HP007

-01- 引言：从“佐剂配角”到“免疫先锋”， CpG的逆袭之路 肿瘤免疫治疗的核心命题在于打破肿瘤微环境“冷寂”状态，重塑系统性抗肿瘤免疫应答。在PD-1/PD-L1抑制剂等明星靶点之外，Toll样受体（TLR）信号通路因其先天免疫激活能力，成为近年来领域内的重要突破方向。其中，以CpG寡聚脱氧核苷酸（CpG-ODN）为代表的TLR9激动剂，凭借其独特的免疫调节功能，从传统疫苗佐剂逐步进阶为肿瘤免疫治疗的关键组合拼图。  作为人工合成的非甲基化CpG基序DNA短链，CpG通过激活TLR9诱导强有力的Th1型免疫反应（IFN-α/γ、TNF-α等），直接刺激树突状细胞（DC）成熟与B细胞增殖，同时重塑肿瘤微环境中的抑制性成分（如Treg、MDSCs）。目前，全球已有多项临床研究聚焦于CpG-ODN在不同实体瘤及血液瘤中的单药或联合应用潜力，CpG已成为生物制药企业不可错过的研发赛道。 -02- 生物学功能拆解： A/B/C型CpG的免疫机制差异化图谱 CpG-ODN因骨架修饰与基序排布差异，可以分为A型（D型）、B型（K型）、C型三大阵营，其作用机制与适应场景显著分化： 1. B型CpG：激活B细胞与快速免疫应答的“主力军” 结构特征：硫代磷酸骨架增强核酸酶抗性，含单一/多重CpG基序；  核心功能：优先刺激B细胞分泌IgM并增殖，同时通过早期内体-晚期内体快速转运，诱导pDC释放TNF-α； 2. A型CpG：I型干扰素生产“专业户” 结构特征：中心回文序列+两端polyG尾，部分硫代修饰维持结构稳定性； 核心功能：通过自组装成高级结构长期滞留早期内体，驱动pDC大量分泌I型干扰素（IFN-α），但B细胞激活能力弱。 3. C型CpG：双功能协同的“跨界新秀” 结构特征：全硫代磷酸骨架+B型特征，回文基序允许形成茎环/二聚体结构。  核心功能：兼具A型干扰素诱导能力与B型B细胞刺激作用，同时延长体内半衰期（>8小时）。 -03- TLR9激动剂的发展历程： 迭代升级的四代进化 第一代TLR9激动剂主要包括A类、B类和C类CpG ODNs。这些激动剂通过模拟细菌DNA中的CpG基序，激活TLR9，诱导免疫反应。然而，由于这些激动剂的稳定性较差，容易在体内降解，因此其临床应用受到了一定的限制。 随着研究的深入，第二代TLR9激动剂应运而生。这些激动剂通过引入化学修饰或结构优化，提高了其稳定性和活性。例如，IMO-2055和IMO-2125等第二代激动剂通过将两个CpG ODNs的3'端连接起来，形成了二聚体结构，从而增强了其免疫刺激效果。 第三代TLR9激动剂则采用了更为先进的结构设计。MGN1703作为第三代激动剂的代表，采用了双茎环结构，这种结构不仅提高了其稳定性，还降低了其毒性。此外，MGN1703还具有良好的耐受性，适用于长期治疗。 近年来，第四代TLR9激动剂的研究也取得了显著进展。这些激动剂采用了纳米材料作为载体，提高了其在体内的稳定性和靶向性。例如，球形核酸（SNAs）作为一种新型的纳米载体，能够将ODNs密集地包裹在球形纳米颗粒中，从而提高了其免疫刺激效果。此外，SNAs还能够直接进入细胞，避免了传统给药方式的局限性。 -04- 在研药物全景图： 从单药到联用的临床突破 Vidutolimod（CMP-001）是一种CpG-a寡核苷酸，包装在由噬菌体外壳蛋白Qβ形成的病毒样颗粒内。在最近公布的一项1b期临床研究（NCT02680184）中，评估了肿瘤内注射Vidutolimod联合pembrolizumab的疗效和安全性，有4个CR，7个PR，显示出克服晚期黑色素瘤患者的PD-1抑制剂耐药性的潜力。 HP007为华普生物技术公司自主开发的新型C型CpG。HP007联合PD-1抗体、CTLA-4抗体和CD40激动性抗体在转移性去势耐受性前列腺癌患者中表现出卓越的临床反应。在13名可评估的患者中，12人出现了客观响应，其中6人CR，6人PR，总响应率（ORR）高达92.3%。 除了HP007和Vidutolimod外，还有几个TLR9激动剂处于在研阶段。Tilsotolimod由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。 D-101是另一个TLR9激动剂，在黑色素瘤和头颈部鳞癌（NCT02521870）、淋巴瘤（NCT02266147）中都进行了临床研究，显示增加了肿瘤浸润淋巴细胞数量。目前主要和免疫检查点抑制剂联用，处于临床2期阶段。 此外，还有MGN1703，是由Mologen AG研发的TLR9激动剂，目前招募的临床包括HIV和晚期实体瘤。PF-3512676是Pfizer在10多年前开发的TLR9 B型激动剂，但是因为III期试验阴性结果，已经终止开发。 -05- 未来突围：组合策略与纳米递送 CpG-ODN的联合潜力与技术创新持续推动其迈向临床获批： 1.“冷肿瘤加热”组合拳： 免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4）：CpG激活DC递呈抗原，ICB解除T细胞耗竭，形成“抗原释放-呈递-杀伤”正向循环。 放疗/化疗：诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，增强CpG的局部免疫招募效应。 2. 纳米载体赋能的第四代技术： 无机材料（氧化石墨烯、多孔硅）：提升淋巴靶向性，控制突释毒性。 自组装DNA结构（四面体框架、纳米笼）：实现TLR9/STING等多通路共激活，减少脱靶风险。 -06- 结语：站在产业变革的临界点 TLR9激动剂的研发历程，映射出肿瘤免疫治疗从单一靶向到系统调控的范式转变。随着K药、O药为代表的ICI进入专利悬崖期，联合疗法的开发窗口正在打开。数据监测显示，全球CpG相关临床试验数量近三年增长217%，其中73%为联合方案。对于生物制药企业而言，TLR9靶点的价值不仅在于其本身的成药可能，更在于其作为免疫治疗"启动开关"的战略地位。在这个领域，中国药企与世界巨头站在同一起跑线上。未来十年的产业竞技，或许将从这条古老的免疫通路开启新的战局。 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

▎Armstrong 2025年1月16日，华普生物完成公司变更登记，董事会进行调整，刘勇军出任董事长。这也是刘勇军在去年12月离开石药集团之后，首次明确公开的新去向。 华普生物成立于2001年，位于河北省石家庄市，以免医学为基础，重点关注肿瘤、感染、自身免疫病等领域的新药开发。目前已经建立起CpG技术平台，用于开发创新疫苗、肿瘤免疫治疗等。 刘勇军在公司建立之初即作为科学创始人，另外一位科学创始人为陈建柱教授。赋生康创始人王辛中在并购完成后作为公司的全球研发总裁、首席科学家。三位研发大佬均为免疫学领域的资深专家。 总结 华普生物已有2款创新药进入临床阶段，包括CpG-ODN免疫激动剂HP007和双功能抗体融合蛋白FS-8002。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。