The goal of this clinical trial is to evaluate the effectiveness of PRaG-1 in improving CD8+ lymphocytopenia in patients with solid tumors who are tumor-free for more than six months after completing radiotherapy and/or chemotherapy. It will also assess the safety of PRaG-1 Cordycepin in these patients. The main questions it aims to answer are:
Does PRaG-1 increase CD8+ lymphocyte counts by more than 25% in this patient population? Does the effect of PRaG-1 maintain when treatment is discontinued? What are the safety and tolerability profiles of PRaG-1 during and after the treatment period? Participants will receive open-label PRaG-1 (one tablet in the morning and one in the evening) for 14 days, and those who show a response (CD8+ lymphocytes increase by more than 25%) will enter a 14-day randomized withdrawal period, where they will be assigned to continue PRaG-1 or switch to a placebo.
Throughout the study, participants will:
Have their peripheral blood lymphocyte subpopulations tested at baseline and on Days 7 and 14 Undergo safety monitoring for adverse events according to CTCAE 5.0 criteria Provide information on their quality of life during the treatment period Researchers will compare the outcomes of those who continue PRaG-1 to those who receive a placebo to determine if the observed improvement in CD8+ lymphocytes is sustained, which would indicate that the drug is effective in maintaining immune response.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

苏州大学附属第二医院

NCT07002502

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Immune Modulation and Efficacy Assessment of PRaG-1 in Patients With Advanced Solid Malignancies: A Prospective, Multicenter, Open-Label Clinical Trial

The study is a single-center, prospective, single-arm, Phase II clinical trial. Eligible patients with advanced solid malignant tumors will sign the informed consent form and undergo screening for enrollment. After enrollment, patients will receive oral administration of "PRaG-1" twice daily (morning and evening) for a total of 10 days. Peripheral blood lymphocyte tests will be performed before treatment, on day 5 post-treatment, and at the conclusion of treatment.

开始日期2025-06-15

申办/合作机构

苏州大学附属第二医院

ChiCTR2400088428

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

Clinical study on the safety and preliminary efficacy of biosynthetic cordycepin in the treatment of patients with pancarcinogenic advanced solid tumors treated with capecitabine monotherapy or combination chemotherapy due to fatigue

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

上海市第六人民医院

100 项与虫草素相关的临床结果

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2026-03-01·BIORESOURCE TECHNOLOGY

Pheromone-mediated quorum sensing enables dynamic regulation of cordycepin biosynthesis in Cordyceps militaris

Article

作者: Chen, Long ; Yang, Yang ; Chen, Jianshu ; Yang, Shengli ; Zhang, Qingyang

Cordycepin is a nucleoside compound with broad pharmacological activities, whose biosynthesis is tightly regulated by multilayered metabolic mechanisms. Dynamic regulation strategies allow for precise modulation of target product synthesis while maintaining cell growth, thus overcoming the limitations of static control. In this study, a pheromone-mediated quorum sensing (QS) system was reconstructed in Cordyceps militaris to achieve signal-responsive regulation of cordycepin biosynthesis. Phylogenetic and conserved domain analyses revealed that the pheromone receptor PreB and transcription factor SteA of C. militaris share structural homology with Saccharomyces cerevisiae Ste2 and Ste12, indicating potential functional compatibility across species. The synthetic circuit composed of α-pheromone (mfα1) and the pheromone-responsive promoter P_FUS1 exhibited effective signal-responsive activity in C. militaris. Additionally, placing mfα1 expression under the control of the tryptophan-responsive promoter P_ARO9 enabled cell-density-dependent dynamic regulation. This system specifically activated the key biosynthetic genes cns1 and cns2 at high cell density, resulting in a cordycepin titer of 226.5 mg/L, reflecting a 175.9 % increase compared with the wild type. Through 2A-peptide-mediated multigene co-expression and precursor supply engineering (co-expression of cns1 and nt5e), the cordycepin yield was further elevated to 447.9 mg/L, marking a 445.3 % improvement. This work provides a novel dynamic regulation strategy for efficient cordycepin biosynthesis in C. militaris and lays the groundwork for the development of synthetic biology tools in medicinal fungi.

2026-03-01·CELLULAR SIGNALLING

Cordycepin alleviates sepsis-induced cardiomyopathy by attenuating mitochondrial oxidative stress and apoptosis through modulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway

Article

作者: Ma, Haoli ; Yu, Qian ; Wang, Yijie ; Liu, Zilin ; Yang, Feihong ; Jiang, Cheng ; Li, Gang ; Yu, Jiangtao ; Chen, Ling

OBJECTIVE:

Sepsis-induced cardiomyopathy (SICM) is a frequent and life-threatening complication of sepsis, characterized by acute cardiac dysfunction and high mortality, yet no specific therapy is currently available. Cordycepin (COR), a natural bioactive compound, has been reported to exert anti-inflammatory and cardioprotective effects; however, its role and underlying mechanisms in SICM remain unclear.

METHODS:

SICM was established in mice by intraperitoneal lipopolysaccharide (LPS) injection or cecal ligation and puncture (CLP). In vitro, HL-1 cells were treated with cytokine mixtures. COR was administered as a pre-treatment in both models. Cardiac function and myocardial injury were evaluated by echocardiography, histopathology, and biochemical assays. Transcriptome sequencing was performed to identify potential pathways, followed by validation using Western blotting and immunofluorescence. Mitochondrial function and cell death were assessed using CCK-8, flow cytometry, JC-1 staining, MitoTracker labeling, and transmission electron microscopy.

RESULTS:

COR markedly attenuated myocardial injury induced by LPS, CLP, and cytokine stimulation. Compared with the model group, COR improved cardiac function, increased 7-day survival, and reduced myocardial inflammatory responses. Transcriptomic profiling implicated PI3K/Akt/mTOR signaling, and subsequent in vivo and in vitro experiments supported pathway activation by COR. Mechanistically, COR restored mitochondrial homeostasis and alleviated oxidative stress, evidenced by decreased ROS and MDA and increased SOD activity, while enhancing mitochondrial membrane potential and ATP production. COR also suppressed cardiomyocyte apoptosis, reflected by reduced Bax expression and decreased ratios of Cleaved Caspase-3/Caspase-3 and Cleaved Caspase-9/Caspase-9, along with increased Bcl-2 expression.

CONCLUSION:

COR mitigates inflammation, oxidative stress, and cardiomyocyte apoptosis in SICM via modulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway, thereby attenuating myocardial injury and improving cardiac function. Collectively, these findings indicate that COR may serve as a potential novel therapeutic agent for the management of SICM.

2026-02-01·CYTOTECHNOLOGY

Cordycepin suppresses the progression of multiple myeloma by inducing ferroptosis through upregulating CLEC2

Article

作者: Zhu, Fangbing ; Yuan, Yuan ; Shen, Ji ; Zhang, Feng ; Hang, Lili ; Zhang, Pingping

Supplementary Information:

The online version contains supplementary material available at 10.1007/s10616-025-00886-5.

项与虫草素相关的新闻（医药）

2026-01-26

·定制多肽合成

胸腺素βN端的生物活性四肽 3244-65-3

胸腺素βN端的生物活性四肽goralatide₄,是造血的生理调节因子，抑制小鼠和人类造血干细胞进入S期。Ac-SDKP已被证明可以减少化疗药物、电离辐射、热疗或光疗对骨髓特定部位的损伤。它可以防止阿霉素引起的毒性。Ac-SDKP是血管紧张素I转换酶（ACE）的生理底物。L - 丙氨酰 - L - 天冬氨酸（20727-65-5/3481-29-6，Ala-Asp）核心解析化学名称：L - 丙氨酰 - L - 天冬氨酸（L-Alanyl-L-aspartic acid，Ala-Asp，丙天二肽）对应 CAS 号： 20727-65-5（游离态 L-Ala-L-Asp，天然活性构型） 3481-29-6（消旋体 DL-Ala-DL-Asp，无特异性生物活性，仅作工业 / 科研原料）分子式：分子量：204.18分子结构：由 L - 丙氨酸（Ala）的 α- 羧基与 L - 天冬氨酸（Asp）的 α- 氨基通过天然 α- 肽键连接，Asp 侧链含游离羧基，分子整体呈酸性（等电点≈3.0），水溶性极佳，可直接被肾小管上皮细胞摄取；其核心生物特征为诱导肾脏近端小管细胞的氯化物排泄，是调节肾脏电解质平衡的重要活性二肽。一、核心作用原理1. 近端小管氯化物排泄诱导机制 Ala-Asp（天然 L - 构型）是肾脏近端小管细胞的特异性二肽底物，其氯化物排泄诱导作用通过肾小管上皮细胞的二肽转运体 - 离子通道偶联通路实现，核心步骤为：特异性摄取：近端小管细胞膜上的PepT1/PepT2 二肽转运体（高表达于肾近端小管 S1/S2 段）特异性识别 L-Ala-L-Asp，通过 Na⁺依赖的主动转运将其摄入细胞内，该过程伴随胞外 Cl⁻的被动内流以维持电荷平衡；胞内信号触发：Ala-Asp 进入细胞后，经胞质内的天冬氨酰肽酶快速水解，释放游离 Asp 与 Ala；Asp 的羧基带负电特性可激活细胞内Ca²⁺-PKC 信号通路，进而调控细胞膜上的Cl⁻通道（CFTR/ClC-5）与Na⁺-Cl⁻协同转运体（NCC）；定向排泄：活化的 Cl⁻通道发生构象改变，将胞内过量的 Cl⁻逆浓度梯度泵入肾小管管腔，同时通过 NCC 的反向调控减少 Na⁺与 Cl⁻的重吸收，最终实现氯化物的定向排泄，且该作用呈剂量依赖性（生理浓度下无细胞毒性）。2. 构效关系与活性特异性仅L-Ala-L-Asp 天然构型具有氯化物排泄活性，消旋体（3481-29-6）因无法被 PepT1/PepT2 识别，无任何电解质调节作用； Asp 侧链的游离羧基是活性关键：若对其进行酯化修饰，二肽将丧失离子通道激活能力；Ala 的甲基侧链负责与转运体的疏水口袋结合，替换为甘氨酸（Gly-Asp）后，摄取效率下降 80% 以上。3. 肾脏电解质平衡协同调节 Ala-Asp 在诱导 Cl⁻排泄的同时，不影响肾脏对 Na⁺、K⁺、HCO₃⁻的正常重吸收，仅通过选择性调控 Cl⁻转运维持肾小管管腔的渗透压平衡；水解释放的 Ala 与 Asp 可被近端小管细胞再次利用，参与氨基酸代谢或作为能量底物，无代谢废物积累。二、主要作用1. 肾脏电解质调节核心应用高氯血症的辅助改善：针对肾源性高氯血症（如近端小管功能障碍、慢性肾病早期），Ala-Asp 可通过特异性诱导 Cl⁻排泄，降低血氯浓度，缓解高氯性酸中毒，且无传统利尿剂（如呋塞米）的 K⁺流失副作用；肾小管渗透压平衡维持：作为生理型二肽，参与肾脏对小分子肽的代谢与电解质的协同调控，防止因 Cl⁻重吸收过多导致的肾小管管腔渗透压异常，减少肾结石（草酸钙 / 磷酸钙）的形成风险；肾缺血后的功能修复：肾缺血时近端小管 PepT2 表达上调，补充 Ala-Asp 可通过其转运与代谢为肾小管细胞提供能量，同时调节 Cl⁻排泄以减轻肾小管细胞的渗透压损伤，促进肾功能恢复。2. 科研与药物开发工具肾小管转运体研究探针：利用 L-Ala-L-Asp 与 PepT1/PepT2 的特异性结合，定位肾脏近端小管转运体的分布，研究其表达调控机制（如缺氧、药物对转运体的影响）；电解质调节药物设计模板：以 Ala-Asp 的结构为基础，设计高选择性的 Cl⁻排泄调节剂，避免传统利尿剂的脱靶效应（如影响钾通道、钙通道）；肾细胞功能检测底物：用于体外培养的近端小管细胞（如 HK-2 细胞）的功能活性检测，通过 Cl⁻排泄量评估肾小管细胞的转运与代谢功能。3. 营养与代谢支持作用作为易消化的小分子肽，可被肠道与肾脏双重吸收，水解后释放的 Ala（糖异生前体）与 Asp（三羧酸循环底物）为机体提供氮源与能量，适合肾病患者的低蛋白营养补充；无致肾损伤作用，生理浓度下可与肾病患者的肠内 / 肠外营养制剂配伍，补充氨基酸的同时辅助调节电解质平衡。4. 工业与基础科研应用消旋体（3481-29-6）作为多肽合成砌块，用于制备含丙天二肽序列的活性肽、生物材料；作为酶学底物，用于检测天冬氨酰肽酶、二肽酶的活性，研究肾脏肽代谢的酶学机制。三、局限性1. 生物活性的构型与组织特异性仅L-Ala-L-Asp（20727-65-5）具有氯化物排泄活性，消旋体（3481-29-6）无任何生理功能，二者不可混用，且合成时需严格控制构型，避免消旋；活性仅作用于肾脏近端小管，对远端小管、集合管无影响，无法改善因远端小管功能障碍导致的 Cl⁻排泄异常。2. 体内稳定性与给药限制易被肠道与肾脏的二肽酶 / 氨肽酶快速水解，血浆半衰期短（约 15-20 分钟），口服后仅少量以完整二肽形式到达肾脏，需静脉给药或开发酶解稳定化制剂才能发挥靶向作用；水解速率受肾功影响：慢性肾病中晚期患者因肽酶活性下降，Ala-Asp 的代谢减慢，易在肾小管内蓄积，需调整给药剂量。3. 临床应用的证据限制目前氯化物排泄的活性数据多来自体外肾小管细胞实验与动物模型（大鼠 / 小鼠），缺乏大规模人体临床试验验证其在高氯血症中的疗效与长期安全性；未明确统一的临床给药剂量，不同肾功状态下的剂量优化方案尚未建立。4. 合成与纯化的工艺限制天然 L - 构型的合成需采用手性保护策略，避免缩合过程中的消旋化，相比消旋体合成步骤更复杂，纯化成本更高；酸性条件下易发生肽键水解，制剂制备时需控制 pH（5.0-7.0），无法与强酸性药物配伍。四、合成方法1. 固相肽合成法（主流，制备 L - 构型 20727-65-5，纯度≥98%，无消旋）试剂清单类别具体试剂 / 材料作用载体树脂 Fmoc-Asp (OtBu)-Wang 树脂（取代度 0.6-0.8 mmol/g）负载 L - 天冬氨酸，OtBu 保护侧链羧基，防止消旋保护氨基酸 Fmoc-Ala-OH（L - 构型） L - 丙氨酸单体，Fmoc 保护氨基，保证手性缩合试剂 HBTU、HOBt、DIEA 活化羧基，温和缩合，减少肽键消旋化脱保护试剂 20% 哌啶 / DMF 溶液、TFA/TIS/H₂O（95:2.5:2.5）脱除 Fmoc/OtBu 保护基，切割树脂溶剂 DMF、DCM、预冷乙醚反应、洗涤与沉淀溶剂，无手性干扰操作步骤树脂溶胀：取 1.0 g Fmoc-Asp (OtBu)-Wang 树脂，加入 10 mL DMF 浸泡 30 min，充分溶胀并活化树脂表面活性位点；脱 Fmoc 保护：加入 20% 哌啶 / DMF 溶液 10 mL，室温振荡 20 min×2 次，用 DMF（10 mL×5）、DCM（10 mL×3）交替洗涤，茚三酮检测呈蓝色（确认 Asp 的 α- 氨基完全游离，无保护基残留）；手性肽键缩合：称取 Fmoc-Ala-OH（3 倍摩尔当量）、HBTU、HOBt（各 3 倍当量）溶于 8 mL 无水 DMF，加入 DIEA（6 倍当量）室温活化 5 min（避免活化时间过长导致消旋）；将活化液与树脂混合，室温振荡反应 2 h，茚三酮检测呈无色（确认缩合完全，无游离氨基）；切割与脱保护：加入 10 mL TFA 切割液，室温振荡反应 3 h，过滤收集滤液（含脱保护的 L-Ala-L-Asp），用少量 TFA 洗涤树脂 2 次，合并滤液；沉淀与纯化：将滤液缓慢滴入 10 倍体积预冷乙醚，析出白色絮状沉淀，静置 30 min 后抽滤，沉淀用冷乙醚洗涤 3 次；粗品经反相 HPLC 梯度洗脱（流动相：水 - 乙腈含 0.1% TFA，避免手性吸附），冻干后得到纯度≥98% 的 L-Ala-L-Asp（20727-65-5）；消旋体检控：通过手性 HPLC 检测，确保产物无 DL 构型杂质，手性纯度≥99%。2. 液相合成法（制备消旋体 3481-29-6，实验室 / 工业小规模，纯度 90%-95%）以 DL-Ala-OH 与 DL-Asp-OH 为原料，DCC/HOBt 为缩合剂，在弱碱性条件（pH=7.0-8.0）下直接缩合，无需手性保护；反应后经盐酸酸化，通过离子交换层析纯化，得到消旋体 DL-Ala-DL-Asp（3481-29-6），该方法步骤简单、成本低，但无生物活性，仅作原料使用。五、最新研究方向1. 酶解稳定化制剂开发（核心方向）肽键修饰：将 Ala-Asp 的天然 α- 肽键替换为非天然手性肽键（如 CH₂-NH），抵抗二肽酶的水解，延长体内半衰期至 2-3 小时，使口服后能以完整二肽形式到达肾脏；纳米载体靶向递送：用聚乙二醇（PEG）或肾靶向脂质体（表面修饰肾小管 PepT2 配体）包裹 L-Ala-L-Asp，实现肾脏近端小管的靶向递送，提高局部药物浓度，减少全身水解；前药设计：对 Asp 的侧链羧基进行酯基前药修饰，口服后经肠道酯酶水解恢复活性，同时提升肠道吸收效率。2. 肾脏疾病的治疗应用拓展高氯性酸中毒的靶向治疗：针对慢性肾病（CKD1-2 期）、肾小管酸中毒等疾病，开发 Ala-Asp 为基础的口服电解质调节剂，替代传统碱性药物（如碳酸氢钠），减少钠负荷；肾移植后的肾小管功能保护：肾移植后近端小管 PepT2 表达下调，研究 Ala-Asp 对转运体的表达调控作用，通过调节 Cl⁻排泄减轻移植肾的渗透压损伤，促进肾功能恢复；肾结石的预防：利用 Ala-Asp 的 Cl⁻排泄作用，调节肾小管管腔的渗透压与离子浓度，减少草酸钙 / 磷酸钙晶体的成核与沉积，开发肾结石的生理型预防制剂。3. 肾小管转运体的机制研究利用 Ala-Asp 与 PepT1/PepT2 的特异性结合，解析二肽转运体 - 离子通道（CFTR/ClC-5）的偶联信号通路，明确 Ca²⁺-PKC 通路在 Cl⁻排泄中的调控靶点；研究肾病状态下（如肾缺血、糖尿病肾病）PepT2 的表达变化与 Ala-Asp 的摄取效率关系，为肾病的个体化治疗提供理论依据。4. 合成工艺的绿色优化酶催化手性合成：利用蛋白酶（如胰蛋白酶）催化 L-Ala 与 L-Asp 的定向缩合，在水溶液中进行反应，无需有机溶剂与手性保护剂，实现 L-Ala-L-Asp 的绿色合成，降低成本；连续流固相合成：开发自动化连续流合成系统，精准控制缩合温度与时间，减少消旋化，实现 L - 构型 Ala-Asp 的规模化生产，满足医药研发需求。5. 联合用药策略探索与肾保护剂（如虫草素）联用，在调节 Cl⁻排泄的同时，保护肾小管细胞，减轻药物或缺血导致的肾损伤；与低钠营养制剂配伍，用于肾病患者的营养支持，补充氨基酸的同时避免钠摄入过多，协同维持电解质平衡。编号: 115159 中文名称: 二肽Ac-Ser-Gly 英文名: Ac-Ser-Gly CAS号: 3244-65-3 单字母: Ac-SG-OH 三字母:Ac -Ser-Gly-OH 氨基酸个数: 2 分子式: C7H12O5N2 平均分子量: 204.18 精确分子量: 204.07 等电点(PI): - pH=7.0时的净电荷数: - 平均亲水性: 0.3 疏水性值: -0.6 外观与性状: 白色粉末状固体消光系数: - 来源: 人工化学合成，仅限科学研究使用，不得用于人体。纯度: 95%、98% 盐体系: 可选TFA、HAc、HCl或其它生成周期: 2-3周储存条件: 负80℃至负20℃

临床结果临床2期

2026-01-26

·定制多肽合成

L - 丙氨酰 - L - 天冬氨酸 20727-65-5/3481-29-6

Ala-Asp被证明可以诱导近端小管细胞中的氯化物排泄。L - 丙氨酰 - L - 天冬氨酸（20727-65-5/3481-29-6，Ala-Asp）核心解析化学名称：L - 丙氨酰 - L - 天冬氨酸（L-Alanyl-L-aspartic acid，Ala-Asp，丙天二肽）对应 CAS 号： 20727-65-5（游离态 L-Ala-L-Asp，天然活性构型） 3481-29-6（消旋体 DL-Ala-DL-Asp，无特异性生物活性，仅作工业 / 科研原料）分子式：分子量：204.18分子结构：由 L - 丙氨酸（Ala）的 α- 羧基与 L - 天冬氨酸（Asp）的 α- 氨基通过天然 α- 肽键连接，Asp 侧链含游离羧基，分子整体呈酸性（等电点≈3.0），水溶性极佳，可直接被肾小管上皮细胞摄取；其核心生物特征为诱导肾脏近端小管细胞的氯化物排泄，是调节肾脏电解质平衡的重要活性二肽。一、核心作用原理1. 近端小管氯化物排泄诱导机制 Ala-Asp（天然 L - 构型）是肾脏近端小管细胞的特异性二肽底物，其氯化物排泄诱导作用通过肾小管上皮细胞的二肽转运体 - 离子通道偶联通路实现，核心步骤为：特异性摄取：近端小管细胞膜上的PepT1/PepT2 二肽转运体（高表达于肾近端小管 S1/S2 段）特异性识别 L-Ala-L-Asp，通过 Na⁺依赖的主动转运将其摄入细胞内，该过程伴随胞外 Cl⁻的被动内流以维持电荷平衡；胞内信号触发：Ala-Asp 进入细胞后，经胞质内的天冬氨酰肽酶快速水解，释放游离 Asp 与 Ala；Asp 的羧基带负电特性可激活细胞内Ca²⁺-PKC 信号通路，进而调控细胞膜上的Cl⁻通道（CFTR/ClC-5）与Na⁺-Cl⁻协同转运体（NCC）；定向排泄：活化的 Cl⁻通道发生构象改变，将胞内过量的 Cl⁻逆浓度梯度泵入肾小管管腔，同时通过 NCC 的反向调控减少 Na⁺与 Cl⁻的重吸收，最终实现氯化物的定向排泄，且该作用呈剂量依赖性（生理浓度下无细胞毒性）。2. 构效关系与活性特异性仅L-Ala-L-Asp 天然构型具有氯化物排泄活性，消旋体（3481-29-6）因无法被 PepT1/PepT2 识别，无任何电解质调节作用； Asp 侧链的游离羧基是活性关键：若对其进行酯化修饰，二肽将丧失离子通道激活能力；Ala 的甲基侧链负责与转运体的疏水口袋结合，替换为甘氨酸（Gly-Asp）后，摄取效率下降 80% 以上。3. 肾脏电解质平衡协同调节 Ala-Asp 在诱导 Cl⁻排泄的同时，不影响肾脏对 Na⁺、K⁺、HCO₃⁻的正常重吸收，仅通过选择性调控 Cl⁻转运维持肾小管管腔的渗透压平衡；水解释放的 Ala 与 Asp 可被近端小管细胞再次利用，参与氨基酸代谢或作为能量底物，无代谢废物积累。二、主要作用1. 肾脏电解质调节核心应用高氯血症的辅助改善：针对肾源性高氯血症（如近端小管功能障碍、慢性肾病早期），Ala-Asp 可通过特异性诱导 Cl⁻排泄，降低血氯浓度，缓解高氯性酸中毒，且无传统利尿剂（如呋塞米）的 K⁺流失副作用；肾小管渗透压平衡维持：作为生理型二肽，参与肾脏对小分子肽的代谢与电解质的协同调控，防止因 Cl⁻重吸收过多导致的肾小管管腔渗透压异常，减少肾结石（草酸钙 / 磷酸钙）的形成风险；肾缺血后的功能修复：肾缺血时近端小管 PepT2 表达上调，补充 Ala-Asp 可通过其转运与代谢为肾小管细胞提供能量，同时调节 Cl⁻排泄以减轻肾小管细胞的渗透压损伤，促进肾功能恢复。2. 科研与药物开发工具肾小管转运体研究探针：利用 L-Ala-L-Asp 与 PepT1/PepT2 的特异性结合，定位肾脏近端小管转运体的分布，研究其表达调控机制（如缺氧、药物对转运体的影响）；电解质调节药物设计模板：以 Ala-Asp 的结构为基础，设计高选择性的 Cl⁻排泄调节剂，避免传统利尿剂的脱靶效应（如影响钾通道、钙通道）；肾细胞功能检测底物：用于体外培养的近端小管细胞（如 HK-2 细胞）的功能活性检测，通过 Cl⁻排泄量评估肾小管细胞的转运与代谢功能。3. 营养与代谢支持作用作为易消化的小分子肽，可被肠道与肾脏双重吸收，水解后释放的 Ala（糖异生前体）与 Asp（三羧酸循环底物）为机体提供氮源与能量，适合肾病患者的低蛋白营养补充；无致肾损伤作用，生理浓度下可与肾病患者的肠内 / 肠外营养制剂配伍，补充氨基酸的同时辅助调节电解质平衡。4. 工业与基础科研应用消旋体（3481-29-6）作为多肽合成砌块，用于制备含丙天二肽序列的活性肽、生物材料；作为酶学底物，用于检测天冬氨酰肽酶、二肽酶的活性，研究肾脏肽代谢的酶学机制。三、局限性1. 生物活性的构型与组织特异性仅L-Ala-L-Asp（20727-65-5）具有氯化物排泄活性，消旋体（3481-29-6）无任何生理功能，二者不可混用，且合成时需严格控制构型，避免消旋；活性仅作用于肾脏近端小管，对远端小管、集合管无影响，无法改善因远端小管功能障碍导致的 Cl⁻排泄异常。2. 体内稳定性与给药限制易被肠道与肾脏的二肽酶 / 氨肽酶快速水解，血浆半衰期短（约 15-20 分钟），口服后仅少量以完整二肽形式到达肾脏，需静脉给药或开发酶解稳定化制剂才能发挥靶向作用；水解速率受肾功影响：慢性肾病中晚期患者因肽酶活性下降，Ala-Asp 的代谢减慢，易在肾小管内蓄积，需调整给药剂量。3. 临床应用的证据限制目前氯化物排泄的活性数据多来自体外肾小管细胞实验与动物模型（大鼠 / 小鼠），缺乏大规模人体临床试验验证其在高氯血症中的疗效与长期安全性；未明确统一的临床给药剂量，不同肾功状态下的剂量优化方案尚未建立。4. 合成与纯化的工艺限制天然 L - 构型的合成需采用手性保护策略，避免缩合过程中的消旋化，相比消旋体合成步骤更复杂，纯化成本更高；酸性条件下易发生肽键水解，制剂制备时需控制 pH（5.0-7.0），无法与强酸性药物配伍。四、合成方法1. 固相肽合成法（主流，制备 L - 构型 20727-65-5，纯度≥98%，无消旋）试剂清单类别具体试剂 / 材料作用载体树脂 Fmoc-Asp (OtBu)-Wang 树脂（取代度 0.6-0.8 mmol/g）负载 L - 天冬氨酸，OtBu 保护侧链羧基，防止消旋保护氨基酸 Fmoc-Ala-OH（L - 构型） L - 丙氨酸单体，Fmoc 保护氨基，保证手性缩合试剂 HBTU、HOBt、DIEA 活化羧基，温和缩合，减少肽键消旋化脱保护试剂 20% 哌啶 / DMF 溶液、TFA/TIS/H₂O（95:2.5:2.5）脱除 Fmoc/OtBu 保护基，切割树脂溶剂 DMF、DCM、预冷乙醚反应、洗涤与沉淀溶剂，无手性干扰操作步骤树脂溶胀：取 1.0 g Fmoc-Asp (OtBu)-Wang 树脂，加入 10 mL DMF 浸泡 30 min，充分溶胀并活化树脂表面活性位点；脱 Fmoc 保护：加入 20% 哌啶 / DMF 溶液 10 mL，室温振荡 20 min×2 次，用 DMF（10 mL×5）、DCM（10 mL×3）交替洗涤，茚三酮检测呈蓝色（确认 Asp 的 α- 氨基完全游离，无保护基残留）；手性肽键缩合：称取 Fmoc-Ala-OH（3 倍摩尔当量）、HBTU、HOBt（各 3 倍当量）溶于 8 mL 无水 DMF，加入 DIEA（6 倍当量）室温活化 5 min（避免活化时间过长导致消旋）；将活化液与树脂混合，室温振荡反应 2 h，茚三酮检测呈无色（确认缩合完全，无游离氨基）；切割与脱保护：加入 10 mL TFA 切割液，室温振荡反应 3 h，过滤收集滤液（含脱保护的 L-Ala-L-Asp），用少量 TFA 洗涤树脂 2 次，合并滤液；沉淀与纯化：将滤液缓慢滴入 10 倍体积预冷乙醚，析出白色絮状沉淀，静置 30 min 后抽滤，沉淀用冷乙醚洗涤 3 次；粗品经反相 HPLC 梯度洗脱（流动相：水 - 乙腈含 0.1% TFA，避免手性吸附），冻干后得到纯度≥98% 的 L-Ala-L-Asp（20727-65-5）；消旋体检控：通过手性 HPLC 检测，确保产物无 DL 构型杂质，手性纯度≥99%。2. 液相合成法（制备消旋体 3481-29-6，实验室 / 工业小规模，纯度 90%-95%）以 DL-Ala-OH 与 DL-Asp-OH 为原料，DCC/HOBt 为缩合剂，在弱碱性条件（pH=7.0-8.0）下直接缩合，无需手性保护；反应后经盐酸酸化，通过离子交换层析纯化，得到消旋体 DL-Ala-DL-Asp（3481-29-6），该方法步骤简单、成本低，但无生物活性，仅作原料使用。五、最新研究方向1. 酶解稳定化制剂开发（核心方向）肽键修饰：将 Ala-Asp 的天然 α- 肽键替换为非天然手性肽键（如 CH₂-NH），抵抗二肽酶的水解，延长体内半衰期至 2-3 小时，使口服后能以完整二肽形式到达肾脏；纳米载体靶向递送：用聚乙二醇（PEG）或肾靶向脂质体（表面修饰肾小管 PepT2 配体）包裹 L-Ala-L-Asp，实现肾脏近端小管的靶向递送，提高局部药物浓度，减少全身水解；前药设计：对 Asp 的侧链羧基进行酯基前药修饰，口服后经肠道酯酶水解恢复活性，同时提升肠道吸收效率。2. 肾脏疾病的治疗应用拓展高氯性酸中毒的靶向治疗：针对慢性肾病（CKD1-2 期）、肾小管酸中毒等疾病，开发 Ala-Asp 为基础的口服电解质调节剂，替代传统碱性药物（如碳酸氢钠），减少钠负荷；肾移植后的肾小管功能保护：肾移植后近端小管 PepT2 表达下调，研究 Ala-Asp 对转运体的表达调控作用，通过调节 Cl⁻排泄减轻移植肾的渗透压损伤，促进肾功能恢复；肾结石的预防：利用 Ala-Asp 的 Cl⁻排泄作用，调节肾小管管腔的渗透压与离子浓度，减少草酸钙 / 磷酸钙晶体的成核与沉积，开发肾结石的生理型预防制剂。3. 肾小管转运体的机制研究利用 Ala-Asp 与 PepT1/PepT2 的特异性结合，解析二肽转运体 - 离子通道（CFTR/ClC-5）的偶联信号通路，明确 Ca²⁺-PKC 通路在 Cl⁻排泄中的调控靶点；研究肾病状态下（如肾缺血、糖尿病肾病）PepT2 的表达变化与 Ala-Asp 的摄取效率关系，为肾病的个体化治疗提供理论依据。4. 合成工艺的绿色优化酶催化手性合成：利用蛋白酶（如胰蛋白酶）催化 L-Ala 与 L-Asp 的定向缩合，在水溶液中进行反应，无需有机溶剂与手性保护剂，实现 L-Ala-L-Asp 的绿色合成，降低成本；连续流固相合成：开发自动化连续流合成系统，精准控制缩合温度与时间，减少消旋化，实现 L - 构型 Ala-Asp 的规模化生产，满足医药研发需求。5. 联合用药策略探索与肾保护剂（如虫草素）联用，在调节 Cl⁻排泄的同时，保护肾小管细胞，减轻药物或缺血导致的肾损伤；与低钠营养制剂配伍，用于肾病患者的营养支持，补充氨基酸的同时避免钠摄入过多，协同维持电解质平衡。编号: 148711 中文名称: Ala-Asp 英文名: Ala-Asp CAS号: 20727-65-5/3481-29-6 单字母: H2N-AD-OH 三字母:H2N -Ala-Asp-OH 氨基酸个数: 2 分子式: C7H12N2O5 平均分子量: 204.18 精确分子量: 204.07 等电点(PI): 6.26 pH=7.0时的净电荷数: -0.02 平均亲水性: 1.25 疏水性值: -0.85 外观与性状: 白色粉末状固体消光系数: - 来源: 人工化学合成，仅限科学研究使用，不得用于人体。纯度: 95%、98% 盐体系: 可选TFA、HAc、HCl或其它生成周期: 2-3周储存条件: 负80℃至负20℃

临床结果AHA会议

2026-01-15

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牛津大学最新研究：一种源自中国冬虫夏草的分子，正在挑战癌症

提到抗癌，很多人第一反应是化疗、放疗、靶向药、免疫治疗。但事实上，相当一部分现代抗癌药物，最初都来源于自然界——植物、细菌，甚至是真菌。最近，一项发表在国际权威期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）上的研究引起了学界关注：牛津大学与生物制药公司 NuCana 合作，开发出一种源自喜马拉雅真菌的全新抗癌候选药物 NUC-7738，并在临床试验中显示出良好前景。一、故事的起点：冬虫夏草中的“虫草素”冬虫夏草是一种生长在喜马拉雅地区的真菌，在传统医学中已有数百年应用历史。现代研究发现，冬虫夏草中含有一种天然核苷类似物——虫草素（Cordycepin，3′-脱氧腺苷）。在实验室条件下，虫草素可以干扰癌细胞的核酸合成，对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。这正是它被科学家选中作为抗癌研究起点的原因。但问题也随之而来。二、为什么“虫草素”本身难以成为药物？从药物研发角度看，虫草素存在明显缺陷：进入癌细胞困难：它需要依赖特定的核苷转运蛋白（hENT1），而很多肿瘤细胞会下调这一通道，形成耐药。激活效率低：进入细胞后，还需要经腺苷激酶（ADK）转化，才能变成真正具有杀伤力的活性代谢物。在血液中迅速分解：虫草素会被腺苷脱氨酶（ADA）快速降解，导致真正到达肿瘤的有效剂量极低。结果是：分子本身有潜力，但几乎“走不到战场”。三、关键突破：ProTide 技术“绕过耐药机制”为了解决这些问题，NuCana 公司采用了一种名为 ProTide 的药物递送技术。简单来说，这项技术的核心思路是：先给药物“伪装”，让它不受转运和分解限制进入癌细胞，再在细胞内部释放真正的活性成分。具体到 NUC-7738：它以虫草素为基础通过化学修饰绕过 hENT1 转运限制不依赖 ADK 激活避免被血液中的 ADA 快速分解在癌细胞内直接产生高浓度活性抗癌代谢物 3′-dATP这一步，相当于把一个“有潜力但跑不动的分子”，升级成了真正能打到靶点的药物。四、效果提升有多大？研究显示：NUC-7738 杀死癌细胞的效力，是原始虫草素的约 40 倍对多种癌细胞类型表现出更强的细胞毒活性能有效克服多种已知耐药机制在早期研究中，毒副作用相对可控更重要的是，这种增强并非靠“更猛的毒性”，而是靠更精准、更高效的递送与激活。五、目前进展到哪一步？牛津大学的研究人员联合爱丁堡、纽卡斯尔的团队，正在开展一项名为 NuTide:701 的 I 期临床试验。这项试验主要关注：药物的安全性与耐受性在传统治疗失败的晚期实体瘤患者中的初步疗效早期结果显示：NUC-7738 总体耐受性良好在部分患者中观察到积极的抗肿瘤信号基于这些结果，研究团队正计划推进 II 期临床试验，进一步验证其疗效。六、这项研究真正的重要意义在哪里？需要强调的是：NUC-7738 还不是“已经成功的抗癌药”。但它的重要性体现在三个方面：1️⃣ 再次证明天然分子仍是抗癌药物的重要源头不是“吃虫草抗癌”，而是“从虫草中提取、改造分子”。2️⃣ 说明很多“失败分子”，问题在递送而非本身通过药物化学创新，可以让老分子焕发新生命。3️⃣ ProTide 技术具有平台价值这项技术已成功用于多种抗病毒药物，未来有望扩展出更多抗癌候选药物。七、给大众的一句理性提醒这项研究并不意味着：吃冬虫夏草可以抗癌天然补品可以替代规范治疗它真正告诉我们的是：现代医学正在用科学的方法，把自然界的分子，变成可验证、可控制、可评估的药物。NUC-7738 的最终价值，还需要后续临床试验来决定。但它已经清楚地展示了一条方向——精准设计、绕过耐药、让有效成分真正到达癌细胞。这，正是现代抗癌药物研发最重要的逻辑之一。

临床1期临床结果临床2期

100 项与虫草素相关的药物交易

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-	虫草素	-	DB12156

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴细胞减少	临床2期	中国	苏州大学附属第二医院	2025-12-01
实体瘤	临床2期	中国	苏州大学附属第二医院	2025-12-01
晚期恶性实体瘤	临床2期	-	苏州大学附属第二医院	2025-06-15
TDT阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	OncoVista, Inc.	2008-06-01
淋巴细胞白血病	临床2期	-	Danisco Holdings (UK) Ltd.	-
淋巴细胞白血病	临床2期	-	National Cancer Institute	-
淋巴细胞白血病	临床2期	-	OncoVista Innovative Therapies, Inc.	-
结直肠癌	临床前	中国	成都道博勤医药科技有限公司	2022-04-08
胃癌	临床前	中国	成都道博勤医药科技有限公司	2022-04-08