Palverafusp α

点击蓝字 关注我们 专家简介 陈军 教授 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科主任 博士，教授，主任医师，博士生导师 天津市肺癌研究所所长 天津市胸部肿瘤中心主任 天津市特聘教授，天津市津门英才 天津市“131”第一层次人选，教育新世纪优秀人才 中国老年保健协会肺癌专业委员会主任委员 中国医促会肺癌预防与控制分会副主任委员 中国微循环学会转化医学专业委员会副主任委员 欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会副主任委员 中国医促会胸外科分会常委 中国医师协会胸外科分会委员、中国抗癌学会肿瘤转移分会委员、中国抗癌学会肺癌专委会委员 《中国肺癌杂志》副主编，《Thoracic Cancer》编委 2025年，肺癌治疗领域持续深化向全程管理与联合强化的模式转型。在这一年中，双特异性抗体（bsAbs）凭借其可同时精准干预和调控多重信号通路的独特机制，在从晚期后线到一线、从常见靶点到难治性突变肺癌治疗中取得系列突破，多项重磅临床研究成果展示了其在各阶段肺癌治疗中的地位，持续优化肺癌的治疗格局。本文系统回顾本年度双特异性抗体药物在肺癌领域的重大进展，以期为临床实践与未来探索提供参考。 一、EGFR/MET双特异性抗体： 确立晚期EGFR突变一线长生存新标准 以埃万妥单抗（Amivantamab）为代表的表皮生长因子受体（EGFR）/间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体，在2025年取得了里程碑式的成就。 2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了MARIPOSA研究的最终总生存期（OS）数据[1]。结果显示，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI兰泽替尼的中位OS（mOS）超过4年，相比奥希替尼组延长超1年，显示出具有统计学显著和临床意义的改善（HR=0.75，P<0.005），且两组的2年、3年、3.5年OS绝对获益率分别为5%、9%、12%，埃万妥单抗+兰泽替尼组的OS获益趋势随时间推移愈加明显，显示出该联合疗法在延长患者生存期方面的持久优势。 亚组分析显示，亚洲人群与总人群获益趋势一致，死亡风险同样降低25%（HR=0.75）。鉴于目前第三代EGFR-TKI单药在一线治疗中尚未报告显著的OS获益，该联合方案在亚洲亚组中取得的OS阳性结果具有重要突破意义。 该方案在控制脑转移方面亦展现突出优势。预设的脑转移亚组分析显示，联合治疗较奥希替尼的死亡风险降低33%（HR=0.67）。其3年颅内无进展生存（icPFS）率达36%，是对照组（18%）的两倍，与此前报道数据一致。 埃万妥单抗通过同时阻断EGFR和c-MET信号通路，并与兰泽替尼形成三重协同，从机制上有助于延缓耐药。基于MARIPOSA研究的最终OS数据，该联合方案于2025年8月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR外显子19缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，标志着此类肺癌治疗正式进入“双抗联合TKI”新时代。 二、PD-1/VEGF双特异性抗体： 突破治疗禁区，实现跨线次跨病理类型应用 程序性死亡受体1（PD-1）/血管内皮生长因子（VEGF）双特异性抗体通过协同阻断免疫检查点与血管生成通路，在多个临床场景中展现出泛肿瘤治疗潜力，成功突破了传统治疗的限制。 2.1 依沃西单抗（Ivonescimab） 作为全球首个获批的PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗通过同时靶向PD-1和VEGF及独特的Fc工程化改造，在疗效与安全性上展现综合优势。基于HARMONi-A研究关键结果[2]，其已于2024年5月获NMPA批准，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC（nsq-NSCLC）。 2025年美国免疫治疗学会（SITC）年会公布了HARMONi-A研究的OS最终分析[3]。在意向治疗（ITT）人群中，依沃西单抗联合化疗组的中位无进展生存期（mPFS）为7.1个月，较对照组的4.8个月延长2.3个月，疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，P<0.001），这是该领域III期研究迄今报道的最大风险降幅。mOS分别为16.8个月和14.1个月（HR=0.74，P=0.019），取得了具有统计学显著性的OS获益，是全球该治疗领域的重要突破。 2025年世界肺癌大会（WCLC）首次正式公布了HARMONi研究结果，该研究针对第三代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC[4]。在主要分析集（n=345）中，依沃西单抗组mPFS为6.8个月，优于安慰剂组的4.4个月（HR=0.52，P<0.001）。最终分析（n=438）显示，mOS呈积极改善趋势（16.8个月 vs. 14.0个月，HR=0.79）。此外，依沃西单抗组在客观缓解率（ORR）44.7% vs. 34.2%、疾病控制率（DCR）84% vs. 73%和中位缓解持续时间（DoR）7.6个月 vs. 4.2个月上均较对照组更优。在安全性方面，依沃西单抗组与安慰剂组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为50.0%和42.2%[4]。 在一线治疗晚期鳞状NSCLC（sq-NSCLC）方面，HARMONi-6研究结果于2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布并同步发表于《柳叶刀》[5,6]。该研究显示，依沃西单抗联合化疗组的mPFS达11.1个月，显著优于替雷利珠单抗联合化疗组的6.9个月（HR=0.60，P<0.0001），且PFS获益在所有关键亚组中一致。联合组ORR（75.9%  vs. 66.5%，P=0.008）与中位DoR（11.20个月 vs. 8.38个月）也显著更优。尽管纳入31%有咯血史和18%伴大血管侵犯的高出血风险人群，依沃西单抗组3级及以上出血事件发生率仅为2%，且无致死性出血，提示其出血风险低于传统抗VEGF药物，安全性可控。 2.2 BNT327/PM8002 BNT327/PM8002是我国自主研发的一种创新型PD-L1/VEGF双特异性抗体，由抗PD-L1单域抗体与Fc沉默的抗VEGF-A IgG1抗体融合而成。 2025年ELCC大会公布的II期研究数据显示[7]，BNT327/PM8002联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），在48名可评估患者中确认的ORR为85.4%，DCR达97.9%。mOS尚未成熟，1年OS率为72.7%。2025年WCLC公布的全球II期研究（NCT06449209）更新结果[8]显示，在38例疗效可评估的初治ES-SCLC患者中，未确认ORR（uORR）为86.8%，DCR为100%，其中20mg/kg剂量组ORR达95.0%。安全性方面，81.4%的患者报告了任何TRAEs，其中53.5%报告了3级及以上TRAEs。14.0%因与BNT327相关的不良事件停止治疗。没有患者因治疗而死亡。 2.3 SSGJ-707 SSGJ-707是一款采用“2+2”对称结构的PD-1/VEGF双抗，于2025年4月获NMPA突破性治疗认定（一线治疗PD-L1阳性NSCLC），并于5月启动了单药头对头对比帕博利珠单抗的III期临床研究[9]。 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的II期研究（NCT06361927）结果显示[10]，在76例可评估的、未经治疗的驱动基因阴性且PD-L1阳性（≥1%）晚期NSCLC患者中，10mg/kg Q3W剂量组的ORR达67.6%，DCR为97%，展现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，支持其进入III期临床研究。 2.4 HB0025 2025年ESMO年会公布的一项II期研究初步结果显示[11]，HB0025联合化疗一线治疗晚期NSCLC（无EGFR/ALK突变）疗效显著。在sq-NSCLC队列（n=48）中，ORR达83.3%，其中PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者的ORR高达100%。在nsq-NSCLC队列（n=39）中，ORR为56.4%，DCR为94.9%。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为39.8%，与化疗联合免疫治疗的预期一致。 2.5 IMM2510 IMM2510是基于“mAb-Trap”技术平台研发的PD-L1×VEGF双抗。2025年7月公布的数据显示，其联合化疗一线治疗NSCLC的II期研究，在21例可评估疗效患者中，一线鳞癌ORR为80%（8/10），一线非鳞癌ORR为46%（5/11），整体ORR为62%。初步安全性良好，未观察到剂量限制性毒性。 三、PD-1/TIGIT双特异性抗体： 在优势人群中展现高效低毒潜力 Rilvegostomig是Fc段reduced设计的同时靶向PD-1与TIGIT通路的单价双特异性抗体。既往TIGIT靶点的研究结果存在差异，部分前期数据亮眼，但也有阴性结果，使得该靶点的价值存在争议。而Rilvegostomig的独特之处在于，它并非PD-1与TIGIT抑制剂的简单联合，而是结构全新的双特异性抗体，这种设计使其在机制上具备了超越传统联合方案的潜力。 2025年ESMO年会发表的ARTEMIDE-01研究显示[12,13]，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者中，Rilvegostomig对于未经检查点抑制剂（CPI）治疗和未经CPI联合化疗（CPI+CTx）的患者，ORR分别为61.8%和67.7%，中位PFS分别为12.3个月和21.2个月，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2025年WCLC年会发表一项肿瘤组织体外试验及小鼠体内研究发现，Rilvegostomig较PD-(L)1单抗单药或PD-(L)1单抗联合TIGIT单抗可诱导更强的T细胞免疫活性[14]。2025年SITC年会公布的临床前研究[15,16]进一步阐明了其机制，通过高亲和力锚定TIGIT，以顺式结合方式协同增强PD-1受体占用，在低浓度下实现高效双通路阻断，并在免疫抑制性肿瘤微环境中表现出优于PD-1单药的T细胞活化能力。 目前，Rilvegostomig已全面启动多项III期研究，涵盖鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗（联合化疗或单药）及辅助治疗等场景。 四、新型EGFR/HER3双抗及双特异性ADC： 为难治性驱动基因阳性NSCLC提供新策略 4.1 Izalontamab（SI-B001） EGFR与人表皮生长因子受体3（HER3）同属于ErbB家族受体酪氨酸激酶，在多种实体肿瘤中是重要的致癌驱动力。Izalontamab是一种新型EGFR×HER3双抗。2025年发表于《Clinical Cancer Research》的I/Ib期研究结果显示[17]，在57例可评估的经治晚期上皮瘤患者（主要为NSCLC）中，确认的ORR（cORR）为4%，DCR为37%，中位PFS为1.9个月，≥3级TRAE发生率为15%，无药物相关死亡。 4.2 Iza-bren Iza-bren是一种同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体偶联药物（ADC）。既往公布的I期研究结果显示，iza-bren在EGFR野生型NSCLC、EGFR突变型NSCLC、鼻咽癌等局部晚期或转移性实体瘤患者中具有良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性[18]。2025年ASCO年会公布的I期研究探索性结果显示[19]，其在携带经典EGFR突变外其他驱动基因变异（GA）的局部晚期或转移性NSCLC和局部晚期或转移性SCLC患者中，展现出极具前景的抗肿瘤活性。整体ORR达46.2%，DCR达85.9%，中位PFS为7.0个月。其中，EGFR ex20ins/非经典突变患者的cORR为69.2%，DCR为92.3%，中位PFS达10.5个月；HER2突变患者的cORR为52.9%，DCR达100%，中位PFS为7.5个月。未来期待随着更多研究结果的公布，进一步夯实iza-bren的疗效获益，推动肿瘤治疗取得新突破。 五、其他创新机制双抗： 持续拓展肺癌治疗边界 5.1 PD-1/IL-2α双特异性抗体 IBI363是我国自主研发的PD-1/白细胞介素-2α（IL-2α）-bias双特异性融合蛋白，通过阻断PD-1免疫检查点并顺式激活α-bias IL-2信号通路，使耗竭的肿瘤特异性T细胞恢复活力，有望解决免疫治疗耐药及“冷肿瘤”患者的未满足临床需求。2025年ASCO公布的I期研究数据显示[20]，在经PD-(L)1治疗进展的晚期NSCLC患者中，特定剂量组的cORR为36.7%，中位PFS为9.3个月，DCR达90.0%。该药物已于2025年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准启动针对经治肺鳞癌的全球III期研究，期待为后线免疫耐药患者带来新的机遇。 5.2 DLL3/CD3双特异性抗体 5.2.1 塔拉妥单抗（Tarlatamab） 塔拉妥单抗是一种靶向Delta样配体3（DLL3）和CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。2025年ASCO公布的III期DeLLphi-304研究结果显示，在一线含铂化疗±免疫治疗失败的SCLC患者中，塔拉妥单抗组（10mg Q2W）mOS为13.6个月，显著优于研究者选择化疗组的8.3个月（HR=0.60，P<0.001），死亡风险降低40%。其ORR（35% vs. 20%）和安全性（≥3级TRAE：27% vs. 62%）也优于化疗。 因此，在治疗手段有限的SCLC领域，靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器取得了突破性进展。除了DeLLphi-304研究之外，真实世界数据还证实，塔拉妥单抗对未经治疗的脑转移SCLC患者能产生快速的颅内疗效[21]。 5.2.2 Gocatamig（MK-6070） Gocatamig是另一款靶向DLL3的T细胞衔接器（T-cell Engager）。2025年ESMO公布的I/II期研究更新结果显示[22]，在复发/难治性ES-SCLC及其他神经内分泌癌（NEC）患者中，经确认的ORR为44%，DCR为66%。在33例接受24mg目标剂量治疗的患者中，cORR达55%，DCR为79%。截至数据截点未观察到新的或意外的安全性发现。关于gocatamig的其它给药方案及与其它治疗联合的研究仍在进行中。 六、总结与展望 2025年，双特异性抗体在肺癌领域开展积极探索。在NSCLC领域，其应用从后线治疗前移至一线治疗，并针对鳞癌与非鳞癌、PD-L1表达水平高低等不同人群进行精准分层探索；在SCLC领域，则实现了从后线向前线的关键迈进，取得了多项突破性成果。 展望未来，该领域仍面临系列挑战。首先，探索更有效方便经济的检测方式，以精准识别真正获益的优势人群，是实现精准治疗的核心。其次，随着双抗与ADC、化疗及放疗等疗法的联合策略日益普遍，如何管理潜在的叠加毒性并探索最优的联合时序与剂量，是临床实践中亟待解决的新课题。第三，需要更长期的随访数据，以验证其生存获益的持久性，并持续监测罕见但严重的不良反应。最后，提升药物的可及性，通过优化生产工艺、探索更具成本效益的卫生经济学策略，使前沿创新成果能够惠及更广泛的患者群体，是必须解决的现实问题。 期待随着全球临床研究的不断推进以及生物制药技术的持续进步，双特异性抗体在单药及联合治疗方面的不断优化，将为肺癌乃至整个肿瘤治疗领域带来更大的突破。 【参考文献】 References [1] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O. [2]HARMONi-A Study Investigators. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570. doi: 10.1001/jama.2024.10613. PMID: 38820549; PMCID: PMC11337070. [3] Li Zhang. 2025 SlTC. Abstract 1348 [4]J.W. Goldman,et al. Ivonescimab vs Placebo Plus Chemo, Phase 3 in Patients with EGFR+ NSCLC Progressed with 3rd gen EGFR-TKI Treatment: HARMONi. 2025WCLC PL02.12 [5]Shun Lu et al. Phase III study of ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (HARMONi-6).2025 ESMO, LBA4. [6]Shun Lu et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, Published online October 19, 2025. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01848-3 [7]Ying Cheng, et al. Phase 2 study of the efficacy and safety of BNT327/PM8002 plus systemicchemotherapy as first-line therapy forextensive-stage small-cell lung cancer(ES-SCLC). 2025 ELCC.302P [8]Iy.Heymach, et al. Global Phase 2 Randomized Trial of BNT327 (Pumitamig; PD-L1 xVEGF-A bsAb)+ chemotherapy for 1L Es-ScLc: Dose Optimization Analysis. 2025 WCLC.0A13.02. [9]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06980272 [10] A phase II?trial to evaluate the safety and efficacy of SSGJ-707, a bispecific antibody targeting PD-1 and VEGF, as a monotherapy in patients with advanced NSCLC [11] Preliminary results of phase II study on HB0025 (a PD-L1/VEGF trap antibody fusion) with chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).2025 ESMO. Abstract1860P [12] Cho BC, et al.Efficacy and safety of rilvegostomig, an anti-PD-1/TIGIT bispecific antibody, for checkpoint inhibitor (CPI)-naïve metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): ARTEMIDE-01. 2025 ESMO. 1853MO . [13] Hiltermann J, Izumi H, Cho BC, et al. Efficacy and Safety of Rilvegostomig, an Anti-PD-1/TIGIT Bispecific, for CPI-naïve Metastatic NSCLC with PD-L1 1–49% or ≥50%. WCLC 2024. OA11.03. [14] Ratiu J, Chariou PL, Connor T, et al. Rilvegostomig Enhances Ex Vivo Immune Activation in Patient-Resected NSCLC Tumors Over PDx or PDX/aTIGIT Combination Therapy. 2025 WCLC. OA03.03. [15] Miller C, Battaglia N, Malhotra K, et al. Unraveling rilvegostomig's binding characteristics: TIGIT anchoring increases PD-1 saturation through coordinated engagement. 2025 SITC. Abstract 465. [16] Ratiu J, Connor T, Roudko V, et al. Multimodal profiling reveals unique and overlapping features of rilvegostomig and PD(x) activity in NSCLC tumor explants. 2025 SITC. Abstract 470. [17] Xue J, et al. Izalontamab (SI-B001), a Novel EGFRxHER3 Bispecific Antibody in Patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from First-in-Human Phase I/Ib Study. Clin Cancer Res. 2025 Nov 3;31(21):4438-4445. [18] Ma Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol 2024, 25 (7), 901-911. [19] Wu J , et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and other Solid Tumor: Updated results from a phase 1 study. 2025 ASCO. Abstract P5-07-27. [20]Zhou JY, et al First-in-class PD-1/IL-2 bispecific antibody IBI363 in patients (Pts) with advanced immunotherapy-treated non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ASCO. Abstract 8509. [21]Bingnan Zhang, et al. Rapid Intracranial Response With Tarlatamab in Patients With Untreated Brain Metastases From SCLC-A Real-World Case Series: Case Report. J Thorac Oncol. 2025 Mar 24:S1556-0864(25)00103-0. [22]Himisha Beltran, et al. Updated results from a phase I/II study of gocatamig for small cell lung cancer (SCLC) and other neuroendocrine cancers. 2025 ESMO. 2758MO 推荐阅读 ●   盘点2024丨陈军教授：2024年度肺癌双特异性抗体治疗研究进展 ●   盘点2023 | 陈军教授：2023年度非小细胞肺癌外科治疗进展 ●   2025年度肿瘤学科盘点汇总(更新至12月19日) 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：lagertha 审核：陈军教授