Palverafusp α

“组合竞争”时代。 撰文丨粽哥2025 一场由联合疗法驱动的治疗范式革命正在进行。 辉瑞胸部肿瘤学负责人Arati Rao在9月12日抛出重磅发言：“公司目前并不打算开展PD-1/VEGF双抗与标准治疗或安慰剂直接对照的临床研究，而是选择与ADC联合使用。”并进一步补充，“我们的时间更应该用在为真正需要的患者提供该药物联合化疗或其他疗法的治疗上”。 辉瑞的开发思路，是联合疗法成为创新药未来发展方向之一的缩影。这一案例并非孤例，而是代表了当前创新药研发的一个显著趋势：从“单兵作战”到“协同作战”的转变。 联合疗法究竟有何独特优势？它将如何解决当前新药研发的痛点？ 联合疗法的破局之道 目前，新药研发存在一些痛点，比如单药治疗存在响应率低、治疗效果有限、不可避免的耐药性等局限性。 与此同时，药企为了争夺市场份额，盲目跟风研发，导致“me-too”药物泛滥、同质化竞争白热化，不仅推高了研发成本，还未能同步提升临床效益。 就在医药研发亟待新的变革之际，联合疗法带来了“破局”。 凭借多靶点、多通路的协同机制，联合疗法能提升疗效和治疗应答率、延缓耐药的发生，保持持久的抗肿瘤活性，显著提升了临床价值。 一个典型的案例是，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药显著延长EGFR突变一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期，III期FLAURA2研究结果显示，联合治疗组vs单药组的中位OS为47.5vs37.6个月，取得了近10个月的额外OS获益。 另外，在肺癌免疫耐药方面，联合疗法也展现出可喜的潜力。 针对PD-(L)1耐药NSCLC患者，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）联合安罗替尼及多西他赛表现出惊艳且具有前景的抗肿瘤疗效，根据AK104-IIT-018研究结果，6个月PFS率为56.9%（多西他赛单药为30%），中位PFS为6.5个月（多西他赛单药为4个月），DCR高达94.0%，几乎所有患者的肿瘤都受到有效控制。 除了肺癌，康方生物还针对AK104开展了多项联合用药的临床研究，覆盖宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌等多个癌种。这种“广撒网”式的打法，无疑能大幅提升AK104的临床价值。 卡度尼利单抗（AK104）在研管线/图片来源：中信建投证券研报 除了临床价值，联合疗法还能释放更大商业价值。这一点在奥希替尼上再次得到了验证。 奥希替尼是阿斯利康第二大畅销药，但作为一款老产品，不仅销售增速已明显放缓，还面临着耐药困境。尤其是在肺癌领域，包括强生的埃万妥单抗等众多竞品正在虎视眈眈。 为巩固市场地位、延长产品生命周期，阿斯利康为奥希替尼布局了全方位的联合用药战略，以覆盖更广泛的患者人群和治疗场景，包括联用化疗强化一线、联用吉非替尼应对C797S耐药、联用赛沃替尼克服MET扩增耐药、联用TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）治疗难治性患者。 2025年6月，和黄医药的赛沃替尼联用奥希替尼获NMPA批准上市，用于治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。根据SACHI III期研究数据，赛沃替尼联合奥希替尼组的中位PFS达8.2个月，相比化疗组延长3.7个月，联合治疗组vs对照组的ORR为58%vs34%。 实际上，上述案例只是创新药行业进入“组合竞争”时代的一个缩影。 “组合竞争”时代 联合治疗策略形式多元，包括不同作用机制药物的组合（比如帕博利珠单抗联合化疗）、免疫检查点抑制剂之间的联合（如PD-(L)1抑制剂联用CTLA-4、LAG-3或TIGIT抑制剂等）、不同技术平台疗法的联用（如IO双抗联合ADC）等。 这些联合治疗策略并非简单堆砌，已在各个疾病领域实现“1+1>2”的协同效应，共同谱写了轰轰烈烈的“组合竞争”时代。 目前，联合治疗策略已在实体瘤领域得到了充分验证，尤其是肺癌领域。 例如，基于III期MARIPOSA研究的数据，埃万妥单抗联合兰泽替尼于今年8月在中国获批上市，一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种新的、无需化疗的一线治疗选择。 根据III期MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案OS风险比（HR）为0.75，3.5年OS率提升至56%，中位PFS延长至23.7个月。此外，在颅内疗效方面，联合组颅内持续缓解时间（icDoR）达35.7个月，较奥希替尼组延长约6.1个月，为脑转移患者提供了更持久的疾病控制。 另外，信达生物/劲方医药的中国首款KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞联合西妥昔单抗在初治晚期NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性，KROCUS研究数据显示，ORR达81.8%，DCR为100%，为KRAS G12C突变患者提供了一种潜在的“无化疗”一线治疗选择。 联合治疗策略在实体瘤领域得到了广泛应用，但这仅仅是当前联合疗法研发如火如荼的“冰山一角”。 在血液瘤领域，联合用药的探索一直在进行。 针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，百济神州新一代BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）单药治疗的ORR为72.4%，而索托克拉联合BTK抑制剂泽布替尼治疗的ORR为95.7%。 索托克拉开启多项联合用药探索/图片来源：百济神州2025年第三季度临床试验附录 在代谢领域，诺和诺德围绕司美格鲁肽布局了多项重要的联合用药管线，通过协同机制增强减重和降糖效果。最受关注的产品之一是CagriSema，即司美格鲁肽+卡格列肽（胰淀素类似物）的复方制剂，目前处于III期临床阶段，其中，REDEFINE项目针对肥胖/超重，EIMAGINE项目针对2型糖尿病。REDEFINE1的III期临床试验显示，68周后平均体重降幅达22.7%，显著优于司美格鲁肽单药（体重下降约为16%）。 国内歌礼制药也开发了一款治疗肥胖症的减重不减肌的THRβ选择性小分子激动剂ASC47，支持每月一次至每两月一次给药。在头对头比较的DIO小鼠模型中，低剂量ASC47与司美格鲁肽联合用药比司美格鲁肽单药疗法多减重56.7%，且不减肌。 针对痛风，在美国完成的一项I期健康志愿者的研究结果显示，益方生物的URAT1抑制剂D-0120联合非布司他具有协同降尿酸作用，联用效果比单药效果明显增强，且具有良好安全性和耐受性。 “PD-(L)1+X”联合疗法盛宴 “PD-(L)1+X”无疑是当下最火热的联合疗法策略，覆盖PD-(L)1+化疗、PD-(L)1+免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）、PD-(L)1+抗血管生成药物、PD-(L)1+ADC等多种类型。 最负盛名的是帕博利珠单抗（K药，Keytruda）联用维恩妥尤单抗（Padcev），改变了晚期尿路上皮癌（UC）的治疗格局，开启了PD-1+ADC联合治疗的新时代。其中，默沙东的PD-1单抗K药是免疫治疗领域的标杆，Padcev是由安斯泰来和Seagen（现被辉瑞收购）联合开发的Nectin-4 ADC。 EV-201 cohort 2研究结果显示，Padcev单药治疗转移性UC患者的ORR为51%，OS达14.7个月，PFS为5.8个月。而EV-302研究结果显示，Padcev联合K药组患者cORR为67.5%，而化疗组为44.2%；亚洲亚组数据尤为亮眼，联合方案可将mPFS从6.3个月延长到12.5个月，为化疗的近2倍，疾病进展或死亡风险显著降低55%，ORR高达72.2%。 以上可以看出，联合治疗显著提升了临床价值。这也是辉瑞在开发重要管线PD-1/VEGF双抗时，选择联用ADC的原因。 目前，还有不少PD-(L)1/VEGF双抗正在开展联合化疗的研究，包括康方生物AK112（依沃西单抗）、BMS/BioNTech的BNT327(原PM8002)、三生制药/辉瑞的SSGJ-707、君实生物JS207、宜明昂科IMM2510。 PD-(L)1/VEGF 双抗开启众多头对头临床研究/图片来源：国金证券研报 此外，PD-(L)1/VEGF双抗也正在探索ADC联合用药，包括BNT327开展了联用TROP2 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC等多项II期研究；国产ADC龙头荣昌生物拥有丰富ADC矩阵，开展了RC148联合RC48（HER2 ADC）、RC118（Claudin 18.2 ADC）、RC88（MSLN ADC）等多项研究。 根据2025年AACR大会公布的I/IIa期试验数据，PM8002（现BNT327）联合DB-1305（TROP2 ADC）在早期可评估的13名2-4线卵巢癌患者中7名部分缓解（PR），3名疾病稳定（SD），ORR为54%，DCR为77%。而在“冷肿瘤”亚组中，PM8002单药治疗早期临床数据取得ORR为20.6%、mPFS为8.3个月。 RC148主要在研临床试验/图片来源：太平洋证券研报 此外，阿斯利康正在开展多项PD-1/TIGIT双抗AZD2936（Rilvegostomig）联用ADC的III期研究，包括HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201a，T-DXd）和TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）。 目前，AZD2936联合氟嘧啶和德曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合化疗和K药一线治疗HER2阳性胃癌的III期研究、AZD2936联合T-DXd对比标准治疗（吉西他滨＋顺铂和度伐利尤单抗）一线治疗HER2+胆道癌患者的III期研究、AZD2936联合Dato-DXd或单药治疗相比K药单药用于PD-L1高表达且基因阴性的非鳞NSCLC III期研究，均正在进行中。 结语 如火如荼的研发现状，充分证明联合疗法是创新药的未来发展方向之一。 联合疗法不仅改变了治疗模式，还将重塑整个创新药行业的研发模式、商业生态和竞争规则。唯有深刻理解这一趋势并积极布局的企业，才能在未来立于不败之地。 END 往期精彩内容 “重磅炸弹”是如何炼成的？阿哌沙班的百亿征程 穷人命只需6%剂量，最优解与可及性如何抉择？ 三强争霸：PD-(L)1/VEGF双抗的“速度与激情”