作者: Zhang, Jing ; Huang, Min ; Li, Shenjun ; Ma, Weiwei ; Zhang, Xiuli ; Dong, Lihou ; Wang, Chunhua ; Fang, Jianmin ; Wang, Ling ; Chen, Fang ; Wang, Lei ; Xu, Qiaoyu ; Jiang, Jing ; Huang, Changjiang

HER2 targeted delivery of ovarian cancer therapy has been beneficial for some patients, although, its efficacy is yet to be confirmed in large populations. We generated a novel anti-HER2 humanized antibody (Hertuzumab) and conjugated it to a microtubule-disrupting drug monomethyl auristatin E conjugate (MMAE) with a lysosomal protease-cleavable valine-citrulline linker. The average drug to antibody ratio (DAR) of Hertuzumab-vc-MMAE was varied by conjugating Hertuzumab antibodies with increasing linker-drugs (LDs) from D0-D8. The resulting conjugates were tested for kinetic affinity for soluble HER2-ECD, cytotoxicity, and in vivo pharmacokinetics. The kinetic binding constant values (KD) were obtained by the bio-layer interference (BLI) method. The half time (t1/2) and clearance (Cl) results of the pharmacokinetic profile in rats were DAR-dependent. Hertuzumab-vc-MMAE with DAR4 was selected for further evaluation. Both Hertuzumab and Hertuzumab conjugates could bind to HER2 antigen, and exhibited significant cytotoxicity on HER2 positive tumor cells after internalization by receptor-mediated endocytosis. Hence, Hertuzumab-vc-MMAE conjugates were significantly selective both in vitro and in vivo as compared to other ovarian cancer clinical therapies that are currently used. Cell signal transduction and cell cycle were also affected, as shown by down regulation of PI3K/AKT pathway and arrested mitosis in the G2/M phase. The pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD) of the conjugates in nude mouse xenograft model demonstrated a correlation between efficacy and drug concentration. These results show that Hertuzumab-vc-MMAE is a potential therapeutic agent for HER2 positive ovarian cancer.

Molecular Cancer Therapeutics

Trastuzumab-MMAU Antibody-Auristatin Conjugates: Valine-Glucoserine Linker with Stabilized Maleimide Conjugation Improves In Vivo Efficacy and Tolerability

Article

作者: Lähteenmäki, Tuula ; Heiskanen, Annamari ; Dudkin, Vadim ; Kohli, Neeraj ; Helin, Jari ; Hiltunen, Jukka O ; Zhou, Junguo ; Wiley, Kristen ; Aitio, Olli ; Pitkänen, Virve ; Saarinen, Juhani ; Aina, Olulanu ; Kotiranta, Titta ; Goldberg, Shalom D ; Irrechukwu, Onyi ; Geist, Brian ; Kinyamu-Akunda, Jacqueline ; Pynnönen, Henna ; Rittase, William ; Satomaa, Tero ; Klein, Donna M ; Niemelä, Ritva ; Burke, Krista ; Hänninen, Anna-Liisa

AbstractPurpose:Antibody–drug conjugates (ADC) have shown impressive clinical activity with approval of many agents in hematologic and solid tumors. However, challenges remain with both efficacy and safety of ADCs. This study describes novel trastuzumab–auristatin conjugates with the hydrophilic monomethylauristatin E (MMAE) prodrug MMAU, and optimization of a glycopeptide linker leading to a wider therapeutic window.Experimental Design:Trastuzumab was conjugated with auristatin payloads via a series of linkers using a stabilized maleimide handle. The ADCs were characterized in vitro and their relative in vivo antitumor efficacies were assessed in HER2+ xenograft models. Relative linker stabilities and the mechanism of linker cleavage were studied using in vitro assays. Toxicity and toxicokinetics of the best performing ADC were evaluated in cynomolgus monkey (cyno).Results:The trastuzumab–MMAU ADC with stabilized glycopeptide linker showed maleimide stabilization and higher resistance to cleavage by serum and lysosomal enzymes compared with a valine–citrulline conjugated trastuzumab ADC (trastuzumab–vc-MMAE). A single dose of 1 or 2 mg/kg of trastuzumab–MMAU at drug-to-antibody ratios (DAR) of eight and four respectively resulted in xenograft tumor growth inhibition, with superior efficacy to trastuzumab–vc-MMAE. Trastuzumab–MMAU DAR4 was tolerated at doses up to 12 mg/kg in cyno, which represents 2- to 4-fold higher dose than that observed with vedotin ADCs, and had increased terminal half-life and exposure.Conclusions:The optimized trastuzumab–MMAU ADC showed potent antitumor activity and was well tolerated with excellent pharmacokinetics in nonhuman primates, leading to a superior preclinical therapeutic window. The data support potential utility of trastuzumab–MMAU for treatment of HER2+ tumors.

项与 2h9-vc-MMAE 相关的新闻（医药）

2024-10-23

·创鉴汇

8家ADC创新药公司获融资！

▎药明康德内容团队编辑抗体偶联药物（ADC）将单克隆抗体的特异性和高细胞毒性的药物结合，被誉为癌症治疗的“魔法子弹”。近年来，ADC的一系列发展引起了医药界的广泛关注。多个大型药企完成了在ADC领域的收购、交易或投资，持续在此领域进行深度布局。据不完全统计，今年第三季度，至少已有8家ADC开发公司完成了新一轮融资。值得关注的亮点如下：单笔融资金额普遍较大: 在8起融资事件中，有5起的融资规模超过亿元。创新荷载药物为热点研发方向：如N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂、放射性同位素等，获得融资的公司包括Myricx Bio和Convergent Therapeutics。中国公司受到关注：获融资公司中，有3家来自中国，分别为智康弘义、英诺迈博及达石药业。 Myricx Bio完成9000万英镑融资 7月8日，Myricx Bio宣布完成9000万英镑的A轮融资，由Novo Holdings和Abingworth共同领投。本轮融资将用于构建专有的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）的抗体偶联药物（ADC）有效载荷平台，推进其NMTi-ADC产品线。NMT是一种酶，可将特定的脂质修饰添加到几个蛋白质靶标上，这些靶标是癌细胞存活的关键。Myricx正在推进ADC管线，以解决基于其NMTi有效载荷化学平台的肿瘤学中严重未满足的需求，并已在多种实体瘤相关抗原和癌细胞类型中显示出临床前疗效和安全性。 Convergent Therapeutics完成4000万美元融资 9月24日，Convergent Therapeutics完成4000万美元A轮融资，由Novo Holdings进行投资。 Myricx Bio专注于开发将放射性同位素与抗体偶联生成基于抗体的靶向核药疗法。该公司的主打候选疗法CONV01-α是一种与锕-225（Ac-225）结合的单克隆抗体，一款靶向PSMA的潜在“best-in-class”α粒子放射性疗法，已经进入2/3期临床开发阶段。在1/2期临床试验中，44%接受一剂CONV01-α治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。值得一提的是，这些患者中有一半曾经接受过其他类型的核药疗法治疗。 AIMEDBIO完成400亿韩元B轮融资 7月31日，AIMEDBIO完成400亿韩元B轮融资。此轮融资由三星生命科学基金领投，财务投资者Intervest，以及新投资者DS Asset Management和Mint Venture Partners参与，现有投资者Yuhan Corporation和三星生命公益基金会也参与了后续投资。 AIMEDBIO计划将这笔资金用于其主导产品FGFR3靶向抗体偶联药物（ADC）AMB302的临床前开发，及颅脑疾病后续管线的研发。同时，AIMEDBIO亦将致力于强化与全球医药公司的合作，开发下一代可穿透血脑屏障（BBB）的ADC和颅脑疾病治疗药物。智康弘义完成数亿元A+轮融资 7月31日，智康弘义完成数亿元的A+轮融资。作为一家创新驱动的生物技术企业，智康弘义专注于疾病生物学和转化医学研究，已经在肿瘤、肾病等领域推出了多款创新药物。该公司在肿瘤领域的核心产品是靶向CDH3的抗体偶联药物BC3195。该产品采用与CDH3蛋白具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的连接子和有效载荷vc-MMAE，以进一步提高临床开发成功率和满足未来不同场景临床需求。据新闻稿介绍，BC3195在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。该产品目前正在中美同步进行开展1期剂量优化和剂量扩展研究。 OS Therapies完成IPO融资 7月31日，美国生物医药公司OS Therapies宣布IPO融资，募集资金总额为640万美元。该公司将利用这笔资金推进其候选产品OST-HER2和OST-tADC的临床开发，并发现和开发新的候选产品。 OS Therapies主要聚焦于抗体偶联药物和免疫疗法的研发，其主要候选产品OST-HER2是一种创新的免疫疗法，使用了生物工程化的细菌李斯特菌（Lm）的HER2型来触发对表达HER2的癌细胞的强烈免疫反应，已在复发性切除骨肉瘤患者中开展了一项可能至关重要的2b期临床试验，OST-HER2已获得美国FDA的罕见儿科疾病认定和快速通道以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。 OS Therapies还在开发OST-tADC，这是一种专有的下一代ADC平台。这项先进的技术包含pH敏感的硅基连接子，可在肿瘤微环境中（其pH值低于体内其它部位）选择性释放多种治疗剂。这种方法旨在最大限度地提高治疗效果，同时减少对健康细胞的损害。OS Therapies已在各种癌症的鼠模型中完成了初步的安全性和有效性概念验证。英诺迈博完成天使+轮融资 7月23日，英诺迈博完成了天使+轮融资，具体融资金额暂未披露，本轮融资由蒲公英（深圳）医药创投领投。据悉，英诺迈博将使用本轮融资用于整合其蛋白质组学技术平台和药物研发，以打造多个具有“best-in-class”潜力的ADC管线。英诺迈博是一家以大数据和蛋白质组学技术驱动的靶向药物研发公司，同时也致力于新型精准医疗决策工具的开发。公司基于蛋白质组学技术和多种高临床相关度疾病模型库，建立了独特的药物研发决策工具平台，并通过AI技术推动自主研发新药管线与IVD产品的高成功率开发。英诺迈博致力于为新药研发提供多环节数据支持，并已经研发出多条创新概念的临床前ADC新药管线。此次融资，将有助于英诺迈博实现旗下ADC药物的高效研发，并推动公司基于该产品的联合疗法的开发，必将为精准医疗的进一步开发注入新的动力。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

抗体药物偶联物并购

2024-10-21

·基石药业官微

基石药业自主研发的同类首创抗体偶联药物（ADC）CS5006专利公布

中国苏州，2024年10月21日——基石药业（股票代码：2616.HK），一家专注于抗肿瘤药物研发的创新驱动型生物医药企业，今日宣布，公司自主研发的抗体偶联药物(ADC)CS5006的专利（WO/2024/208354）已于2024年10月10日公开。 CS5006是一款同类首创、具有全新靶点的抗体偶联药物（ADC）——靶向整合素β4 (ITGB4)。ITGB4是一种跨膜蛋白，仅与整合素α6 (ITGA6) 结合形成异二聚体（α6β4），并以层粘连蛋白作为细胞外配体。ITGB4被视为多种肿瘤的标志物，其高表达与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。我们通过内部精心构建的生物信息学平台、结合前沿AI算法分析以及综合对比已发表的文献，发现ITGB4在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌等多种适应症中高度表达，是理想的靶向治疗候选分子。在CS5006的研发过程中，基石药业将候选单克隆抗体与已在临床验证的连接子及包括GGFG-DXd和VC-MMAE在内的药物载荷相结合，作为模型ADC分子，以支持项目的概念验证研究。体外研究结果表明，CS5006-GGFG-DXd和CS5006-VC-MMAE ADCs在肿瘤细胞内化后，均能高效释放细胞毒素，迅速杀死肿瘤细胞。体内研究结果进一步验证了这两种ADC强大的抗肿瘤活性和符合预期的耐受性，为其下一步临床开发提供了有力的数据支持。目前，CS5006采用了自主知识产权的连接子，已接近完成临床前候选分子（PCC）的筛选，预计将于2025年提交新药临床研究（IND）申请。基石药业首席执行官、研发总裁、执行董事杨建新博士表示： “CS5006专利的公布，不仅展示了我们在ADC领域的创新成果，更突显了基石药业从研发到商业化的全链条能力。我们对CS5006以及其他创新ADC项目的临床潜力充满期待，希望它们能为全球癌症患者带来突破性的治疗方案。” 此外，基石药业还在积极推进新一代拥有自主知识产权的连接子的开发，以提升当前广泛使用的连接子（如GGFG四肽连接子和VA/C二肽连接子）的亲水性和肿瘤选择性。这些新型连接子将更大限度地保障ADC的安全性和药效表现、大大增加连接子适配靶点和抗体分子的灵活性、并支持基石管线2.0中的多个ADC项目，包括靶向SSTR2的CS5005、靶向ITGB4的CS5006、靶向EGFR/HER3的CS5007等等。关于基石药业基石药业（香港联交所代码: 2616）成立于2015年底，是一家专注于抗肿瘤药物研发的创新驱动型生物医药企业，致力于满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。截至目前，公司已成功上市4款创新药、获批15项新药上市申请（NDA）以及9项适应症。当前研发管线均衡配置了潜在同类首创或同类最佳的抗体偶联药物（ADC）、多特异性抗体、以及免疫疗法和精准治疗药物在内的16款候选药物。同时，基石药业拥有一支资深管理团队，“全链条”覆盖临床前探索、临床转化、临床开发、药物生产、商务拓展、商业运营等关键环节。如需了解有关基石药业的更多信息，请访问： www.cstonepharma.com。投资者关系: ir@cstonepharma.com 媒体关系: pr@cstonepharma.com 前瞻性声明本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。声明：仅供医疗卫生专业人士交流使用。

抗体药物偶联物临床申请

2024-10-18

·创鉴汇

18家中国抗肿瘤创新药公司获融资！

▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的严重疾病之一，创新药物研发对攻克这一难题至关重要。2024年第三季度，全球有超200家创新药公司完成新一轮融资，其中近半数布局了抗肿瘤领域，包括18家中国公司。值得关注的亮点如下： 8起亿元级融资：Q3已披露融资额事件12起，总额超30亿元，其中8起为亿元级融资，潜在最高融资额来自深圳绿叶完成的16亿元战略投资。小分子与抗体药物仍是主流：7家获融资公司布局了小分子药物研发，包括同源康医药、盛世泰科、安邦生技等。6家公司布局肿瘤抗体药物研发，值得关注的有智康弘义的抗体偶联药物、宝济药业的双特异性抗体等。抗肿瘤微生物组疗法、细胞疗法研发受到关注：慕恩生物、生葆生物等正在推进抗肿瘤创新活菌生物药研发，前者获得3亿元融资。贝斯生物等正在开发细胞疗法和基因编辑产品，在治疗癌症方面显示出潜力。深圳绿叶获16亿战略投资 7月23日，深圳绿叶获得最高达16亿元人民币的战略投资，该投资将加速深圳绿叶进入高质量增长阶段，在研发创新上，通过加强技术创新合作等实现创新药向潜在“best-in-class”、“first-in-class”品种升级。绿叶制药以南京绿叶资产为基础成立深圳绿叶，以更好地整合产业资源挖掘资产价值，推动深圳绿叶的业务拓展和战略升级。南京绿叶经多年自主研发与商业化系统布局，在肿瘤治疗领域构筑起显著的技术优势，拥有一系列具有高临床价值、差异化特色的产品组合，主要产品包括：力扑素、天地欣、天地达和Zepzelca。同源康医药登陆港交所 8月20日，同源康医药在港交所上市，募资约5.06亿港元。该公司致力于开发差异化癌症靶向疗法，以满足亟待满足的医疗需求。根据招股书介绍，同源康医药产品研发主要围绕两个方面：一是致力于开发提高肺癌疗效的产品；二是探索CDK家族抑制剂在治疗癌症方面的潜力。同源康医药已建立由11款候选药物组成的管线，包括处于3期关键临床阶段的核心产品TY-9591（第三代EGFR-TKI）、其他6款临床阶段产品，以及4款临床前或早期开发阶段产品。核心产品TY-9591是第三代EGFR-TKI，其能够不可逆地结合某些EGFR突变体，最终抑制癌细胞的增殖和转移。该产品是通过对奥西替尼进行改良而开发出来的，目的是提高其安全性，允许更大的给药剂量，从而有可能提高疗效，以及提高血脑屏障的通过率。TY-9591正在中国进行单药治疗肺癌的2期及3期临床试验。慕恩生物完成3亿元C+轮融资 7月1日消息，慕恩生物宣布已于近日完成了3亿元C+轮融资。新一轮资金将主要用于推进该公司更多生物创新产品的规模化生产和商业化落地等。慕恩生物是一家专注于微生物发掘与生物制造的生物技术公司。在生物医药板块，目前已有3项临床在研阶段药物与多个临床前药物管线研发，涵盖肿瘤、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等多项治疗领域。该公司自主研发的创新型活菌生物药MNC-168肠溶胶囊目前正在开展1期临床研究。这是一款肿瘤活菌药物，它可通过提升抗肿瘤功能与肿瘤免疫疗法的响应力，多靶点激活机体中免疫激活型抗原呈递细胞，同时能显著上调IL-1β、TNF-α、IFN-γ等抗肿瘤活性免疫细胞因子与趋化因子。通过长期作用于肠道粘膜微环境，重新激活免疫系统的抗肿瘤能力，从而达到治疗多种恶性实体瘤的目的。智康弘义完成数亿元A+轮融资 7月31日，智康弘义完成数亿元的A+轮融资。作为一家创新驱动的生物技术企业，智康弘义专注于疾病生物学和转化医学研究，已经在肿瘤、肾病等领域推出了多款创新药物。该公司在肿瘤领域的核心产品是靶向CDH3的抗体偶联药物BC3195。该产品采用与CDH3蛋白具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的连接子和有效载荷vc-MMAE，以进一步提高临床开发成功率和满足未来不同场景临床需求。据新闻稿介绍，BC3195在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。该产品目前正在中美同步进行开展1期剂量优化和剂量扩展研究。宝济药业完成数亿元人民币C轮融资 7月19日消息，宝济药业宣布完成数亿元人民币的C轮融资。融资后的资金将用于推动重组蛋白和抗体药物的产业化和商业化。宝济药业成立于2019年，专注于“合成生物学”技术平台的创新药研发。该公司的抗肿瘤候选药物KJ015为独立设计、衍生于共同轻链技术的抗HER2双特异性抗体。因对两个表位同时保持较高亲和力，KJ015与抗原能在细胞膜表面结合成簇，从而在抗HER2阳性肿瘤方面展现出优于复方单抗的特点。临床前验证的代表适应症为胃食管腺癌，亦包括胆管癌、胆囊癌、腮腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结直肠癌等。盛世泰科完成超亿元C轮融资首关 9月3日，盛世泰科宣布完成超亿元C轮融资首关。所募集资金将用于该公司即将上市的1类创新药产品森格列汀（曾用名：盛格列汀）的商业化生产和销售，以及后续创新产品管线的临床开发。盛世泰科是一家处于商业化阶段的生物科技公司，致力于优质化与差异化的小分子创新药研发与产业化。根据新闻稿介绍，该公司已经搭建了覆盖降糖、抗癌和自身免疫等丰富的创新药管线。在抗肿瘤药物领域，盛世泰科新一代小分子CXCR4拮抗剂CGT-1881正在开发用于造血干细胞动员，FGFR/VEGFR双靶点抑制剂CGT-6321正在开发治疗实体瘤，新一代ALK抑制剂CGT-9475有望解决肺癌治疗中耐药性和脑转移等临床痛点。其中，CGT-1881与CGT-9475两个项目均已获得美国FDA的临床许可。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

细胞疗法临床3期基因疗法

100 项与 2h9-vc-MMAE 相关的药物交易

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