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编者按
2型糖尿病（T2DM）患者在诊断时即可能有尿白蛋白升高[1]！在我国内分泌科，T2DM相关慢性肾脏病（CKD）超八成患者处于CKD早期阶段，但知晓率和筛查率较低[2]。尿白蛋白的出现，提示早期的T2DM相关CKD患者肾心风险已显著增加，及时有效地管理蛋白尿对改善近期及远期预后具有重要价值。非奈利酮是首个获批用于T2DM相关CKD患者的新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），为临床早期管理该类患者提供了新选择。非奈利酮2025年医保续约成功，将助力T2DM相关CKD患者早用早获益！
具体到临床实践，T2DM相关CKD干预治疗启动时机是什么？非奈利酮早期干预可为患者带来哪些获益？在真实世界中的应用情况又如何？围绕这些问题，本刊特邀首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授、浙江省人民医院武晓泓教授和苏州大学附属第二医院胡吉教授进行解读，以期为临床医生优化诊疗提供参考。
一、优化早期管理：T2DM相关CKD需“早筛早诊早治”，高度重视白蛋白尿
对CKD进行早期筛查及诊断可显著降低T2DM相关CKD患者的肾心风险[1]。然而，我国T2DM相关CKD管理现状不佳，亟需优化早期管理。王广教授介绍，来自大规模前瞻性登记研究IMPROVE的最新数据显示，我国内分泌科T2DM相关CKD患者中，80%处于疾病早期（CKD 1~2期），约73%伴有微量白蛋白尿；然而，患者知晓率低（27%），存在严重筛查不足（55%）[2]。
图1. 我国内分泌科T2DM相关CKD患者大多数处于肾病早期，且知晓率及筛查率低
糖尿病相关CKD疾病隐匿性强，早期阶段可能无症状，漏诊率高达60%[3]，患者通常就诊时机晚，错失治疗良机。为改善诊治现状，临床上定期筛查至关重要。国内外指南强烈建议，T2DM患者应至少每年进行1次白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）]和估算肾小球滤过率（eGFR）检测[4-6]。
在内分泌临床实践中，应高度重视糖尿病合并CKD的尽早诊断与及时干预[1]。当T2DM患者出现eGFR持续<60 ml/min/1.73m2和（或）UACR≥30 mg/g时，即可考虑糖尿病合并CKD的临床诊断，可不常规行肾活检病理检查[1]。
王广教授强调，一旦出现尿白蛋白，即提示早期T2DM相关CKD患者已具有显著的心血管风险以及CKD进展风险[7,8]。UACR作为糖尿病肾病的早期标志物，通常发生于eGFR下降之前。当UACR>30 mg/g时，就已出现一定比例的肾单位损伤；当肾功能下降达到CKD诊断标准前，已出现大量肾单位损伤[9]。因此，早期管理，尤其是积极干预白蛋白尿意义重大。2025美国糖尿病协会（ADA）指南等国内外指南一致推荐，T2DM相关CKD患者UACR≥30 mg/g即应启动治疗干预[4-6]。
二、早治疗早获益：非奈利酮早期管理T2DM相关CKD，有效降低蛋白尿，延缓肾心进展
对T2DM相关CKD患者，应进行包括生活方式管理和药物治疗在内的综合管理，重视直接肾心保护。从病理机制来看，炎症纤维化是T2DM相关CKD的发病本质并贯穿疾病全程，新型ns-MRA非奈利酮通过强效抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，起到直接肾心保护作用，已被各大指南推荐为T2DM相关CKD的一线标准治疗药物[1,4,6,10-12]。
武晓泓教授指出，近日中华医学会糖尿病学分会（CDS）正式发布《中国糖尿病防治指南（2024版）》，非奈利酮首次被纳入并获最高级别推荐，用于治疗T2DM合并CKD患者，以降低肾病进展及心血管病风险（A）；推荐在UACR>30 mg/g且eGFR≥25 ml/min/1.73m2及血钾≤5 mmol/L的患者中使用非奈利酮[13]。
基于充分的临床研究证据，非奈利酮可为广泛的T2DM相关CKD（1~4期）患者带来肾脏和心血管双重保护作用[14-16]。其中，关于非奈利酮对于早期T2DM相关CKD患者的临床获益证据，武晓泓教授进行了梳理。
FIGARO-DKD研究：对于T2DM相关CKD 1~2期伴蛋白尿患者（平均eGFR 67.8 ml/min/1.73m2），在最大耐受剂量RASi基础上联合非奈利酮治疗，4个月后UACR显著降低幅度达32%，且该作用一直持续；除有效降低蛋白尿外，非奈利酮早期治疗还可改善心肾结局，主要心血管复合终点风险显著降低13%，肾脏复合终点显著降低23%（图2）[15,17]。
图2. 非奈利酮显著降低早期T2DM相关CKD患者心肾风险，并有效降低蛋白尿
FIGARO-DKD研究微量白蛋白尿亚组：事后分析进一步证实，即使对于T2DM相关CKD 1~2期伴微量蛋白尿（UACR 30~300 g/mg）患者，非奈利酮也可降低心血管复合结局终点风险，并显著延缓慢性eGFR下降、降低白蛋白尿进展风险（图3）[17]。
图3. 非奈利酮延缓早期T2DM相关CKD伴微量白蛋白尿患者心肾进展，降低蛋白尿
FIDELITY研究最新数据：因果中介分析显示，非奈利酮治疗4个月后早期白蛋白尿下降对长期肾心预后有正向影响[18]。
以上结果一致支持，非奈利酮可用于早期T2DM相关CKD治疗，且越早启用获益越大。
三、真实世界证据：非奈利酮适用人群广泛，应用20 mg/d标准剂量有效且安全
胡吉教授介绍，随着非奈利酮的临床应用逐渐广泛，已有越来越多真实世界研究陆续发表，例如FINE-REAL中期分析、FOUNTAIN研究等[19,20]。这些研究进一步验证，在真实世界中，非奈利酮适用人群广泛，疗效明确且耐受性良好。
FINE-REAL是一项国际多中心前瞻性观察性研究，评估临床实践中接受非奈利酮治疗患者的特点和治疗模式。其中，针对中国队列的FINE-REAL中期分析显示，起始非奈利酮治疗的T2DM相关CKD患者中，接近一半的患者处于疾病早期（eGFR≥60 ml/min/1.73m2，且UACR≥30~<300 mg/g）；起始治疗时接受标准剂量20 mg qd非奈利酮治疗的患者比例高达40.6%（图4）[19]。
图4. 针对中国队列的FINE-REAL中期分析：非奈利酮在真实世界的应用
中国研究者也积极开展了多项真实世界研究，结果一致显示，非奈利酮治疗有效降低患者蛋白尿水平，在早期特别是微量白蛋白尿阶段，UACR降低幅度显著（图5），且耐受性良好，对eGFR和血钾影响小[21,22]。以上证据提示，非奈利酮在中国临床实践中已有较高认可度和接受度，临床医生比较重视及早应用新型药物对T2DM合并CKD患者进行肾心保护。
图5. 中国真实世界数据：非奈利酮显著降低伴有微量白蛋白尿患者的UACR
谈到非奈利酮的规范化应用时，胡吉教授指出，非奈利酮20 mg qd为标准治疗剂量。起始治疗时，若患者eGFR≥60 ml/min/1.73m2，直接推荐20 mg/d标准剂量；eGFR≥25~<60 ml/min/1.73m2时，推荐10 mg/d起始。FINE-REAL中期分析表明，中国队列通常肾功能较好，平均eGFR为63.9 ml/min/1.73m2，相应20 mg/d起始的患者比例明显高于整体人群（40.6% vs. 19%）[19,23]。临床实践中，应根据患者eGFR和血钾水平权衡获益与风险，选择合适起始剂量并调整至最佳，以充分发挥非奈利酮肾心保护作用。
四、结语
我国T2DM相关CKD患者需加强早筛、早诊、早治，对白蛋白尿进行早期管理尤为重要，当UACR≥30 mg/g即应启动治疗干预。T2DM相关CKD早期病理进展即涉及炎症纤维化，应尽早启用非奈利酮抗炎抗纤维化，以延缓心肾疾病进展。从Ⅲ期临床研究到真实世界证据一致支持，非奈利酮用于早期T2DM相关CKD治疗可有效降低蛋白尿、降低心肾风险，且越早启用获益越大。在我国临床实践中，非奈利酮适用人群广泛，多以20 mg/d标准剂量起始，耐受性良好。
2025年伊始，非奈利酮成功医保续约，在医保的大力支持下，临床医生能尽早为患者制定可及性高、肾心双重保护的治疗方案，兼具临床价值和成本效益。优化T2DM相关CKD管理，越早越好！
参考文献
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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