University of Copenhagen

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款降糖药物，用于治疗 2 型糖尿病，2021 年 6 月，美国 FDA 批准了司美格鲁肽作为减肥药上市（商品名为Wegovy）。该药物是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感，从而减少饮食、减少热量摄入，因此在减肥方面效果突出。除了用于治疗2型糖尿病和肥胖，司美格鲁肽还被发现能够显著降低心脏病发作和中风风险、治疗膝关节炎、降低癌症风险、帮助戒酒等，此外，还有研究显示，司美格鲁肽能够降低慢性肾病以及阿尔茨海默病的风险。2025 年 4 月 30 日，弗吉尼亚联邦大学医学院、伦敦国王学院等机构的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis 的临床研究论文。这项在全球 37 个国家的 253 个临床试验点开展的随机安慰剂对照 3 期临床试验结果显示，司美格鲁肽治疗能够停止甚至逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这是首个表明司美格鲁肽对 MASH 患者有益的大规模临床试验。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是一种由肝脏脂肪过多引起的长期肝脏疾病。已成为全球最常见的慢性肝病之一，在全球和亚洲的患病率接近 30%。其更严重的形式是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），与肥胖以及 2 型糖尿病、心脏和循环系统疾病等状况密切相关。随着时间的推移，肝脏中脂肪的堆积可能会导致炎症、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。在这项新研究中，研究团队选择将司美格鲁肽作为 MASH 的潜在治疗药物进行研究，因为这类药物有助于减少脂肪堆积和肝脏瘢痕，对 MASH 的患者有益。该团队此前发表在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上的规模较小的研究表明，司美格鲁肽对于 MASH 患者有益。在 2021 年 5 月 27 日至 2023 年 4 月 18 日期间，800 名参与者被随机分配接受每周一次 2.4 毫克司美格鲁肽注射或安慰剂治疗，并辅以生活方式咨询。超过半数的参与者患有 2 型糖尿病，约四分之三的参与者患有肥胖症。在经过 72 周的治疗后，司美格鲁肽治疗组的 62.9% 的参与者脂肪性肝炎（肝脏炎症且伴有脂肪堆积）症状减轻，而安慰剂组的参与者中这一比例仅为 34.3%。研究结果还显示，司美格鲁肽治疗组中有 36.8% 的参与者的肝纤维化情况有所改善，而安慰剂组中这一比例为 22.4%。研究团队还发现了其他益处——司美格鲁肽治疗组参与者的肝酶水平和其他反映肝纤维化的血液指标也有所改善，体重减轻了 10.5%，安慰剂组仅为 2.0%。这些结果表明，在患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）且伴有中度或重度肝纤维化的患者中，每周一次 2.4 毫克剂量的司美格鲁肽治疗，改善了肝脏组织学结果。研究团队表示，这些结果令人非常振奋。MASLD 在全球范围内日益严重，此次试验将为 MASH 患者带来真正的希望。尽管这些结果需要谨慎对待，但分析表明，司美格鲁肽可以成为治疗这种晚期肝病的有效工具。此外，该研究团队将对来自 37 个国家的近 1200 名参与者进行为期长达五年的研究，以收集司美格鲁肽对长期肝脏并发症影响的数据。相关阅读：2025 年 3 月 29 日，在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes 的临床研究论文。这项临床研究显示，口服版司美格鲁肽可显著降低患有 2 型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病和/或慢性肾病患者的心血管事件（例如心脏病发作、中风）发生率。该研究的领导者、北卡罗来纳大学糖尿病护理中心主任 John Buse 教授表示，心脏病发作和中风是糖尿病最常见的也是最严重的并发症之一。司美格鲁肽一直是我们在糖尿病患者中降低心脏病发作和中风风险的主要手段。而能够通过口服方式提供这种高效疗法是一项重大进步。2024 年 10 月 30 日，哥本哈根大学和诺和诺德公司的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis 的研究论文。这项临床研究显示，司美格鲁肽能够显著减轻体重，并显著减轻肥胖相关的膝关节炎引起的疼痛（止痛效果与阿片类药物相当），并提高他们参与运动的能力。这也是第一次证实 GLP-1 受体激动剂类新型减肥药物可以治疗关节炎。研究团队表示，司美格鲁肽治疗带来的这种改善可能部分源于体重减轻导致的膝盖负荷减少。但同时司美格鲁肽也具有抗炎作用，这可能有助于解释患者的疼痛得到了显著缓解。论文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2413258https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2501006https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2403664设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

近年来，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的GLP-1受体激动剂彻底改变了肥胖症和II型糖尿病的治疗格局，然而给药模式，生产成本等问题一直是制约这类药物普及的重要障碍。尤其是给药模式，由于这类药物无法在不被降解的情况下通过肠道，通常需要注射使用。虽然说小分子版本可能是未来的答案，生产成本也会低得多，但最近辉瑞因为一名受试者出现肝损伤迹象而放弃了Danuglipron让整个领域又出现了迷雾。或许这一问题的清晰解答，就要等到今年晚些时候礼来公司口服药物Orforglipron的首个III期临床试验结果出炉了。如何找到小分子在2019年，片剂形式的司美格鲁肽被投入市场，其中包含一种增强吸收的成分，可使肽穿透胃壁。然而，它需要高剂量使用，且必须在空腹时服用，且只能饮用少量液体。小分子除了成本更低之外，还更容易被吸收。但Ambrosia Biosciences公司的创始人兼CEO Nick Traggis表示，与模仿激素的肽不同，小分子药物基本上是“从零开始”寻找有效的化合物。因为通常情况下，寻求小分子药物线索的公司会在自动化流程中测试数千种化合物，以找到在实验室中能与目标受体结合的化合物。但由于GLP-1受体与天然激素具有大面积的接触面，因此很难知道一个小得多的化合物需要作用于该接触面的哪个部分才能有效。好在2017年，研究人员利用冷冻电子显微镜确定了GLP-1受体的三维分子结构，从而取得了突破。礼来研究室的分子生物学家Kyle Sloop表示，研究人员现在可以使用计算机建模来模拟分子与受体的相互作用。这使他们能够预测哪些结构最有可能适合。现在研究人员不必制造每一个分子来测试潜力。2023年，该公司公布了一项2期试验的结果，结果显示，每天服用一次orforglipron的人平均体重减轻了高达14.7%，与司美格鲁肽的结果大致相当。Sloop及其同事于2024年12月报告称，orforglipron与天然激素一样，与GLP-1受体内的同一区域或“口袋”结合。但这种较小的化合物通过口袋内的不同氨基酸附着。Sloop认为“这些相互作用非常有效，足以激活受体。”辉瑞公司的候选药物danuglipron则是在对280万种化合物进行筛选后发现的，这些化合物针对的是GLP-1受体，另一种化合物已经结合在该受体的靶点之外，改变了其形状并使其更加敏感。这种所谓的正变构调节剂使该公司能够识别一些结合力较弱的分子，然后对其进行修饰和改进。哥本哈根大学的计算药物设计专家David Gloriam表示，这是一种“不同寻常但很聪明”的方法。但在4月14日的一则公告中，辉瑞公司透露，由于在一项剂量优化研究中，有一人“出现了可能由药物引起的肝损伤，在停用danuglipron后痊愈”，该公司将放弃danuglipron。该公司表示，将继续寻求治疗肥胖症的小分子疗法。一些注射治疗患者的病例研究表明，肝损伤可能是GLP-1药物的一种非常罕见的副作用，尽管人们也在研究这些药物对某些类型的脂肪肝疾病的潜在益处。辉瑞公司观察到的问题……似乎是danuglipron特有的。新的小分子药物开发方式Ambrosia公司也在开发一种小分子药物，Traggis认为口服GLP-1疗法的长期益处和安全性仍然非常乐观。Ambrosia公司和其他公司正在寻找GLP-1激素靶向的受体位点之外的其他位点，寻找变构位点，使分子能够结合并触发受体的信号传导。理想情况下，一种药物会优先激活细胞的胰岛素调节通路，但会避免第二种信号传导，后者与当前肽类药物的副作用有关，如恶心、呕吐和腹泻。Septerna Therapeutics公司的首席执行官Jeff Finer表示：“靶向新型结合位点的小分子可能具有更好的耐受性，尽管这一点仍有待确定。”Septerna公司开发了一种技术，将GLP-1受体置于一种类似人工膜的结构中，使研究人员能够观察其结合和信号传导行为。这项技术使他们能够识别出一个新的结合位点，并找到有前景的小分子，这些小分子可以与之结合。小分子药物能不能多重靶向？与肽类药物制造商一样，致力于研发小分子的团队希望通过不仅靶向GLP-1受体，还靶向其他参与葡萄糖代谢的受体（如胰高血糖素受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体）来增强治疗的有效性。礼来公司的肽类药物替尔泊肽就是个例子，它能同时靶向GLP-1和GIP受体，疗效方面，在一项头对头试验中，其减重效果优于司美格鲁肽。礼来Sloop表示，开发一种靶向多个受体的小分子“在技术上具有挑战性”，“但有证据表明这是可以实现的。”Septerna的Finer这似乎有意向开发这类新型多靶点小分子，他表示，Septerna公司的新型结合口袋可能有助于识别此类分子，因为GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的基因序列有80%到90%是共享的。但这些额外受体的作用机制以及如何对其进行药物干预仍存在不确定性——例如，关于激活GIP受体还是阻断GIP受体更有益存在争议。在Ambrosia公司，Traggis和他的同事们正在为每个受体开发单独的小分子药物。他们计划将这些药物开发成多种药片，然后就可以根据每个人的情况量身定制剂量，这一策略可能有助于减少副作用。一些研究人员预测，在未来5年内，比其肽类“表亲”更便宜、更易于服用的小分子药物将有望获得类似的畅销药地位。但Finer怀疑这些选择将与注射药物共存，而不是取代它们。参考来源：doi: 10.1126/science.zzeddml本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

LEO Pharma and the Parker Institute at Copenhagen University Hospital have entered into a three-year academic partnership aimed at advancing dermatology research. The alliance will focus on enhancing skin disease understanding, as well as discovering molecules that could be incorporated into wider pharmaceutical research and development efforts. The British Skin Foundation reports that 60% of people in the UK currently have, or have previously had, a skin condition. As part of the collaboration, LEO will leverage the Parker Institute’s translational capabilities to better understand immunophenotyping and how these insights apply to skin diseases. The Parker Institute also uses artificial intelligence (AI) and SingleCell RNA sequencing, which LEO said “allows for a more detailed examination of single-cell data, giving a clearer understanding of how skin diseases work”. LEO’s chief scientific officer and executive vice president, Jacob Pontoppidan Thyssen, said: “While breakthroughs in skin science have improved treatment options, over 1,000 skin diseases still lack effective treatments. “This partnership is an important step in addressing these unmet needs. By combining our expertise, we aim to positively impact patients worldwide.” The agreement comes just two months after LEO and non-profit organisation DEBRA Research announced a collaboration aimed at accelerating the development of treatments for epidermolysis bullosa, a group of rare and painful inherited skin disorders that cause the skin to become very fragile and tear or blister very easily. Lars Erik Kristensen, vice president, head of external innovation at LEO, said its latest partnership with the Parker Institute “further reinforces [the company’s] commitment to… leverage external innovation and use the world as [its] lab”. “By joining forces with such a recognised partner, we aim to advance our understanding of skin diseases, improve patient care and potentially discover molecules that may be involved in wider pharmaceutical research and development initiatives later on,” he added. LEO also recently partnered with Reig Jofre to improve access to its psoriasis treatment in Europe. The commercial agreement will focus on strengthening the promotion of LEO’s Enstilar, an aerosol spray foam containing the vitamin D analogue calcipotriol and betamethasone dipropionate, for mild-to-moderate psoriasis within the scope of primary care across Spain.