能力，可同时评估靶点效应、作用机制信息和脱靶风险。 Michigan State University开发的GPS平台是AI+DRUG-seq协同的典型案例[5]。GPS使用深度学习模型预测化合物的转录组效应，其工作流程包括：AI预测数百万化合物的转录组效应，筛选出与目标疾病逆转签名最匹配的候选分子；随后对优先候选分子进行DRUG-seq实验验证，确认预测的转录组效应是否真实；最后将验证结果反馈至AI模型，优化预测精度。在肝细胞癌和特发性肺纤维化研究中，GPS筛选了数百万化合物，最终通过体外实验验证了数百个候选分子。这种规模的研究在传统RNA-seq成本下是不可想象的，而DRUG-seq的高通量低成本特性使其成为可能。优势二：支撑AI模型的训练数据需求转录组数据对AI模型的价值 AI化合物设计模型的性能高度依赖于训练数据的质量与规模。转录组数据在AI训练中扮演着关键角色：条件GAN、条件VAE等转录组导向的分子生成模型需要化合物-转录组配对数据进行训练。2020年，Méndez-Lucio等在Nature Communications发表的研究使用L1000数据库中约31,800个基因表达签名作为训练数据，证明了基于转录组签名的分子生成的可行性[5]。转录组预测模型（如GPS平台）需要预测化合物对转录组的影响，训练依赖于大量化合物处理的转录组谱。训练数据越丰富，预测模型越准确。作用机制推断模型需要标注良好的化合物-转录组-靶点三方数据，用于学习转录组模式与生物学意义的关联。 DRUG-seq数据与现有数据库的对比当前可用的转录组数据库在支持AI药物发现方面存在明显局限： L1000数据库作为CMap项目的基础，覆盖约1,000个标记基因，其余约20,000个基因的表达水平通过计算推断。这种"降维再扩展"的策略虽然经济，但推断精度有限，可能丢失重要的转录组信息[3]。 GTEx数据库聚焦于正常组织的基因表达谱，涵盖约10,000个样本、近千种组织类型。然而，该数据库不包含药物扰动数据，无法直接用于药物发现AI的训练。 TCGA数据库包含33种癌症的基因表达数据，对理解肿瘤生物学意义重大。但同样缺乏系统性的药物处理数据，限制了其应用。 DRUG-seq生成的转录组数据在这些方面具有独特优势：全转录组覆盖检测超过20,000个基因的表达水平，远超L1000的约1,000个标记基因；高质量UMI校正消除PCR扩增偏差，提高定量准确性；多剂量多细胞系设计支持剂量梯度实验和多细胞系比较，提供更丰富的生物学信息；标准化384孔板格式确保实验条件一致性，降低批次效应。数据积累的正反馈循环 DRUG-seq数据的积累与AI模型性能提升形成了正向循环：初始阶段，少量DRUG-seq数据用于训练基础模型；模型优化阶段，基础模型指导下一次DRUG-seq实验设计，更精准的数据进一步提升模型；应用扩展阶段，更好的模型产生更好的预测结果，推动DRUG-seq在更多项目中的应用；数据飞轮效应下，更多应用产生更多数据，数据积累加速，形成正向循环。这一正反馈机制是DRUG-seq大规模应用的重要驱动力：每一家使用DRUG-seq的机构，不仅为自身项目产生数据，也为整个领域的AI模型提升贡献力量。优势三：赋能"设计-验证"闭环系统从线性模式到闭环系统传统药物发现遵循线性模式：靶点发现 → 化合物筛选 → 先导化合物优化 → 临床前研究 → 临床试验。每一阶段的反馈信息有限，优化迭代缓慢。 AI技术使药物发现进入迭代优化模式：设计 → 预测 → 验证 → 反馈 → 再设计。这一模式的核心是快速反馈循环：AI设计分子 → 实验验证 → 结果反馈至模型 → 模型优化 → 生成更优分子 → 再次验证。闭环系统的优势在于累积优化：每一轮迭代都能利用前一轮的经验教训，而非每轮都从零开始。 DRUG-seq在闭环中的角色 DRUG-seq在AI驱动的闭环系统中承担三重关键功能：快速反馈提供者：DRUG-seq可在5天内完成从化合物处理到转录组数据产出的全过程[2]。这一速度对于保持AI模型的训练节奏至关重要——模型生成候选分子后，如果验证等待时间过长，模型无法及时获得反馈。多维度评估工具：转录组数据同时包含多维度的生物学信息—靶点相关通路是否被激活或抑制，是否存在意外脱靶效应，细胞毒性信号是否出现，代谢相关基因是否受影响。这些信息为AI模型提供了丰富的优化目标，帮助模型学习什么样的分子才能成为理想药物。闭环质量保障者：转录组指纹的一致性分析可评估AI生成分子的批次稳定性。如果同一设计理念的多次生成产生差异较大的转录组指纹，可能提示实验存在问题或模型理解有偏差。实践案例：NMDA受体调节剂的闭环优化 Li等使用AI+DRUG-seq进行NMDA受体正变构调节剂（PAM）开发，展示了闭环系统的实际运作[6]：初始设计阶段，AI根据NMDA受体的已知药理学特征设计候选PAM分子。DRUG-seq验证阶段，对候选分子进行DRUG-seq分析，获取其转录组指纹。意外发现环节，部分候选化合物产生了意外的锌螯合效应，导致转录组指纹与预期不符。进一步分析表明，这些化合物可能同时作用于与锌稳态相关的靶点。反馈优化步骤将锌螯合效应的信息反馈至AI模型，加入"避免锌螯合"的约束条件，指导后续分子的设计。结果验证表明，新一代化合物在DRUG-seq验证中表现出更符合预期的转录组指纹，NMDA调节活性提高而锌螯合效应降低。如果没有DRUG-seq提供的全转录组信息，这一脱靶问题可能直到后期体外实验甚至体内研究才会被发现，造成大量时间和资源浪费。转录组验证的及时性对于维持闭环效率至关重要。 04 ｜总结 AI药物发现正在经历从"筛选"到"设计"的范式转变，而DRUG-seq作为高通量转录组验证平台，在这一转变中承担着关键基础设施的角色。 DRUG-seq的核心优势可概括为三点：成本降低使大规模验证在经济上可行；全转录组覆盖与UMI校正，提供高质量的生物学信息；384孔板格式与快速周期，支撑AI驱动的迭代优化闭环。在AI药物发现的三大核心需求，即海量验证、模型训练、闭环迭代中，DRUG-seq均展现出不可替代的价值。随着AI技术的持续进步和DRUG-seq技术的不断优化，两者的深度融合将进一步加速药物发现进程，降低研发成本，提高临床成功率。对于从事药物发现的研究者和企业而言，把握DRUG-seq+AI的技术趋势，建立相应的能力储备，将是未来竞争的关键。这一技术协同代表了药物发现的未来方向：数据驱动的理性设计、高通量的实验验证、以及智能化的迭代优化。 References [1] DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016, 47: 20-33. [2] Ye C, Ho DJ, Neri M, et al. DRUG-seq for miniaturized high-throughput transcriptome profiling in drug discovery. Nature Communications, 2018, 9(1): 4307. [3] Subramanian A, Narayan R, Corsello SM, et al. A Next Generation Connectivity Map: L1000 Platform and the First 1,000,000 Profiles. Cell, 2017, 171(6): 1437-1452. [4] Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 2019, 37(9): 1038-1040. [5] Méndez-Lucio O, Baillif B, Clevert DA, et al. De novo generation of hit-like molecules from gene expression signatures using artificial intelligence. Nature Communications, 2020, 11(1): 10. [6] Li J, Ho DJ, Henault M, et al. DRUG-seq Provides Unbiased Biological Activity Readouts for Neuroscience Drug Discovery. ACS Chemical Biology, 2022, 17(6): 1401-1414. 如您和您的团队有 DRUG-SEQ 研究服务的需求欢迎随时联系我们欢迎联系我们如需了解更多技术或相关服务服务热线：021-58086128 邮箱：market@sinomics.com

2026-04-14

·百度百家

2026重磅研究！氯胺酮抗抑郁新机制曝光，NMDA受体不再是唯一靶点？

想象一下，一种药物能在数小时内缓解重度抑郁症状，而传统抗抑郁药通常需要数周才能起效。这种看似科幻的场景，却因氯胺酮的发现而成为现实。然而，就在科学家们以为已经找到了氯胺酮抗抑郁作用的关键——NMDA受体时，2026年4月《分子精神病学》期刊上的一项研究揭示了一个颠覆性的真相：氯胺酮的抗抑郁效果可能并不完全依赖于NMDA受体，而是通过一种名为“腺苷激增”的全新机制发挥作用。这一发现不仅动摇了原有的理论基石，更为“广谱”精神药物的研发带来了前所未有的挑战与机遇。旧范式的基石：NMDA受体假说的辉煌与局限长期以来，氯胺酮及其衍生药物（如艾司氯胺酮）在抗抑郁领域的突破性表现，催生了一个被广泛接受的理论模型：氯胺酮通过阻断NMDA受体发挥快速抗抑郁作用。这一假说认为，氯胺酮作为非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，通过阻断抑制性中间神经元上的NMDA受体，暂时降低GABA能张力，导致谷氨酸释放爆发和兴奋性驱动增加。基于这一理论，制药行业掀起了一股以NMDA受体为靶点的“广谱”精神药物研发热潮。这些药物旨在治疗抑郁、焦虑、PTSD等多种精神障碍，试图通过调节谷氨酸能系统来干预多种精神疾病的共同病理生理基础。艾司氯胺酮鼻喷雾剂作为市场先驱，2024年销售额已突破11亿美元，成为重磅炸弹药物，证明了这一研发方向的商业潜力。然而，NMDA受体假说下仍存在诸多未解之谜。值得注意的是，像美金刚这样的NMDA受体拮抗剂也能引发类似氯胺酮的去抑制效应，但却不会产生抗抑郁作用。这一矛盾现象暗示着，氯胺酮的抗抑郁机制可能远比单纯的NMDA受体阻断更为复杂。临床实践中，不同患者对NMDA靶向药物的反应存在显著差异，部分患者即使接受了治疗，症状改善仍不明显。这些未解之谜为“腺苷激增”新机制的发现埋下了伏笔。新机制的揭示：《分子精神病学》研究核心发现 2026年4月8日，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院临床神经科学系Per Svenningsson研究团队在《分子精神病学》杂志上发表了一项里程碑式的研究，题为“腺苷激增：理解氯胺酮抗抑郁作用的一大步”。这项研究通过鉴定出不依赖于NMDA受体的瞬态腺苷激增，揭示了氯胺酮抗抑郁作用背后的汇聚机制，实现了概念和技术上的重大进步。研究发现，氯胺酮和电休克疗法（ECT）这两种快速抗抑郁手段，都能在情绪调节回路（特别是内侧前额叶皮层）中触发细胞外腺苷的快速、剂量依赖性激增。腺苷作为一种重要的神经递质，其在大脑中的信号传递与情绪调节密切相关。研究团队利用高时空分辨率的基因编码腺苷传感器，结合细胞类型特异性的代谢和受体操作，提供了令人信服的证据：这种腺苷激增可能是氯胺酮快速抗抑郁效果的核心所在。具体机制上，氯胺酮通过调节线粒体中的三羧酸循环，增加细胞内的腺苷，并通过核苷酸转运体将其释放到细胞外。这一过程并不依赖于神经元活动的改变，挑战了以往认为“神经元兴奋导致腺苷增加”的传统观点。腺苷通过A1受体的急性抑制作用，促进了突触可塑性和脑源性神经营养因子的合成，从而实现了抗抑郁效果。这一发现的理论价值不仅在于解释了氯胺酮起效的某些独特之处（如快速性），也可能为部分患者对NMDA靶向药物不敏感提供了新的解释。研究将内侧前额叶皮层确定为主要作用部位，但其临床效应可能涉及更广泛的神经网络，例如海马，此前已有研究将其与氯胺酮介导的腺苷机制联系起来。研发格局的震动：新机制如何重塑“广谱”药物研发策略 “腺苷激增”机制的发现，对精神药物研发领域产生了深远影响，直接挑战了原有的研发范式。靶点认知的根本性动摇这一发现彻底动摇了“NMDA受体是唯一或最主要靶点”的原有认知。研究证明，氯胺酮的分子靶点不仅仅局限于NMDA受体的拮抗。这意味着氯胺酮的抗抑郁效应可能是多靶点、多通路协同的结果，单纯瞄准NMDA受体可能无法完全复制其疗效。北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在《自然》期刊上的研究也证实，大脑中腺苷信号通路是氯胺酮与电休克疗法产生快速抗抑郁作用的核心通路。这一发现颠覆了传统上认为氯胺酮主要通过抑制NMDA受体发挥作用的观点，揭示了腺苷作为关键代谢信号分子的核心作用。制药行业研发管线的潜在调整与挑战面对这一科学突破，制药行业不得不重新审视原有的研发策略。基于NMDA受体拮抗剂的“广谱”精神药物研发项目（如其他NMDA受体调节剂）需要重新评估其潜力和优化方向。这一反思过程可能涉及对现有临床试验数据的重新分析，以及对药物作用机制的更深入探索。与此同时，新机制开辟了全新的药物研发赛道。直接靶向腺苷系统（如A1受体激动剂）的药物探索成为可能。罗敏敏团队基于该机制，设计了低不良反应的候选药物，并创新性提出“间歇性低氧干预方案”，实现安全、可控地诱发大脑内腺苷释放，从而达到显著抗抑郁效果。更复杂的策略也在酝酿中：开发能同时或序贯调节NMDA受体与腺苷系统的复合策略或新化合物。这种多通路协同的研发思路，使药物设计从“单靶点精准”向“多通路协同”的范式转变，虽然增加了研发的复杂性和成本，但也为开发更有效、更安全的药物提供了新的可能性。研发复杂性增加新机制的发现使药物研发从“单靶点精准”向“多通路协同”的范式转变。传统的制药范式注重选择性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶点、一种疾病”的策略。然而对于一些复杂的多因素疾病，如精神疾病表现出的躁狂、抑郁，还有双向情感障碍，一种药物往往不能覆盖几种症状。如今，研究人员需要同时考虑NMDA受体系统和腺苷系统的相互作用，以及它们在不同脑区、不同细胞类型中的特异性表达和功能。这种复杂性要求更精细的动物模型、更先进的成像技术以及更复杂的临床试验设计。合肥综合性国家科学中心大健康研究院曹灿、王春玉团队联合中国科学技术大学薛天团队、天津医科大学陈贺团队等科研力量，提出一种快速抗抑郁新策略，并设计出候选化合物TMU4142，该化合物在动物实验中呈现显著的快速抗抑郁效果，且无明显副作用，展示了多靶点药物研发的潜力。希望与挑战并存：新机制下的临床前景与未解难题带来的新希望 “腺苷激增”机制的发现为精神药理学领域带来了多重希望。首先，这一新通路为理解快速抗抑郁、甚至其他精神障碍的病理生理提供了全新视角。腺苷作为普遍存在的神经调节物质，可能参与了多种精神疾病的共同病理过程，为开发“广谱”精神药物提供了新的理论依据。其次，新机制为开发起效更快、作用更持久、或副作用谱系不同的新一代抗抑郁药乃至“广谱”精神药物指明了潜在方向。基于腺苷系统的药物可能避免氯胺酮的一些副作用，如解离现象、成瘾风险等，为患者提供更安全的治疗选择。更重要的是，这一发现为个体化治疗提供了新的启示。不同患者可能对不同通路（NMDA vs. 腺苷）敏感度不同，未来的精准分型治疗可能基于这些生物学标记物进行患者分层。中国学者在抑郁症免疫代谢分型研究中取得了重大突破，发现血清中肿瘤坏死因子-α与脂联素的比值变化比单一指标更敏感，为抑郁症亚型分类提供了科学依据。类似的方法可能应用于基于腺苷系统敏感度的患者分型。面临的严峻挑战尽管前景广阔，但“腺苷激增”机制的临床应用仍面临严峻挑战。首先，这一机制在人类中的确切作用及作为可靠药物靶点的验证仍需大量研究。动物实验的结果能否完全转化到人类患者身上，仍存在不确定性。其次，药物设计面临技术难题。腺苷系统参与多种生理功能，包括睡眠调节、心血管功能等。如何精确调控腺苷系统以取得抗抑郁效果而避免其参与的其他生理功能带来的副作用，是研发人员必须解决的难题。过度激活腺苷系统可能导致镇静、认知功能下降等不良反应，而抑制不足则可能无法达到治疗效果。第三，氯胺酮衍生药物的再审视变得尤为迫切。结合艾司氯胺酮等药物在临床应用中扩大的适应症与存在的争议（如成瘾潜力、精神副作用、长期疗效），新机制发现如何影响对其风险收益比的科学评估和临床使用规范，需要重新考量。氯胺酮可能导致幻觉、妄想等精神症状，长期或大量使用更可能引发持久的精神健康问题。如何在新机制指导下优化用药方案，平衡疗效与安全性，是临床实践中的重要课题。最后，从研发到临床应用的转化路径漫长且充满不确定性。即使腺苷系统被证实是有效的抗抑郁靶点，开发出安全有效的药物仍需数年时间，期间需要克服药代动力学、毒理学、临床试验设计等多重障碍。展望与思辨：科学发现如何重塑研发进程氯胺酮新机制的发现标志着精神药理学一个重要认知拐点，动摇了旧有研发范式，同时开启了更复杂但也更富希望的新篇章。从“NMDA受体假说”到“腺苷激增”机制的转变，不仅是科学理论的更新，更是研发思维的根本性变革。 “广谱”精神药物的研发道路并非变得更加简单，而是因科学认知的深化而变得更加清晰也更具挑战性。真正的“广谱”药物可能需要具备多模态调节能力，能够同时干预多个病理生理通路。汪胜研究组以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH-7179，展示了“一药治数病”的可能性，这种设计理念可能同样适用于针对NMDA受体和腺苷系统的多靶点药物开发。精神医学的未来发展需要将遗传学、神经影像学、临床表型等多维度数据更深入地整合，以绘制更精细的疾病生物学图谱，指导下一阶段更精准的“广谱”或“分型”药物开发。从某种意义上说，精神医学正站在一个十字路口：一边是对“万能药”的期待，希望通过针对共享生物学通路的干预，为多种精神障碍提供普适性解决方案；另一边是对“个体差异”的深刻认识，意识到每位患者的遗传背景、环境暴露和病程轨迹都是独特的。未来的精神医学或许需要在寻找普适性规律与尊重个体独特性之间找到平衡，这既是科学挑战，也是人文关怀的体现。随着对氯胺酮作用机制的深入理解，我们是否正在见证精神药物研发从“对症下药”向“对因治疗”的根本性转变？这一转变又将如何重塑我们对精神疾病本质的理解和治疗策略的选择？

2026-03-16

·Pharm-Patent

Zelquistinel研究进展（V1,2026.3.16更新）

1、研究机构：艾尔建制药公司（非积极）、Naurex（非积极）、Aptinyx、Syndeio Biosciences 2、别名：AGN-241751、GATE-251 3、靶点：GRIN 4、剂型及给药途径：口服溶液剂; 口服给药；普通片剂; 口服给药 5、结构式 6、适应症及进展适应症进展最新进展日期重度抑郁症 II期 2025-12-18 抑郁症 I期 2025-08-01 7、发表论文标题内容类型适应症企业技术平台来源发表日期 Zelquistinel acts at an extracellular binding domain to modulate intracellular calcium inactivation of N-methyl-D-aspartate receptors 药理研究 New York Medical College 艾伯维生物制药 Neuropharmacology IF=4.6 2024-08-06 The NMDA receptor modulator zelquistinel durably relieves behavioral deficits in three mouse models of autism spectrum disorder 药理研究自闭症谱系障碍 University of Tours Syndeio Biosciences 艾尔建制药公司 Neuropharmacology IF=4.6 2024-02-22 Zelquistinel is an orally bioavailable novel NMDA receptor allosteric modulator that exhibits rapid and sustained antidepressant-like effects 药理研究重度抑郁症 Syndeio Biosciences Int J Neuropsychopharmacol 2022-07-26 Positive modulation of NMDA receptors by AGN-241751 exerts rapid antidepressant-like effects via excitatory neurons 药理研究重度抑郁症 Yale University Neuropsychopharmacology IF=8.3 2020-10-15 AGN-241751, an Orally Bioavailable Positive NMDA Receptor Modulator, Exhibits Rapid and Sustained Antidepressant-Like Effects in Rodents 药理研究抑郁症 Aptinyx 艾尔建制药公司 ScienceDirect 2019-05-15 8、交易交易名称交易类型转让方受让方交易时研发状态权益类型权益地区权益适应症交易金额交易时间艾尔建行使从 Aptinyx 发现平台获取化合物的选择权授权/许可 Aptinyx 艾尔建制药公司临床II期开发/商业化权 2018-05-22 Aptinyx 将与 Allergan 合作，发现和临床前开发创新的、口服生物可利用的小分子 NMDA 受体调节剂授权/许可期权艾尔建制药公司 Aptinyx 临床前开发/商业化权 2015-09-16 9、专利布局公开（公告）号专利主题发明名称申请日法律状态 CN114364380A 晶型 (S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其制备方法 2020-06-23 实质审查 CN114269338B 制备工艺生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 2020-06-23 CN120004904A 制备工艺生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 2020-06-23 实质审查 US20250243211A1 制备工艺生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 2024-12-20 实质审查 JP2025069143A 晶型叔丁基(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸酯的固体形式及其制备方法 2025-01-06 实质审查 10、研究历程 2025年07月24日，由Syndeio Biosciences Inc在美国开展临床一期试验。（NCT07099989） 2025年02月03日，由Syndeio Biosciences Inc在美国开展临床二期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT07115329; NCT06547489） 2021年07月29日，治疗重度抑郁症的研究暂无进展。（NCT04981561） 2019年12月12日，治疗重度抑郁症的研究暂无进展。（NCT03726658; NCT03586427） 2019年01月07日，由艾尔建信息咨询（上海）有限公司、Naurex Inc和Norchim Sas向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗重度抑郁症。（JXHL1800195; JXHL1800196; JXHL1800194） 2018年06月13日，由Gate Neurosciences Inc在美国开展临床二期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT03726658; NCT03586427） 2016年12月09日，由Gate Neurosciences Inc开展临床一期试验，用于治疗重度抑郁症。（NCT04981561） 11、临床试验登记号试验标题试验药适应症原始适应症申办/合作机构试验状态试验分期开始日期完成日期国家/地区 NCT07115329 Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind Evaluation of the Efficacy and Safety of Oral GATE-251 or Placebo for the Reduction of Symptoms of Major Depressive Disorder Zelquistinel (口服) 入睡和睡眠障碍 | 重度抑郁症 | 焦虑症 Major Depressive Disorder Syndeio Biosciences | Worldwide Clinical Trials LLC Recruiting 临床2期 2025-12-01 2028-08-01 美国 NCT07099989 A Randomized, Open-Label, 2-Cohort, 2-Period Crossover Study to Evaluate the Pharmacokinetics of GATE-251 (Zelquistinel), 3 and 10 mg, Under Both Fasted and Fed Conditions in Healthy Adult Participants Zelquistinel (片剂, 口服) - Healthy Volunteers in Fed and Fasted State Syndeio Biosciences Recruiting 临床1期 2025-07-24 2026-02-01 美国 NCT06547489 A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind Evaluation of the Efficacy and Safety of Oral GATE-251 or Placebo for the Reduction of Symptoms of Major Depressive Disorder in Adults Zelquistinel (口服) 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Syndeio Biosciences | Worldwide Clinical Trials LLC Recruiting 临床2期 2025-02-03 2026-12-31 美国 NCT04981561 A Phase 1, Single Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of AGN-241751 After Oral Administration in Healthy Volunteers Zelquistinel (口服) 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Gate Neurosciences, Inc. Completed 临床1期 2016-12-09 2017-12-21 - NCT03726658 A Two-Part, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single- and Multiple-Dose (Part A) or Twice Daily Dose (Part B) Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder Zelquistinel 重度抑郁症 Major Depressive Disorder Gate Neurosciences, Inc. Completed 临床1/2期 2018-11-08 2019-10-23 美国 NCT03586427 A Double-Blind, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder Zelquistinel 重度抑郁症 Depressive Disorder, Major Gate Neurosciences, Inc. Completed 临床2期 2018-06-13 2019-08-21 美国 12、临床结果标题登记号来源分期适应症评价人数用药方案结果发布日期申办/合作机构主要研究药物来源链接 Synapse链接 A Two-Part, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single- and Multiple-Dose (Part A) or Twice Daily Dose (Part B) Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder NCT03726658 CTgov 临床1/2期重度抑郁症 226 AGN-241751(AGN-241751 3mg Daily) Part A: Change in MADRS Score at 1 Day the Initial Dose of AGN-241751 Reported as Change From Baseline in Treated Group Compared With Change From Baseline in Placebo Group(LS Mean) = -9.4 Point 2023-07-07 Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03726658 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/4e9aeee385e384dee58855855a8aa9ae A Two-Part, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single- and Multiple-Dose (Part A) or Twice Daily Dose (Part B) Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder NCT03726658 CTgov 临床1/2期重度抑郁症 226 AGN-241751(AGN-241751 10mg Daily) Part A: Change in MADRS Score at 1 Day the Initial Dose of AGN-241751 Reported as Change From Baseline in Treated Group Compared With Change From Baseline in Placebo Group(LS Mean) = -6.7 Point 2023-07-07 Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03726658 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/4e9aeee385e384dee58855855a8aa9ae A Double-Blind, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder NCT03586427 CTgov 临床2期重度抑郁症 251 AGN-241751(AGN-241751 Dose 1) Change From Baseline in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score(LS Mean) = -8.6 Point 2022-08-02 Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03586427 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/aa2e042da2855eeea54a58eda4d83594 A Double-Blind, Placebo-Controlled, Fixed-Dose Study of AGN-241751 in Adult Participants With Major Depressive Disorder NCT03586427 CTgov 临床2期重度抑郁症 251 AGN-241751(AGN-241751 Dose 2) Change From Baseline in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score(LS Mean) = -8.0 Point 2022-08-02 Gate Neurosciences, Inc. Zelquistinel https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03586427 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/aa2e042da2855eeea54a58eda4d83594 13、转化医学研究亮点主题期刊/会议出版日期药物适应症机构 Zelquistinel acts at an extracellular binding domain to modulate intracellular calcium inactivation of N-methyl-d-aspartate receptors Zelquistinel是一种N-甲基-d-天门冬氨酸受体（NMDAR）正向变构调节剂，通过在细胞外结合域作用，调节NMDAR内源性钙离子失活。它能显著增强NR2A和NR2C含有的NMDAR电流，而对NR2D和NR2B-NMDAR的影响较小。Zelquistinel通过延长NMDAR电流丝印，通过介导细胞内Ca2+-钙调素依赖失活（CDI）的机制发挥作用。这项研究揭示了ZEL作为一种新型正向变构调节剂的独特机制，减少NMDAR CDI，增强NMDAR电流。NMDAR在长期、活动依赖型突触可塑性、学习、记忆和认知中扮演了关键作用，因此CDI的失调可能与抑郁症、精神分裂症等精神障碍有关。stinels类药物可以通过减少活动依赖的CDI来恢复NMDAR依赖的突触可塑性。药物发现/临床前 Neuropharmacology 2024-12-15 Zelquistinel 抑郁症 | 精神分裂症 New York Medical College | AbbVie, Inc. The NMDA receptor modulator zelquistinel durably relieves behavioral deficits in three mouse models of autism spectrum disorder 研究表明，NMDA受体调节剂zelquistinel能够持久缓解自闭症谱系障碍（ASD）的行为缺陷。ASD是复杂的神经发育障碍，特征为社交沟通和互动缺陷，以及受限、刻板的行为。目前批准的治疗方法主要缓解并发症而非核心症状。由于ASD中兴奋/抑制平衡和突触可塑性受到破坏，因此靶向兴奋性突触传递的分子成为治疗该病理的高度有前途的候选药物。研究发现，zelquistinel通过正向调节NMDA受体，在两种遗传和一种环境ASD小鼠模型中缓解核心症状。zelquistinel显示出在三种不同病因的小鼠模型中的疗效，支持其高转化价值。此外，该化合物代表了一种创新的药理工具，可用于研究ASD动物模型中行为缺陷的可塑性机制。其口服生物利用度和持久效果为临床应用带来了希望。药物发现/临床前 Neuropharmacology 2024-05-01 Zelquistinel - Allergan plc | Gate Neurosciences, Inc. | Université de Tours Zelquistinel (GATE-251) is an orally bioavailable novel NMDA receptor modulator that exhibits rapid and sustained antidepressant-like effects - 药物发现/临床前 SFN 2021 2021-11-11 Zelquistinel 重度抑郁症 Gate Neurosciences, Inc. Positive modulation of NMDA receptors by AGN-241751 exerts rapid antidepressant-like effects via excitatory neurons AGN-241751是一种NMDA受体正向变构调节剂，通过兴奋性神经元迅速产生抗抑郁样效应。研究表明，AGN-241751能够逆转小鼠慢性不可预测性应激诱导的行为缺陷，并增强前额叶皮层中兴奋性和帕尔瓦尔布明抑制性神经元的NMDA受体活性。此外，AGN-241751还激活Akt/mTOR信号通路，增加突触可塑性关键的突触蛋白水平。研究结果表明，AGN-241751的抗抑郁样作用与mPFC中兴奋性神经元上的GluN2B亚单位有关。这些发现揭示了NMDA受体PAM AGN-241751的抗抑郁样作用，并确定了mPFC中兴奋性神经元上的GluN2B作为产生这些行为效应的初始细胞触发器。药物发现/临床前 Neuropsychopharmacology 2020-10-15 Zelquistinel 重度抑郁症 Aptinyx, Inc. | Allergan plc

100 项与 NMDA受体调节剂(元羿生物) 相关的药物交易

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