PRT-543

聊砌块，说化学 从药物化学视角系统梳理了 2015-2025 年抗癌药物的研发、临床应用及发展趋势，涵盖药物分类、获批/在研/退市药物解析、核心技术创新、挑战与未来方向等维度，是抗癌药物化学领域的综合性研究成果。 涵盖20余种药物的构效关系（SAR）分析； 围绕FDA 获批药物、临床试验研究药物、退市/终止研发药物三大类； 分类解析了传统细胞毒性药物、靶向治疗等九大类抗癌药物的作用机制、构效关系（SAR）等； 单抗药物及ADC药物在此不做描述，需要请点击文末-阅读原文。 关键词：FDA 获批药物、SAR分析 DOI：10.1039/d5ra05472a 抗癌药物的进化之路 抗癌药物按作用机制、分子靶点和化学结构分为 9 大类，涵盖传统细胞毒性药物、靶向治疗、靶向蛋白降解剂、生物制剂与 ADCs、小分子免疫调节剂、金属基药物、激素治疗、先进给药系统、放射性药物，各类药物反映了癌症治疗的不同创新阶段。 FDA 获批药物（2015-2025） 过去十年，FDA 批准了多款具有里程碑意义的抗癌药物，这些药物的成功均离不开药物化学对结构-活性关系（SAR）的精准优化。 靶向治疗—酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 奥希替尼（Osimertinib，2015 年获批） 第三代 EGFR TKI，专为 EGFR 敏感突变（如 19 外显子缺失、L858R）和 T790M 耐药突变设计，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 EGFR 的 Cys797 残基共价结合，甲氧基确保对 T790M 突变的选择性，间位取代苯胺减少 CYP3A4 介导的代谢降解。 替沃扎尼（Tivozanib，2021 年获批） 高选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂，用于复发或难治性肾细胞癌。 SAR 特征：其骨架通过脲键与 VEGFR-2 铰链区形成双重氢键，氯苯基增强疏水相互作用，极性侧链优化选择性与水溶性。 维塞替尼（Vimseltinib，2025 年获批） 选择性 CSF-1R 抑制剂，用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。 SAR 特征：酰胺连接子确保与靶点铰链区的稳定结合，极性侧链平衡选择性与水溶性，将二甲基氨基替换为二乙基氨基可进一步提升 CSF-1R 抑制活性。 靶向治疗—激酶抑制剂 帕博西尼（Palbociclib，2015 年获批） 选择性 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2-晚期乳腺癌。 SAR 特征：哌嗪环提升水溶性与口服生物利用度，吡啶氮原子确保 CDK4 选择性结合，环戊烷基团填充 CDK6 的疏水口袋。 阿贝西利（Abemaciclib，2017 年获批） 另一款 CDK4/6 抑制剂，更强的脂溶性使其能透过血脑屏障，适合中枢神经系统转移患者，且中性粒细胞减少发生率更低。 SAR 特征：NH 基团与激酶形成关键氢键，丙基取代通过空间位阻提升对脱靶激酶的选择性；在苯并[d]咪唑系列中，N1-异丙基取代相比甲基/乙基或大体积基团活性最优。 米尔达替尼（Mirdametinib，2025 年获批） MEK1/2 抑制剂，首个获批用于 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，成人与儿科患者均可使用。 SAR 特征：其结构中的关键氢键供体与 MEK1 铰链区结合，芳香环卤素取代增强结合疗效与药效学效果。 联合治疗方案：克服单药耐药 索托拉西布+帕尼单抗（2025 年获批） KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 单克隆抗体联合，用于 KRAS G12C 突变结直肠癌，通过阻断 EGFR 反馈激活克服索托拉西布单药耐药。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 KRAS G12C 的 Cys12 共价结合，脂溶性尾巴提升细胞渗透性。 恩考芬尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6（2024 年获批） BRAF V600E 抑制剂+EGFR 抗体+化疗的三联方案，用于 BRAF V600E 突变结直肠癌。 SAR 特征：关键在于避免 MAPK 悖论性激活：磺酰胺基团占据 BRAF V600E ATP 结合口袋，二甲基吡唑基团抑制悖论性激活，卤素取代优化溶解性。 阿卡替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（2025 年获批） 用于不适合自体干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 BTK 的 Cys481 共价结合，甲基取代减少脱靶活性，吡唑和嘧啶核心提升铰链结合特异性。 其他重要获批药物 曲奥舒凡（Treosulfan，2025 年获批） 双功能烷化剂，与氟达拉滨联合用于 AML/MDS 患者的造血干细胞移植预处理。 SAR 特征：二醇基团显著提升水溶性，非酶促激活生成双功能环氧化物，增强骨髓消融效果 艾沃美替尼+地法替尼联合方案（2025 年获批） MEK1/2 抑制剂与 FAK 抑制剂联合，用于 KRAS 突变复发性低级别浆液性卵巢癌，双通路抑制同时靶向肿瘤信号与肿瘤微环境。 艾沃美替尼的 SAR 特征：色原酮核心为基础，嘧啶氧基取代与 MEK 形成氢键，氟吡啶环提升代谢稳定性，甲基磺酰胺基改善溶解性，色原酮甲基实现 MEK/RAF 双抑制； 地法替尼的 SAR 特征：吡啶核心介导氢键与平面性，对氟苯基填充疏水口袋，叔胺链接子优化药代动力学。 临床试验中的在研药物 除已获批药物外，多款处于临床阶段的在研药物展现出巨大潜力，为未被满足的临床需求提供解决方案。 靶向小分子药物 Divarasib（GDC-6036） 共价 KRAS G12C 抑制剂，Phase I/II 试验中，NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 53%，结直肠癌患者 ORR 为 29%。 SAR 特征：C7 位三氟甲基吡啶基团增强口袋结合，定向丙烯酰胺弹头与 Cys12 共价结合；C2 位取代耐受性高，空间位阻影响小。 Glecirasib（JAB-21822） 不可逆 KRAS G12C 抑制剂，Phase IIb 试验 ORR 为 48%，疾病控制率（DCR）86%，对 G12C/R68S、G12C/H95D/Q 等耐药突变仍有效。 SAR 特征：1,8-萘啶-3-甲腈骨架锚定 KRAS 开关 II 口袋，精准定位的弹头实现 Cys12 选择性共价结合。 表观遗传抑制剂 PRT543 选择性 PRMT5 抑制剂，Phase I/II 试验中实现卵巢癌完全缓解，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性。 SAR 特征：与 PRMT5 活性位点 Glu392、Leu319 等残基形成氢键与静电作用，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性；碱性胺基修饰平衡选择性与稳定性。 Tulmimetostat（CPI-0209） 双 EZH1/EZH2 抑制剂，用于 ARID1A 突变癌症，Phase I/II 试验部分缓解率约 25%，避免 EZH1 代偿性激活。 SAR 特征：中央芳香骨架增强甲基转移酶结构域结合，外周修饰提升渗透性与口服生物利用度。 放射性药物与 PROTACs 225Ac-PSMA-R2 α 发射体放射性药物，用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），47% 患者 PSA 下降≥50%。 SAR 特征：脲基 PSMA 配体确保高肿瘤亲和力与低脱靶摄取；DOTA 螯合剂稳定结合 225Ac；定制链接子通过长度与亲水性调控药代动力学，优化肿瘤靶向与辐射递送。 Gridegalutamide 雄激素受体（AR）降解型 PROTAC，Phase I 试验中实现显著 PSA 下降，连接子刚性与 AR 结合域结构优化提升降解效率。 SAR 特征：高亲和力 AR 配体确保靶蛋白结合，CRBN/VHL E3 连接酶招募剂介导泛素化，刚性链接子优化长度与极性，促进 AR 降解与雄激素信号阻断；链接子长度与柔性是关键参数，影响降解动力学与脱靶效应。 其他潜力方向 Pegargiminase（ADI-PEG20） 聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶，用于 ASS1 缺陷肿瘤，Phase I 试验稳定疾病率 41-50%。 SAR 特征：PEGylation 延长半衰期并降低免疫原性。 退市 / 终止研发药物 抗癌药物研发具有高风险性，部分药物因疗效不足或毒性问题退市，为后续研发提供了宝贵经验。 激酶抑制剂 莫博替尼（Mobocertinib） 2024 年退市，用于 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC。 SAR 缺陷：未能完全平衡突变选择性与正常组织耐受性：丙烯酰胺弹头与 EGFR Cys797 共价结合，但苯胺/喹唑啉环修饰不足，导致脱靶 EGFR 抑制，引发腹泻、QT 间期延长等毒性；对 EGFR 20 外显子插入突变的选择性不够精准，临床疗效未优于化疗。 英菲格拉替尼（Infigratinib） 2024 年退市，FGFR1-3 抑制剂用于 FGFR2 融合胆管癌，无进展生存期未优于化疗。 SAR 缺陷：亚型选择性与毒性控制失衡：二芳基脲骨架虽通过哌嗪侧链增强 FGFR2 结合，但 FGFR 选择性不足，导致类相关毒性（高磷血症、指甲毒性）；铰链结合与溶解性优化未能转化为临床获益，凸显激酶抑制剂亚型选择性设计的重要性。 其他类别 美法仑氟芬酰胺（Melphalan flufenamide） 2024 年退市，肽-药物偶联物用于复发多发性骨髓瘤，总生存期反而缩短（19.8 vs 25.0 个月），提示化学结构优化需结合长期临床获益验证。 药物化学的核心创新 ▼ 推荐阅读 ▼ KRAS G12C 双靶点抑制剂 | 共价弹头实现GDP/GTP 双态抑制，能解决耐药难题吗？ 2026-02-07 综述 | CK2 抑制剂从基础到临床的转化之旅，2 个活性分子进入临床阶段 2026-02-05 综述｜杂螺环全解析：从合成路线到哌嗪/吗啉生物等排体的药物潜力 2026-01-27 综述 | 目前临床的KRAS G12D 靶向药物的 SAR 优化思路揭秘 2026-01-13 氰基 CN-| 5 年 17 款 FDA 批准新药带氰基 2026-01-09 总结 | 特殊元素及官能团，在药物设计中的不可忽视的作用，值得收藏 2026-01-01 岁暖备年，藏尽烟火欢喜

PRMT 是蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferase，PRMTs）。PRMTs通过甲基化组蛋白和非组蛋白，广泛参与调节信号转导、mRNA剪接和DNA损伤修复等多种生物过程PRMTs主要分为3类：Ⅰ型（PRMT1-4/6/8）催化形成单甲基精氨酸和非对称二甲基精氨酸；Ⅱ型（PRMT5/9）催化形成单甲基精氨酸和对称二甲基精氨酸；Ⅲ型（PRMT7）仅催化形成单甲基精氨酸。 1. PRMT5与MTAP的“合成致死”效应 MTAP是甲硫氨酸（methionine, Met）补救途径中的关键酶，MTAP可以催化甲硫腺苷（methylthioadenosine, MTA）形成Met，Met在甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）的催化下转换为SAM，为PRMT5提供甲基供体。然而，MTAP基因与CDKN2A 在9号染色体上位置很接近，在肿瘤细胞中，两者经常共同缺失。例如，在40%的胶质母细胞瘤、20%的胰腺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤以及15%的非小细胞肺癌中有MTAP的缺失。 MTAP缺失的细胞会积累代谢物MTA，MTA与SAM的化学结构类似，可以与SAM竞争性结合PRMT5的催化位点，形成PRMT5•MTA复合物，导致PRMT5活性降低。此外，MTAP缺失的细胞对PRMT5抑制剂更加敏感，即MTAP与PRMT5之间存在一种“合成致死”关系（图1）。 正常细胞和MTAP敲除的肿瘤细胞之间甲硫氨酸途径的区别  2. PRMT5∙MTA复合物的结构基础 在PRMT5•SAM复合物中，Lys333通过盐桥与SAM的羧基，和Glu435形成较强的极性相互作用，其中Glu435与底物H4蛋白的胍基形成盐桥。 PRMT5、PRMT5•SAM与PRMT5•MTA复合物的结构 3. 第一代PRMT5抑制剂 第一代PRMT5抑制剂的代表药物有pemrametostat（GSK-3326595）、JNJ-64619178、PF-06939999、PRT543和PRT811。从作用机制上讲，它们都属于SAM（S-腺苷甲硫氨酸）竞争性、或SAM非竞争性PRMT5抑制剂。其中，GSK-3326595 目前处于Ⅱ期临床试验阶段，主要用于治疗乳腺癌、骨髓增生异常综合征等多种疾病。然而，由于PRMT5是造血系统所必需的调节因子之一，而第一代PRMT5抑制剂缺乏选择性，会影响正常细胞的功能，从而引起血小板减少、贫血和中性粒细胞减少症等造血系统相关的不良反应，这限制了第一代PRMT5抑制剂的应用。 第一代PRMT5抑制剂 4. 第二代PRMT5抑制剂的研究进展 第二代PRMT5抑制剂能够选择性结合并稳定 PRMT5•MTA复合物，从而间接增强MTA对PRMT5的抑制效果。使得第二代PRMT5抑制剂能够在MTAP缺失的肿瘤细胞中特异性地抑制PRMT5活性，同时保留MTAP正常细胞中的PRMT5功能，从而提高治疗指数。第二代PRMT5抑制剂，也称为MTA协同型PRMT5抑制剂，也作为一种非降解型分子胶。 4.1 MRTX-1719（BMS-986504） MRTX-1719 是由Mirati公司（百时美施贵宝公司收购）最早公开的第二代PRMT5抑制剂，该化合物通过片段筛选和片段优化策略获得。研究团队最初采用表面等离子共振技术，将PRMT5蛋白固定在传感器芯片表面，并通过向缓冲液中添加20 μmol/L MTA以形成PRMT5•MTA复合物，从而筛选市售片段库，最终确定了24个Kd ≤ 500 μmol/L的命中化合物。在构建片段库时，研究团队特别考虑了化合物的弱碱性（pKa ≤ 7），因为PRMT5口袋中存在酸性的“双E环”。最后通过X射线晶体衍射获得了5个复合物结构。其中，片段1（F1）被选为苗头分子用于后续优化（PRMT5•MTA Kd = 10 μmol/L; PRMT5•SAM Kd = 51 μmol/L）。  片段F1与PRMT5•MTA的复合物晶体结构（PDB: 7S0U） 由晶体结构可知，F1分别与PRMT5的Glu435侧链与Lys333侧链形成氢键。此外，F1中质子化的伯胺分别与Glu444侧链形成离子键，与Glu435主链羰基形成氢键，同时与MTA的硫原子形成紧密的范德华相互作用。通过化合物1的复合物晶体结构发现，甲基吡唑的5位是另一个片段生长的位点，通过探索不同取代的芳环得到了MRTX-9768和MRTX-1719。在CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴中进一步评估了MRTX-9768和MRTX-1719的药代动力学性质，显示MRTX-1719具有更好的口服生物利用度。在MTAP/CDKN2A缺失的Lu-99小鼠肺癌异种移植瘤模型中，MRTX-1719剂量依赖性地抑制了小鼠体内肿瘤的生长，在50和100 mg/kg的给药剂量下（po，qd），肿瘤生长抑制率分别达到了86%和88%。 MRTX-1719的结构衍变过程 2023年4月20日，MRTX-1719被 FDA 授予孤儿药称号，用于治疗间皮瘤。一项在晚期实体瘤纯合子MTAP缺失患者中的Ⅰ/Ⅱ期多重扩展队列研究结果，终点是安全性、药代动力学和临床活性（NCT05245500）。在入组的107名患者中，整体客观缓解率ORR为19.6%（21/107），其中非小细胞肺癌患者ORR为30%（6/20）、胰腺导管腺癌患者ORR为10%（3/30），间皮瘤患者ORR为42.9%（3/7），胆管癌患者ORR为22%（2/9）。总体来说，MRTX-1719在首次人体研究中表现出了良好的耐受性，并且在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活性。目前，MRTX-1719已在胰腺癌进入到II/III期临床研究。 4.2   AMG193 AMG193是由安进开发的具有脑部渗透性的第二代PRMT5抑制剂。该公司基于DNA编码库技术发现了苗头化合物Hit 1，在细胞抗增殖实验中，Hit 1对于MTAP敲除的HCT-116细胞具有显著抑制作用（IC50 = 9.23 μmol/L），而对野生型HCT-116的抑制作用较小，选择性达到3.6倍。通过在喹啉环的3位置引入甲基，并将酰胺N上的双取代苄基进行生物电子等排替换，得到了AM-9747，其对MTAP缺失细胞的IC50达到0.040 μmol/L，选择性提高到21倍。进一步通过基于结构和性质的药物设计开展先导化合物优化，获得了三环类化合物AMG193。该化合物对MTAP缺失细胞的IC50为0.107 μmol/L，选择性进一步提高到40倍，在多个物种中表现出良好的口服生物利用度。  AMG193的结构衍变过程 由晶体结构可知，AMG193中的氨基-二氢呋喃并[1,7]萘啶母核占据了PRMT5的底物结合位点，分别与Glu444侧链形成较强的极性相互作用，与Glu435的主链羰基形成氢键。MTA中的二价硫原子则同时与AMG193中二氢呋喃的亚甲基和氨基形成范德华相互作用。此外，二氢呋喃并[1,7]萘啶与Trp579和Phe327的侧链之间存在π–π堆积作用，同时二氢呋喃的氧原子与Lys333的氨基侧链形成了氢键。与F1一样，AMG193的结合使得Lys333远离了SAM结合位点，稳定了其与PRMT5•MTA复合物的相互作用，这就解释了AMG193具有较好活性与选择性的原因。 AMG193与PRMT5的结合模式（PDB: 9C10） 在人类细胞系和患者来源的异种移植模型中，AMG193显示出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性，且对正常造血细胞谱系无明显影响。 目前AMG193处于多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，包括评估其单独使用以及与多西他赛联用时在MTAP缺失的实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效（NCT05094336）。在NSCLC、PDAC、BTC中的ORR分别为18.2%、12.5%、18.2%。最常见的不良事件为恶心、呕吐和疲劳，不会引起严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症等。此外，AMG193还有多项临床试验正在进行中，包括AMG193与化疗药物联合用于非小细胞肺癌和胰腺癌，以及与MAT2A抑制剂IDE397联合用于MTAP缺失的实体瘤患者（NCT05975073）。  基于AMG193及其类似物的结构，有湃隆生物（GTA182）和上海和誉生物（ABSK131） 等。 4.3   TNG908与TNG462 TNG908、TNG456与TNG462为Tango Therapeutics公司开发的第二代PRMT5抑制剂，其中TNG908和TNG456可透过血脑屏障。目前TNG908和TNG462正处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，而TNG456则计划于2025年第一季度开展临床试验。 通过DEL和片段筛选技术，研究人员获得了对PRMT5具有一定抑制活性的片段分子Hit 2（PRMT5•MTA IC50 = 4 μmol/L），并以此为起点开展后续的结构优化。首先，考察了哌啶2位取代基对活性的影响，发现R构型的苯环取代活性最高（4, PRMT5•MTA IC50 = 1 μmol/L），接着对该化合物4的a~h位置进行了甲基取代扫描，发现化合物5的活性提高了20倍。接着在吡啶6位引入氨基，增加化合物与Glu435和Glu444的氢键，得到了化合物6，该化合物相比化合物5的细胞活性提高了200倍。 通过X射线晶体衍射实验发现化合物6的反式-2-苯基和5-甲基哌啶环在结合口袋中相对于Hit 2几乎旋转了180°，使得苯环朝向溶剂区域，并且在后续的研究过程中发现化合物6的衍生物中5-甲基哌啶环的构象都与其保持了一致。最后将苯环替换为双环结构，发现苯并噻唑（TNG908）的活性有了进一步提高（MTAP-null sDMA IC50 = 9 nmol/L，MTAP-null viability IC50=100 nmol/L，相比MTAP野生型的选择性：15倍）。 在不同物种的体内药代动力学实验中，TNG908表现出低至中等的清除率和中等至较高的生物利用度。在包括GBM和NSCLC模型在内的异种移植瘤模型中，TNG908均显示出显著的抗肿瘤活性，并在结直肠癌模型中表现出较好的疗效。 TNG908和TNG462的结构衍变过程 TNG908被选为候选药物进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以评估其在MTAP缺失型的晚期或转移性实体瘤患者上的安全性、耐受性和初步疗效。2022年5月12日，FDA授予TNG908孤儿药称号用于治疗MTAP缺失的恶性神经胶质瘤。据2024年11月披露的临床数据显示，尽管TNG908在非中枢神经系统实体瘤（包括NSCLC和胰腺癌）中具有一定的临床抗肿瘤活性且耐受性良好，但在GBM临床试验中，药物缺乏足够的脑内暴露阈值使得疗效不佳。因此，该公司停止了TNG908的临床开发，转而开发TNG456（结构未公开）。 TNG456是一种新一代脑渗透MTA协同型PRMT5抑制剂，对GBM、NSCLC和其他实体瘤具有更好的疗效和选择性（GI50 = 20 nmol/L，MTAP缺失选择性：55倍），在灵长类动物脑脊液中的药物暴露量为血浆水平的50% ~ 110%，并且与TNG908（GI50 = 120 nmol/L，与MTAP缺失选择性：15倍）相比，TNG456的活性和选择性显著增加。 近期，Tango Therapeutics详细披露了另一个候选化合物TNG462的发现过程。相较于TNG908，TNG462在体外活性方面表现出显著提升（MTAP-null sDMA IC50 = 800 pmol/L，MTAP-null viability IC50=4 nmol/L，相对于MTAP野生型的选择性提升了45倍）。此外，其类似物与PRMT5•MTA复合物的晶体结构显示（PDB: 9N3Q），N-甲基哌啶片段中质子化的氮原子与Glu320之间形成了盐桥相互作用，这一特征可能是导致活性显著增强的关键因素之一。TNG462的Ⅰ/Ⅱ期临床数据（NCT05732831）显示，TNG462在多种癌症中表现出显著而持久的疗效，并具有良好的安全性和耐受性，显示出潜在的同类最佳特征。基于这些积极结果，公司正加速推进至下一阶段的开发。  4.4   AZD3470 AZD3470是阿斯利康公司开发的一款特异性靶向PRMT5•MTA复合物的二代PRMT5抑制剂。 通过高通量筛选技术获得了对PRMT5•MTA复合物具有一定抑制活性的苗头化合物Hit 3，经过多轮的结构优化获得了AZ-PRMT5i-1，该化合物对HCT-116MTAP-null细胞的sDMA抑制活性IC50高达5.5 nmol/L，是野生型细胞IC50的55倍。 最终推进临床的化合物是其类似物AZD3470，体外细胞实验发现，AZD3470在225种MTAP缺失的肿瘤细胞中展现了较好的抗肿瘤活性。在MTAP缺失的异种移植模型中，AZD3470展示了剂量依赖性的肿瘤生长抑制效果，并且未观察到显著的体重减轻。此外，在93个MTAP缺失患者来源的异种移植模型中，AZD3470在59%的模型中表现出了显著的抗肿瘤效果。当AZD3470停止给药后并未出现肿瘤反弹，保持了持久的治疗效果。 AZD3470的结构衍变过程 AZD3470已被FDA批准针对MTAP缺陷型实体瘤患者和复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2024年4月10日，据中国国家药监局药品审评中心官网公示（CTR20241176），阿斯利康申报的Ⅰ类新药AZD3470薄膜衣片已在中国获批临床试验，拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。 参考：10.11665/j.issn.1000-5048.2025021201                   感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。