2015年9月，恒瑞医药以2500万美元首付款、总额7.7亿美元的价格将具有自主知识产权的PD-1单抗SHR-1210海外权益出售给美国Incyte公司，实现了中国药企第一次对外转让创新生物药，引起业内轰动。2025年5月，三生制药以12.5亿美元首付款、总额超60亿美元的价格将具有自主知识产权的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707海外权益出售给美国辉瑞公司，创下中国创新药“出海”单笔交易首付款金额新纪录，再次引起业内轰动。十年间，中国创新药已实现了质的飞跃，从十年前单纯Fast follow欧美产品到现在更多聚焦于FIC及BIC产品，中国创新药的国际竞争力与日俱增。十年前，中国第一梯队PD-1单抗逐渐进入临床1期而浮出水面，分别来自恒瑞、君实、信达、百济，并在几年后率先获批在中国上市而被称为PD-1"四小龙"。正当PD-1"四小龙"在开展临床试验时，全球药企已将目光投向了下一代PD-1抗体的研发中，期望开发出一款能在临床上优于Keytruda/Opdivo的抗体并取而代之。PD-(L)1/VEGF双抗正是在这样的时代背景下立项开发的，而康方作为国内PD-1单抗第二梯队的领头羊是目前已知全球最早立项PD-(L)1/VEGF双抗（AK112）并将其推上临床并取得成功的（详见管中窥豹：康方生物的立项逻辑）。那么问题来了，占据先发优势的PD-1"四小龙"为什么没有开发PD-(L)1/VEGF双抗？ 1、恒瑞 恒瑞在布局下一代PD-1抗体时，继续采用Fast follow的策略，在德国默克的PD-L1/TGFβ双抗（M7824）专利公开后不久就立项，利用其已开发了PD-L1单抗（SHR-1316）的优势，快速开发并推进同靶点双抗SHR-1701，并于2018年7月获批临床1期，成为全球第二款进入临床试验的同靶点药物。尽管在2021年1月，M7824在NSCLC临床3期与Keytruda头对头试验中失败而终止开发，恒瑞仍投入巨大资源继续SHR-1701的临床开发，同时开展了多种实体瘤的临床试验。2024年9月，恒瑞宣布SHR-1701的上市许可申请已经获国家药监局受理，用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。值得指出的是，SHR-1701并没有在临床上与Keytruda或其它PD-(L)1单抗进行头对头比较，而是采用了“SHR-1701+化疗”对照"安慰剂+化疗"的方案，因此其很难被称为是下一代PD-1抗体。 2、百济 百济在布局PD-1下一代抗体时，把目光聚焦在了TIGIT上。TIGIT是2009年由罗氏/基因泰克团队首先发现并持续研究最终于2016年5月将其单抗（Tiragolumab）推进至临床试验。这也引来了众多跟风者，而百济正是其中之一，其TIGIT单抗（Ociperlimab）于2020年进入临床并随后在2021年与其PD-1单抗（Tislelizumab）联用进行临床开发。彼时，整个肿瘤免疫领域都对TIGIT寄予厚望。2020年，在被问及对研发管线中的哪款产品最为期待时，百济创始人王晓东说，“从我个人来看应该是TIGIT抗体。”2021年，百济与诺华签署协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化Ociperlimab，交易金额包括3亿美元的首付款和最高约26亿美元的里程碑付款。然而，随着2022年TIGIT领头羊罗氏/基因泰克在SCLC及NSCLC这两大适应症接连失利，TIGIT靶点的前景被蒙上阴影。此后不同公司的TIGIT单抗的更多临床失利更是让TIGIT逐渐成为历史（详见TIGIT的至暗时刻）。2023年7月，诺华宣布终止与百济关于Ociperlimab的合作开发。2025年4月，百济宣布终止Ociperlimab作为肺癌潜在治疗方法的临床开发项目。 3、信达 信达可以说是PD-1“四小龙”（甚至是所有中国药企）中围绕PD-1双抗做了最广泛布局的一个，据其公开进入临床阶段的PD-1双抗有PD-1/PD-L1（IBI-318）、PD-1/4-1BB（IBI-319）、PD-1/TIGIT（IBI-321）、PD-1/Her2（IBI-315）、PD-1/LAG3（IBI-323）、PD-1/CD47（IBI-322）、PD-1/IL-2（IBI-363）。而这些双抗除了PD-1/IL-2（IBI-363）以外，临床开发均已终止。2025年3月，信达宣布其全球首创PD-1/IL-2α-bias双抗（IBI-363），单药治疗黑色素瘤对比Keytruda的关键注册临床研究（NCT06797297）已完成首例受试者给药。在提前公布的2025年ASCO大会数据显示，在30例至少进行过 1 次基线后肿瘤评估的NSCLC鳞状细胞癌患者中，3 mg/kg IBI-363治疗组的ORR为43.3%，DCR为90%，中位PFS为7.3个月。IBI-363能否在临床上战胜Keytruda？目前仍需相当一段时间积累足够患者数据，但这也许是PD-1“四小龙”临床管线中唯一一款值得期待的潜在下一代PD-1抗体。 4、君实 与百济相似，君实也布局了TIGIT单抗（JS006）作为下一代PD-1抗体，并于2021年1月获批中国临床，进度略晚于百济的Ociperlimab。2022年1月，君实宣布与美国Coherus BioScience达成协议，后者以3500万美元首付款、总额2.9亿美元的价格获得JS006在美国及加拿大的权益。2024年1月，双方宣布终止该协议。其实，君实管线中有一款PD-1/VEGF双抗（JS207），于2023年9月进入临床1期并于近日进入联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床2期研究。从结构来看，JS207是君实基于其与多特生物（DotBio）的技术平台DotBody合作开发而得（图1）。图1. A：DotBody；B：JS207结构示意图但JS207的结构由于其两个Anti-PD-1 Fab与Fc形成的空间位阻，可能影响Anti-VEGF DotBody结合VEGF二聚体从而无法产生康方AK112所公布的MOA（Zhong T. et al., iScience 2025）（图2），因此需要进一步的机制研究。图2. AK112的MOA示意图目前全球有超30款PD-(L)1/VEGF双抗处于不同研发阶段，其中超75%来自中国，约30%处于临床2/3期（图3）。图3. 全球PD-(L)1/VEGF双抗竞争态势康方AK112以一己之力带火了这一赛道，不仅是第一款出海的PD-(L)1/VEGF双抗，也是第一款获批上市的PD-(L)1/VEGF双抗，更是第一款在临床上战胜Keytruda的抗体。中国创新药快速发展的这十年，业界已经充分意识到出海对于创新药发展的重要性。特别是对于下一代PD-1抗体这样的重磅炸弹级药物，出海并在欧美市场证明自己是必由之路。因此，笔者将截至目前已成功出海的PD-(L)1/VEGF双抗所在公司称为"五虎将"，分别是康方、普米斯、宜明昂科、礼新、三生（图4）。图4. 五款出海PD-(L)1/VEGF双抗比较尽管PD-(L)1/VEGF"五虎将"在海外市场方面已具有先发优势，但仔细分析他们的合作方，仍存在较大差异。A. 辉瑞与默沙东作为顶级MNC在临床开发、注册申报、商业化等方面具有雄厚的实力及丰富的经验，将为PD-(L)1/VEGF双抗成为百亿美元超级重磅炸弹级药物奠定基础。此外，辉瑞与默沙东各自在ADC领域的深入布局也为PD-(L)1/VEGF双抗与不同ADC联合治疗提供了便利。B. Summit在引进AK112前是一家市值不到5亿美元的美国Biotech，但随着AK112在临床上的成功，其市值曾一度达到245亿美元，目前在192亿美元。由于Summit不具备商业化能力，且AK112是其唯一管线产品，因此一直在寻求与MNC的并购。但以其目前的市值，估计要等到AK112在OS上战胜Keytruda才会成交。C. BioNTech作为新冠疫苗“暴发户”在商业化方面与传统MNC仍有较大差距，当年其新冠疫苗就是由辉瑞负责临床开发、注册申报、生产和销售的。尽管BioNTech在后新冠时代加紧在全球布局相关能力，但能否独立支撑PM8002的商业化仍存在不确定因素。D. Instil Bio在2024年8月引进IMM2510时是一家市值不到1亿美元的Biotech，在2024年9月康方公布AK112在NSCLC的PFS优于Keytruda后，其市值曾一度超5亿美元，目前又回落到1.5亿美元以下。据说，Instil并没有在美国积极推进IMM2510的临床试验，因此其项目引进的投机目的较大，可能会寻求将IMM2510卖给有能力开发的药企以赚取差价。国内市场方面，除了AK112已获批上市以外，还有约8款PD-(L)1/VEGF双抗处于临床2/3期，相信未来将会有多款药物获批上市。但值得指出的是，即使上市，PD-(L)1/VEGF双抗也并不能很快取代PD-1单抗的市场。此外，PD-(L)1/VEGF双抗与ADC（或其它类型药物）联用也将在临床上进行验证，能否完胜PD-1单抗需要更多时间。至于那些尚未出海的PD-(L)1/VEGF双抗是否仍有机会？答案虽然是肯定的，但也不得不承认，大额交易的机会可能已经很少了。因为即使是欧美那么巨大的市场，目前也只有2款PD-1单抗（Keytruda; Opdivo）及2款PD-L1单抗（Tecentriq; Imfinzi）能达到年销售10亿美元以上。未来更多的机会可能是PD-(L)1/VEGF双抗与特定药物联用的合作交易。从PD-1"四小龙"到PD-(L)1/VEGF"五虎将"，带来哪些启示？a. 创新药研发的核心是立项，一个正确的立项是项目成功的一半。对于PD-(L)1/VEGF双抗来说，PD-1"四小龙"完全有能力及资源研发，之所以没有研发或成功出海可能是错过了立项的时机。因此，未来各家药企研发能力的比拼可能是立项能力或者说是管线布局策略的比拼。b. 创新药的机会一直都在，并不会被MNC垄断，更不会被某些Biotech垄断。MNC最大的优势是资金雄厚，即使内部研发错过了机会，还可以通过引进或并购来弥补。Biotech最大的优势是研发效率高、项目推进快，重要的是利用有限的资源做正确的项目，如果能在临床上取得验证，一定会吸引MNC的兴趣。c. 随着中国创新药得到欧美药企的认可乃至在欧美市场占领一席之地，未来中国药企在BD交易中的谈判地位也将不断升高，从以前的买方市场变为卖方市场。d. 国内竞争环境激烈，任何同靶点的热门药物至少会有十几款甚至几十款药物处于不同研发阶段，但最后能成功出海的只是少数。对于PD-1单抗来说，各款药物之间的分子差异较小，能否出海研发速度是一个至关重要的因素。但是对于双抗来说，由于Format的不同、Fc工程改造差异、抗体亲和力（绝对值及相对值）的差异会造成分子差异较大，因此MNC在“扫货”时不仅会考虑研发速度，更会考虑分子设计、MOA差异化、临床前数据及临床设计差异化。这就是为什么默沙东在2024年11月选择了一款刚刚进入1期的PD-(L)1/VEGF双抗（LM-299），而不是当时几款已处于临床2期的双抗（详见通过比较4款出海PD-(L)1/VEGF双抗分析BioNTech/普米斯及默沙东/礼新交易背后的逻辑）。e. 创新药开发有点像中长跑，立项早也未必能先上临床，先上临床也未必能先获批上市，先获批上市也未必能卖得更好，有时候一直跟跑的选手最终却能在冲刺阶段反超。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？
