MASH治疗已从“长期无获批药物”进入多机制并行时代。除THR-β和GLP-1通路外，直接干预肝细胞甘油三酯合成、脂滴储存和脂毒性的肝靶向策略正在加速，其中DGAT2和CIDEB分别代表“减少甘油三酯生成”与“重塑脂滴及脂质处理”的两类方向。01 从MASLD到MASH：庞大患者基数催生持续治疗需求代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以肝脏脂肪变性并伴至少一项心代谢危险因素为主要特征；当疾病进一步出现肝细胞损伤和炎症时，则进入代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）阶段。持续进展可导致显著纤维化、肝硬化及肝细胞癌。疾病负担仍在扩大。全球系统性分析估计，成人MASLD患病率约为30%，并呈持续上升趋势；相关模型预测，到2040年成人患病率可能超过55%[1,2]。 MASLD并不等同于MASH，但前者构成后者庞大的高风险人群池。MASH患者中，纤维化程度是预测肝脏相关结局的关键指标，因此F2–F3人群已成为当前药物开发和监管审批的核心对象。治疗格局也发生了结构性变化。2024年3月，FDA加速批准THR-β激动剂Resmetirom，用于非肝硬化、伴中重度纤维化的成人MASH；2025年8月，Semaglutide获得相同疾病阶段的MASH适应证加速批准[3,4]。两项批准验证了MASH药物市场的临床与监管可行性，但疾病的代谢、炎症和纤维化驱动因素高度异质，单一机制难以覆盖全部患者。未来市场更可能呈现分层治疗、肝靶向治疗及联合用药并行的发展格局。02 MASH不是一条单线通路：脂质失衡驱动多重打击MASH的发生并非简单的“肝内脂肪增加”。游离脂肪酸输入增加、肝脏新生脂肪生成增强、甘油三酯合成与输出失衡，可共同造成脂质负荷。随后，脂毒性、线粒体与内质网应激、氧化应激及细胞损伤进一步激活Kupffer细胞和其他免疫反应；炎症介质又可驱动肝星状细胞活化和细胞外基质沉积，最终形成纤维化。表1:MASH药物研发的主要干预层级03 同属肝脂代谢网络，DGAT2与CIDEB作用环节不同DGAT2：把住甘油三酯合成的“最后一关”DGAT2是位于染色体11q13.5的关键酰基转移酶，在肝脏、脂肪细胞和小肠中高表达，主要定位于内质网和脂滴。它通过催化脂酰辅酶A与二酰甘油结合，完成甘油三酯合成的最后一步。抑制DGAT2可减少肝脏甘油三酯合成、脂肪蓄积和炎症，为MASH治疗提供新的干预方向。图1:DGAT2的相关机制[5]CIDEB：通过增强脂肪酸氧化减轻肝脏脂质负担研究发现，部分ALD和MASLD患者存在CIDEB体细胞突变，可能通过减少肝脏脂质过载，为突变肝细胞带来生存和扩增优势。机制上，Cideb 缺失可提升 ATGL 介导的脂解作用，释放游离脂肪酸并激活 PPARα 信号，进而增强脂肪酸 β-氧化，减少肝脏脂质蓄积。因此，抑制 CIDEB 具备脂肪肝治疗潜力。图2:CIDEB的相关机制[6]04 从获批药物到新靶点：MASH管线走向多机制与联合治疗获批机制方面，Resmetirom通过选择性激活肝脏THR-β改善脂质代谢；Semaglutide则通过GLP-1R通路改善体重和代谢状态。两者获批标志着MASH治疗进入可药物干预阶段，但其批准均基于组织学替代终点，长期临床获益仍需确认性研究验证[3,4]。DGAT2已有较成熟的人体概念验证。ION224是一款靶向DGAT2的反义寡核苷酸。在一项51周、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究中，90 mg和120 mg剂量均改善了主要组织学终点；120 mg组达到组织学改善的比例为59%，安慰剂组为19%，并观察到MASH缓解及纤维化改善信号[7]。另一款口服DGAT2抑制剂Ervogastat已完成Ⅱ期研究；2026年Madrigal获得其全球许可，并明确提出与Resmetirom开展互补机制联合开发的方向[8]。CIDEB则正从遗传学验证进入临床检验。ALN-CIDEB为肝靶向RNAi候选药，NCT06836609正在MASLD/MASH成人中评价安全性、耐受性、药代/药效及肝脂变化；截至2026年8月，Alnylam公开管线已将其列入MASH临床项目[9,10]。此外，GalNAc-siCIDEB在多种小鼠MASH模型中显示了降低脂滴形成、炎症、肝脂和纤维化的临床前活性，为该机制提供了补充证据[11]。05 面向肝靶向核酸药研发：两款人源化模型提供体内验证工具核酸药通常具有严格的序列和物种特异性。常规野生型小鼠可能无法准确评价针对人DGAT2或人CIDEB设计的siRNA/ASO。百奥赛图分别构建B-hDGAT2和B-hCIDEB人源化小鼠，在保留体内组织环境的同时表达相应人源靶标，可用于靶向核酸药的药效、剂量探索、组织学和转化标志物评价。B-hDGAT2 mice：支持DGAT2靶向核酸药与GAN诱导MASH评价人DGAT2 mRNA与蛋白表达分析表达验证：RT-PCR显示，人DGAT2 mRNA仅在纯合B-hDGAT2小鼠肝脏中检出；蛋白层面在肝脏和脂肪组织中可检测到DGAT2，但所用抗体同时识别人鼠蛋白，因此种属特异性主要由mRNA结果支持。靶向人DGAT2的核酸药物抑制效率小核酸敲降验证：单次皮下给予人DGAT2靶向核酸药后，肝脏中人DGAT2 mRNA显著下降。B-hDGAT2小鼠GAN诱导模型的体内药效评价药效验证：GAN饮食诱导19周后开始每3周一次给药、共9周，靶向siRNA降低人DGAT2表达，并在组织学上改善肝脏病变及NAS评分，显示该模型可用于DGAT2靶向药物的体内药效评价。B-hCIDEB mice：覆盖脂肪变、炎症与纤维化多维终点人CIDEB mRNA表达分析表达验证：RT-PCR显示，人CIDEB mRNA仅在纯合B-hCIDEB小鼠中检出。靶向人CIDEB的核酸药物抑制效率小核酸敲降验证：单次皮下给予人CIDEB靶向siRNA后，肝脏中人CIDEB mRNA显著下降。（客户共享数据）B-hCIDEB小鼠CDAA-HFD诱导模型的体内药效评价药效验证：在CDAA-HFD诱导体系中，自诱导开始每2周皮下给药一次、共8次。CIDEB靶向siRNA降低肝脏人CIDEB表达及肝TG水平，并改善H&E所见病变和NAS评分；Sirius Red、F4/80及α-SMA结果进一步显示纤维化、巨噬细胞浸润和肝星状细胞活化相关指标下降。该模型适合对CIDEB靶向核酸药进行“靶点沉默—肝脂—炎症—纤维化”的连续评价。MASH研发正在从广义代谢改善走向更精细的肝脏机制分层。DGAT2通过调控甘油三酯合成，CIDEB则参与肝脏脂质负荷与脂肪酸氧化，均为MASH治疗提供了新的干预方向。随着DGAT2临床证据不断积累、CIDEB靶向药物加速开发，以及联合治疗成为行业趋势，能够表达真实人源靶标并重现脂肪变、炎症和纤维化特征的动物模型，将为候选药物筛选、药效评价及临床转化提供有力支持。参考资料：[1] Riazi K, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022.[2] Le MH, et al. Forecasted 2040 global prevalence of NAFLD. Clin Mol Hepatol. 2022.[3] FDA. FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. 2024-03-14.[4] FDA. FDA Approves Treatment for Serious Liver Disease Known as MASH. 2025-08-15.[5] Yen CLE, Stone SJ, Koliwad S, Harris C, Farese RV Jr. Thematic review series: glycerolipids. DGAT enzymes and triacylglycerol biosynthesis. Journal of Lipid Research. 2008;49(11):2283–2301. doi: 10.1194/jlr.R800018-JLR200.[6] Zeng Q, Patel S, Wang X, et al. Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation. Journal of Hepatology. 2026;84(1):35–50. doi: 10.1016/j.jhep.2025.06.021.[7] Loomba R, et al. ION224 for MASH: a 51-week randomized phase 2 trial. Lancet. 2025.[8] Madrigal Pharmaceuticals. Global license agreement for ervogastat, a Phase 2 oral DGAT-2 inhibitor. 2026-01-09.[9] ClinicalTrials.gov. NCT06836609: ALN-CIDEB in adults with MASLD/MASH.[10] Alnylam Pharmaceuticals. Product Development Pipeline, updated July 2026.[11] Lin Y, et al. Targeting CIDEB alleviates liver steatosis and fibrosis in mouse MASH models. Mol Ther Nucleic Acids. 2025.
