排名前五的靶点	数量

5-HT2A receptor(5-羟色胺2A受体)	4
GPR84(G蛋白偶联受体-84)	4
uPAR(尿激酶型纤溶酶原激活因子受体)	3
GABAA receptor(γ-氨基丁酸A受体)	3
PSMA(前列腺癌特异性膜抗原)	3

关联

项与 University of Copenhagen 相关的药物

[11C]Cimbi-36

靶点

5-HT2A receptor

作用机制

5-HT2A receptor激动剂

在研机构

University of Copenhagen

原研机构

University of Copenhagen

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期-

Placental malaria vaccine(Mucosis)

靶点

VAR2CSA

作用机制

VAR2CSA抑制剂

在研机构

Mucosis BV [+1]

原研机构

Mucosis BV

在研适应症

疟疾

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期-

[11C]SB-207145

靶点

5-HT4 receptor

作用机制

5-HT4 receptor调节剂

在研机构

University of Copenhagen

原研机构

GSK Plc

在研适应症

重度抑郁症

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期-

1,410

项与 University of Copenhagen 相关的临床试验

NCT07432802

/ Not yet recruitingN/AIIT

Sublobar Wedge Resection or Stereotactic Radiotherapy Treatment of High-risk Patients With Early-stage Lung Cancer - a Randomized, Controlled Trial The STRADOS Trial

In low-risk patients with stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) surgical treatment with an anatomical resection is currently the standard of care.
For medically inoperable patients with stage I NSCLC, radiation therapy is currently the standard treatment. The latest generation of radiation therapy modalities is Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT).
In high-risk patients, minimal invasive surgery in terms of sublobar resection (wedge resection) with lymph node sampling is currently the recommended treatment approach for these patients, even though the evidence is limited. Additionally, SBRT is an alternative treatment option but the use in these patients is also based on weak evidence. So, it is highly warranted to compare these two treatment options in this group of patients in a randomized, controlled trial where selection bias can be eliminated. It is the specific aim of this study to provide such a trial allowing an evidence-based approach when deciding between surgery and SBRT as treatment for NSCLC in high-risk patients.
The STRADOS study (STereotactic RADiotherapy Or Surgery) is an open randomized, controlled national multicenter study in which high-risk patients with stage I non-small-cell lung cancer (NSCLC) are randomized to receive either surgical treatment with minimal invasive wedge resection with lymph node sampling, or SBRT.
The overall purpose of the study is to investigate the disease-free survival (DFS) after surgical treatment when compared to SBRT. The primary endpoint is DFS after 3 years. Secondary endpoint is quality of life after 1, 3, 6, 12 and 36 months. Tertiary endpoints are overall survival (OS) after 3 and 5 years; DFS after 5 years; re-admission adverse events and complications after 1, 3, 6, 12 and 36 months; health-care related costs within 12 and 36 months; PRO data - other than quality of life (QoL) (health condition, symptoms and functional level) after 1, 3, 6, 12 and 36 months and lung function test after 12 month.

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

Århus Universitetshospital

[+9]

NCT07284069

/ Recruiting早期临床1期IIT

Phase 0/1 Randomized Clinical Trial of SENIcapoc and PERAmpanel Mono- and Combination Therapy of Newly Diagnosed Glioblastoma

Glioblastoma is the most common and aggressive form of brain cancer in adults. Despite surgery, radiotherapy, and chemotherapy, most patients only live about one year after diagnosis. There is an urgent need for new and better treatments.
Recent research has shown that glioblastoma cancer cells communicate with surrounding brain cells through electrical signals that help the tumor grow and resist treatment. Two existing drugs, perampanel (used for epilepsy) and senicapoc (previously tested for blood disorders), may block these harmful signals. Laboratory studies suggest that combining these two drugs could slow tumor growth and make cancer cells more sensitive to standard therapy.
The SENIPERA trial will test whether perampanel and senicapoc, alone and in combination, are safe and well tolerated when added to standard treatment for newly diagnosed glioblastoma. The study will also measure how well these drugs reach the brain and tumor, and how they affect tumor biology.
The study has two parts:
Part A: Tests different doses of senicapoc alone to find the maximum tolerable dose.
Part B: Randomly assigns patients to receive either perampanel alone or perampanel together with senicapoc.
Participants will all receive standard therapy, including surgery, radiochemotherapy, and adjuvant chemotherapy. During surgery, small samples of tumor and fluid will be collected safely to study how the drugs act in the body and how tumor cells respond. Participants will be closely monitored for side effects and followed with regular clinical visits and MRI scans.
The trial will take place at Aarhus University Hospital, Denmark, from February 2026 to November 2028 and will enroll 27-36 adult patients. The study aims to identify safe and biologically active treatment combinations that could be tested in larger trials to improve future glioblastoma care.

开始日期2026-03-01

申办/合作机构

Århus Universitetshospital

[+2]

NCT07409844

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Immunotherapy and Organ-sparing Treatment in Patients With Stage I-III dMMR Colon Cancer: A National, Multicentre, Personalised, Phase II Study (RESET C2)

The RESET C2 trial aims to introduce organ sparing treatment or watch-and-wait (WW) to patients with localized deficient mismatch repair (dMMR) colon cancer through use of neoadjuvant pembrolizumab. Patients will be divided into four treatment arms based on their surgical and oncologic risks. Each arm provides different intensity neoadjuvant immunotherapy regimens. Patients with complete response at disease restaging procedures will be offered non-operative management, whereas those with non-complete response will proceed to surgery ± adjuvant chemotherapy as standard of care. A WW protocol with regular disease surveillance continues over survivorship. If there is recurrence, surgery and/or appropriate oncologic therapy will be offered determined by multi-disciplinary teams. This is a national, non-randomised, investigator-initiated trial including patients from 13 hospitals across Denmark. The rationale, design, and clinical response metrics are derived from the RESET C study (NCT05662527) showing efficacy, safety and feasibility of neoadjuvant pembrolizumab in this cohort.

开始日期2026-03-01

申办/合作机构

Zealand University Hospital

[+12]

100 项与 University of Copenhagen 相关的临床结果

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0 项与 University of Copenhagen 相关的专利（医药）

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58,166

项与 University of Copenhagen 相关的文献（医药）

2026-12-15·SCANDINAVIAN JOURNAL OF PRIMARY HEALTH CARE

Danish GP trainees’ experiences of navigating patient expectations for non-indicated procedures or tests: a qualitative interview study

Article

作者: Brodersen, John Brandt ; Jønsson, Alexandra Brandt Ryborg ; Hansen, Anna Dines

OBJECTIVE:

To explore how trainee doctors in general practice navigate patient expectations and requests for non-indicated procedures or tests, and what factors may pressure them into practising defensively.

DESIGN AND SETTING:

A qualitative interview study with 13 GP trainees from the Capital Region and Region Zealand in Denmark. An interview guide was developed based on existing literature and a pilot interview with an experienced GP. Data were coded in NVivo (version 15) and analysed using thematic analysis.

RESULTS:

The trainees described several challenges when facing patient requests for unnecessary procedures or tests. These challenges were linked to their own uncertainty, patient expectations and behavior, as well as external factors. The trainees described experiencing self-doubt and uncertainty, particularly when their clinical judgement was questioned by patients. Managing patient expectations, especially when patients were worried, sought tangible evidence, or had private health insurance, was described as challenging. Additionally, clinical values and a stressful environment was said to further influence decision-making processes. Together, these factors sometimes pressured the trainees into adopting a more defensive approach. With more experience, many developed greater confidence and argumentation, making it easier to refuse patient requests while maintaining a good relationship.

CONCLUSION:

Our study indicates that uncertainty, patient expectations, and external circumstances may, in certain situations, pressure Danish GP trainees into practising defensively. Managing and navigating both their own and the patient's uncertainty emerges as a key challenge. Future research is needed to explore how trainees can be better supported and educated in managing uncertainty and patient expectations in general practice.

2026-05-01·HEART & LUNG

Navigating uncertainty and vulnerability: Cardiac nurses' perspectives on providing palliative care for patients with late-stage heart failure

Article

作者: Borregaard, Britt ; Larsen, Malene Kaas ; Højskov, Ida Elisabeth ; Jaarsma, Tiny ; Jørgensen, Maiken

BACKGROUND:

Patients with heart failure often experience debilitating symptoms, including dyspnea, fatigue, and anxiety, symptoms that influence quality of life. Cardiac nurses play an essential role in palliative care for patients with heart failure by providing comprehensive disease management, self-care support, patient education, symptom monitoring, medication management, and psychosocial support. Evidence on cardiac nurses' perspectives on palliative care remains limited.

OBJECTIVE:

This study examines the experiences of cardiac nurses in providing palliative care to patients with heart failure in the late palliative phase.

METHODS:

A qualitative approach based on a phenomenological-hermeneutical methodology was used. Four focus group interviews were conducted with 18 cardiac nurses. The analysis was based on Kirsti Malterud's theory of systematic text condensation.

RESULTS:

The cardiac nurses regarded palliative care as a complex and demanding field, which made it challenging to define their care for patients with heart failure. The analysis identified three themes: 1) Identifying the level of treatment, 2) Finding room for the palliative care, acknowledging the patients' wishes, and 3) Organisation and support in palliative cardiac care.

CONCLUSION:

Cardiac nurses perceive palliative care for patients with heart failure as both challenging and frequently overlooked within cardiac care settings. The nurses often struggle to integrate and appropriately frame palliative care while respecting patients' wishes, which contributes to feelings of uncertainty and vulnerability. They highlight the critical need for systematic interdisciplinary collaboration to effectively support patients and their families throughout the palliative care process.

2026-05-01·JOURNAL OF PEDIATRICS

Respiratory Practices to Prevent or Treat Evolving Bronchopulmonary Dysplasia: A European Survey

Article

作者: Tameliene, Rasa ; Plavka, Richard ; Rocha, Gustavo ; Sindelar, Richard ; van Kaam, Anton H ; Schulzke, Sven ; Bohlin, Kajsa ; Hutten, Jeroen ; Heiring, Christian ; Cetinkaya, Merih ; Barzilay, Bernard ; Dimitriou, Gabriel ; Danhaive, Olivier ; Szczapa, Tomasz ; Sartorius, Victor ; Klingenberg, Claus ; Ehrhardt, Harald ; Roehr, Charles C ; Onland, Wes ; Lavizzari, Anna ; Hentschel, Roland ; Cucerea, Manuela ; Lista, Gianluca ; van de Loo, Moniek ; Filipovic-Grcic, Boris ; Soukka, Hanna ; Thome, Ulrich ; Aldecoa-Bilbao, Victoria ; O'Donnell, Colm P F ; Calkovska, Andrea ; Werther, Tobias

OBJECTIVE:

To investigate respiratory practices to prevent or treat evolving bronchopulmonary dysplasia in neonatal intensive care units (NICUs) across Europe.

STUDY DESIGN:

Between March and July 2024, a web-based survey was sent to European NICUs caring for infants born preterm with gestational age <28 weeks.

RESULTS:

We received replies from 447 of 721 (62%) NICUs across 24 European countries. Almost 16% of NICUs routinely intubate at birth, especially if the gestational age is <24 weeks. During transition most NICUs use continuous positive airway pressure ≥5 cmH₂O and start with an FiO₂ 0.3. Volume-targeted ventilation is the primary ventilation mode in 60% of the NICUs. Permissive hypercapnia is a common practice. Higher SpO₂ target limits have been adopted, although alarm settings vary across NICUs. Caffeine is routinely started (96%). Surfactant is used in all NICUs, mostly rescue (74%) via less invasive administration (81%). Prophylactic inhaled nitric oxide is not used. Treatment of patent ductus arteriosus varies; half of NICUs pharmacologically treat patent ductus arteriosus early, based on echocardiographic findings. Ureaplasma screening is done in 22% of NICUs. Most (97%) NICUs use postnatal corticosteroids, with dexamethasone being the preferred drug (65%) and starting 2-3 weeks after birth. Only 5% use corticosteroids prophylactically. After 2-3 weeks, diuretics are used frequently, inhaled corticosteroids/bronchodilators to a much lesser extent.

CONCLUSIONS:

This large survey shows considerable practice variation in preventing and treating evolving bronchopulmonary dysplasia across Europe, especially for interventions with limited evidence.

492

项与 University of Copenhagen 相关的新闻（医药）

2026-03-06

·小C博士的工具箱

2026Global Drug Delivery & Formulation Summit会议精粹：小分子药物与创新递送技术的未来方向

干货满满！从AI驱动开发到口服多肽突破，一文掌握药物递送领域最新趋势即将于今年5月在德国柏林举办的2026年全球药物递送与制剂峰会（DDF Summit）汇聚了全球顶尖药企和科研机构的最新研究成果。从阿斯利康AZ、强生J&J、诺华Novartis到辉瑞Pfizer、诺和诺德Novo Nordisk，行业巨头们分享了在小分子药物开发、创新递送技术、AI应用等领域的前沿进展。基于已公开的会议日程安排，小编进行了深度查看，结合AI的强大功能，本文为您梳理本次会议的核心亮点和未来趋势。一、AI与数字化：制剂开发的智能化转型🔬 AI驱动制剂开发成为主流本次会议最显著的趋势是AI在药物制剂开发中的深度渗透。多家企业展示了AI如何改变传统的“试错”开发模式：强生（J&J）的Jens Dhondt介绍了知识引导神经网络模型，该模型能够：联合建模原料药性质、辅料组成和压片工艺参数预测片剂关键质量属性并提供不确定性估计引入“可制造性评分”，反映特定工艺条件下形成合格片剂的能力基于模型的概率输出，优先选择信息量最大的实验，加速收敛到稳健的直压配方诺华（Novartis）的Maximilian Eggersdorfer分享了AI/ML在药物产品开发和制造中的应用： CMC正在从经验驱动、文档驱动的过程转向数据为中心、模型指导、日益自主的工作流应用场景涵盖定量配方、混合机理-ML模型、数字孪生、自驱动实验室、文档智能管线强调数据基础和机理理解仍是成功的关键强生的Christophe Tistaert则展示了AI/ML指导的高通量实验设计：从发现阶段开始就采用小型化方法进行概念筛选应用于稳定性筛选和生物药剂学评估📊 数字化工具提升开发效率默克（Merck）的Andreas Lehmann强调数字化成功的关键在于选择“适合用途的解决方案”：平衡影响、投入、GxP影响和实现价值的时间只有流程、人和目的都被充分理解，数字化才能有效阿斯利康（AstraZeneca）的Magnus Nydén介绍了AIDA项目——智能体工作流在药物开发中的应用：从物理实验向智能体开发转变采用智能供应链、开发和制造解决方案，简化流程，加速临床试验二、难溶性药物：无定形技术的深化与创新💊 无定形固体分散体（ASD）持续演进勃林格殷格翰（BI）的Michael Braun介绍了CAPS技术——一种新型的共处理方法：相比喷雾干燥，CAPS制备的ASD具有更优的物理性质（密度、流动性、粒度分布）可简化药物产品的制造流程，直接压片无需额外处理步骤体外-体内研究证实，CAPS制备的ASD与喷雾干燥制剂具有生物等效性艾伯维（AbbVie）的Matthias Degenhardt分享了ASD开发策略：关键辅料如PVP、HPMC及其共聚物有助于稳定药物，防止在消化道中结晶当前研究重点：使用建模和模拟工具设计和优化ASD配方目标：缩短开发时间，提高稳定性、可制造性和生物利用度预测能力艾伯维的Yi Gao则深入探讨了ASD中结晶度的检测：系统评估了API固有结晶倾向、载药量、聚合物类型、溶出漏槽条件和结晶度水平对ASD溶出行为的影响阐明了不同溶出行为的机制，提出了指导ASD溶出方法开发的方案哥本哈根大学的Thomas Rades讨论了“什么无定形形式适合什么类型的药物”：纯无定形药物、无定形固体分散体和共无定形系统的比较探索了无定形系统在脂质递送系统中的新应用🧪 新型增溶技术崭露头角 Zerion Pharma的Korbinian Löbmann介绍了Dispersome®技术平台：基于药用级β-乳球蛋白作为新型辅料将药物稳定为无定形和高溶解性形式可提高几乎不溶性药物的溶解度和生物利用度有望颠覆仿制药市场，提供具有明确患者获益的竞争性替代方案三、口服多肽递送：从概念到临床的突破🔑 渗透增强与SNEDDS技术哥本哈根大学的Annette Mullertz教授系统介绍了SNEDDS在口服多肽递送中的应用：多肽面临的主要挑战：胃酸和酶降解、黏液层和上皮细胞膜的低渗透性 SNEDDS（自纳米乳化药物递送系统）的优势：多肽与离子表面活性剂复合形成亲脂性复合物，可载入SNEDDS 分子动力学模拟可视化多肽与表面活性剂的相互作用 SNEDDS保护多肽免受蛋白酶降解，提高渗透性动物实验中证实可提高多肽的生物利用度和疗效诺和诺德（Novo Nordisk）的Philip Jonas Sassene分享了磷酸二酯酶抑制对酰化多肽口服生物利用度的影响：探索PDE抑制剂与渗透增强剂SNAC联用的效果正在进行临床前和临床测试强生的Geraldine Broeckx介绍了位点靶向延迟释放包衣技术：针对口服多肽，与吸收增强剂共释放实现多肽和渗透增强剂在吸收部位的共定位📈 产业趋势 Genentech的Marika Nespi展示了喷雾干燥分散体在口服多肽递送中的应用：评估SDD策略用于口服多肽递送的可行性分享具体案例研究诺和诺德的研究表明，酰化多肽+SNAC+磷酸二酯酶抑制剂的组合正在临床探索中，口服多肽的生物利用度有望进一步提升。四、长效注射剂（LAI）：小分子与多肽的新战场💉 LAI开发策略与挑战优时比（UCB）的Aswin Dereymaker概述了长效注射剂的开发格局：分享UCB在LAI开发方面的经验分析多肽LAI开发中的陷阱和新的机会默克的Tycho Heimbach从行业角度分享了LAI开发的挑战： API的考量、配方优化、生物药剂学特性通过体外、体内和计算机方法表征LAI 应用PBPK模型建立安全空间和失败边界诺华的Bernd Riebesehl强调：长效注射剂可实现最高的患者依从性和有利的临床结果关键在于早期就考虑LAI-aware的药物物质和产品设计需要高效能的药物支持长给药间隔的长效储库五、新兴技术平台：从辅料到制造🔬 OXAForm：智能辅料平台根特大学（必须强调一下，小编的母校）的Aseel Samaro介绍了OXAForm公司的PAOx辅料平台：基于聚(2-噁唑啉)的高度可调聚合物家族通过系统改变侧链和分子量，实现模块化的“混合匹配”辅料工具箱适用于从难溶性小分子到高剂量化合物的各类API 同时适用于无定形固体分散体和缓释制剂将集成AI驱动的预测模型，指导辅料/API配对和配方设计🖨️ 3D打印技术贝尔法斯特女王大学的Dimitrios Lamprou介绍了3D到7D打印在个性化医疗中的应用：从3D打印片剂到定制植入物 4D打印用于智能药物递送系统基于食物的3D打印用于个性化药物递送与AI和机器学习集成强生的Laura Martinez-Marcos评估了熔融沉积建模作为速释片剂3D打印技术的可行性：通过热熔挤出配制BCS I类药物所有3D打印配方均表现出速释特征释放调节剂和填充水平对药物释放有重要影响巴里大学的Nunzio Denora介绍了直接粉末挤出技术：无需颗粒或丝材生产，直接从粉末混合物一步制造案例研究涵盖BCS II和IV类药物（氯硝柳胺、布地奈德、氯倍他索丙酸酯等）可提高溶解度，实现儿科剂量灵活性，创建黏膜粘附口腔分散膜🧬 新型递送系统华盛顿大学的Patrick Stayton介绍了聚合物前药平台用于免疫调节药物：可靶向巨噬细胞和树突状细胞具有延长和控制的药物释放曲线应用领域：抗癌免疫疗法、肺部感染治疗、疫苗疗法阿斯利康的Michael Munson介绍了研究内涵体逃逸的新方法： Nano:Profiler——基于半乳凝素的多重成像分析方法可定量测量颗粒摄取、内涵体逃逸和mRNA翻译结合微型化LNP配方技术，实现高通量筛选数据驱动建模可预测纳米颗粒的体内功效六、建模与模拟：从PBPK到数字孪生📐 PBPK模型的应用辉瑞（Pfizer）的Omid Arjmandi-Tash展示了如何利用PBPK建模：预测体内表现，降低相对生物利用度研究的不确定性引入新型生物相关性溶出方法，模拟体内条件提出溶出“安全空间”概念，确保产品性能一致辉瑞的Jaymin Shah则将皮肤渗透曲线整合到PBPK模型中：预测外用制剂的PK暴露研究分子性质和配方对药物递送的影响🔬 固态建模强生的Amrit Paudel介绍了通过固态建模连接DS/DP优化：工业环境中实施的案例：模型辅助的固态形式筛选、结晶和共结晶溶剂选择晶体形态和机械性能的预测七、新模态：从寡核苷酸到基因治疗🧬 寡核苷酸递送阿斯利康的Michael Munson指出：内涵体逃逸是核酸递送的关键瓶颈估计仅有1-2%的核酸货物成功实现细胞递送 Nano:Profiler平台可应用于多种递送技术（LNP、聚合物纳米颗粒、树状大分子等）🧪 基因治疗强生的Juha Monkare分享了病毒载体疫苗开发经验如何指导基因治疗：配方开发、表面相互作用、适合目的的分析方法建模和创新方法，创建稳定、稳健的基因治疗产品🎯 未来展望会议最后的小组讨论聚焦新模态的未来机遇：抗体药物偶联物、核酸递送、AAV、细胞治疗免疫靶向纳米药物 mRNA治疗药物与递送障碍未来展望本文基于公开文会议资料、个人理解结合AI整理，不构成任何投资或医疗建议。我是小C博士，关注我，了解更多。

2026-02-28

·ESC知识科普

22亿人视力受损！干细胞外泌体如何成为眼科疾病的“光明狙击手”？看完震惊了！

点击蓝字关注我们你是否也是“深夜手机党”的一员？每晚关灯后，还要“舔屏”刷剧、逛朋友圈，直到眼皮打架才肯罢休？先别急着点头，来看一组触目惊心的数据：世界卫生组织发布的《全球视觉报告》显示，全球至少有22亿人正在遭受视力受损的困扰！而在中国，高达60% 的年轻人处于眼睛“亚健康”状态，且这个数字还在疯狂飙升！眼睛干涩、红肿、视物模糊……这些信号，你真的重视过吗？对于年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等退行性眼病，传统疗法往往束手无策，只能眼睁睁看着视力一点点流逝。难道，我们只能坐等黑暗降临吗？当然不！一场由干细胞外泌体引领的再生医学革命，正悄然为眼健康点亮一盏全新的希望之灯。什么是外泌体？眼科界的“精准快递员” 想象一下，我们身体里的细胞之间，有一群默默传递信息的“快递小哥”。它们携带蛋白质、RNA等重要“包裹”，精准地送到目标细胞，调控着身体的生理病理过程。这群“小哥”，就是外泌体。近日，一篇发表在国际权威期刊《Acta Ophthalmologica》上的重磅综述，通过海量文献检索向世界宣告：外泌体，尤其是干细胞外泌体，正在从实验室走向临床应用，成为攻克眼部疾病的巨大潜力股！特别是来源于干细胞的外泌体，它们不仅是“快递员”，更是身怀绝技的“特种部队”：促进组织修复与再生：像园丁一样，它能“唤醒”受损的角膜和视网膜细胞，促进其增殖再生，让老化的组织重焕生机。强大的抗炎作用：面对干眼症、角膜炎这类由免疫引起的“内战”，它能迅速出面调停，平息炎症风暴，恢复眼部的和平环境。减少纤维化与疤痕：眼科手术后最怕留疤？别怕！它能抑制成纤维细胞的过度活跃，从根源上减少疤痕形成，让术后愈合更完美。精准靶向递送：它能化身“生物导弹”，精准地将治疗分子送达病灶，结合基因编辑和纳米技术，实现高效治疗，减少副作用。揭秘“黑科技”：小分子外泌体滴眼液在众多研究中，一种基于干细胞外泌体的滴眼液脱颖而出，它究竟有何过人之处？壹小分子，大能量普通外泌体已足够微小，而这款滴眼液中的外泌体，经过特殊离心技术，直径仅有25-30nm！超小的身材让它能轻易穿透细胞屏障，被机体快速吸收，将携带的丰富生长因子和修复信号，精准送达眼腺体深处，为干涸的“土地”带来甘霖。贰纯生物，更安心它取材于人源脐带间充质干细胞培养基，是100%的纯生物制剂。更重要的是，它不添加任何防腐剂！这意味着，即使是最敏感的“玻璃眼”，也能安心使用，彻底告别二次伤害的担忧。叁多蛋白，溯本源这不仅仅是简单的“补水”。它富含细胞培养过程中分泌的多种蛋白和生长因子，能从源头修复受损的眼腺体功能，从根本上改善眼部问题，而不是治标不治本。三大战场，捷报频传 01. 干眼症：从“沙漠”到“绿洲” 干眼症，这个时代的“国民病”，我国发病率高达21%-30%，几乎每5个人里就有1个被它困扰。哥本哈根大学的Michael Møller-Hansen教授团队，在《The Ocular Surface》杂志上发表了一项令人振奋的临床研究。他们通过向泪腺注射间充质干细胞外泌体，成功改善了干眼患者的泪腺分泌功能。结果显示：在长达126天的随访期内，所有患者均未出现不良反应。眼表疾病评分显著降低。泪液分泌量显著增加。泪膜破裂时间大大延长。角膜损伤得到明显改善。这无疑是给亿万干眼症患者带来了从“沙漠”重返“绿洲”的希望。 02. 角膜病：让“心灵之窗”重归清澈角膜病是导致失明的主要元凶之一。研究表明，人角膜间充质干细胞分离的外泌体，能像“急救队员”一样迅速行动：加速角膜上皮细胞迁移和增殖。抑制有害的角膜新生血管。调节免疫细胞，为角膜修复创造一个完美的“微环境”。在小鼠实验中，它成功加速了角膜上皮的损伤愈合。 03. 自身免疫性葡萄膜炎：平息内部的“炎症风暴” 葡萄膜炎是一种反复发作的炎症性眼病，治疗难度极大。目前，科学家们正在探索干细胞外泌体作为潜在疗法。研究证实，间充质干细胞外泌体能够有效抑制炎症细胞的迁移，从而平息眼内的“炎症风暴”，为治疗自身免疫性葡萄膜炎开辟了新路径。结语从实验室的初步探索，到临床应用的巨大潜力，干细胞外泌体正像一位精准的“光明狙击手”，逐一击破困扰人类已久的眼部顽疾。它不仅是科技的突破，更是全球22亿视力受损人群的福音。随着技术的日臻成熟和成本的逐步降低，我们有理由相信，在不久的将来，这项充满希望的技术将飞入寻常百姓家，为更多在黑暗中摸索的眼睛，重新带来光明与希望。本文基于科学研究和临床数据，旨在普及健康知识。个体情况请咨询专业医生。如果你也关注干细胞相关的发展和应用，欢迎扫描下方二维码，了解干细胞外泌体的相关知识（慢阻肺、肺纤维化、帕金森、肺结节、膝骨关节炎、抗衰、脱发、糖尿病并发症等）。 ESC丨知识科普注： 📌外泌体不是”万能药“，具体应用请在医生指导下进行个体化评估。 📌 本文仅作为科普分享，并未作任何承诺与疗效宣传。 📌 外泌体产品已通过多项认证，详情请咨询。以上内容仅为知识科普

2026-02-28

·AI蛋白质前沿站

Nature（IF=48.5）|浙江大学团队从头设计4种GPCR外框调节剂，实现多效变构调控并拯救功能丧失突变

导语浙江大学张岩教授和章敏团队联合苏州大学、杭州医学院等机构的研究人员，在期刊《Nature》（影响因子 48.5）发表了题为“De novo design of GPCR exoframe modulators” 的研究论文。团队开发出靶向 G 蛋白偶联受体（GPCR）跨膜域的从头设计蛋白调节剂，GPCR 外框调节剂（GEMs），以多巴胺 D₁受体为模型成功设计 4 种功能各异的 GEMs，实现了从锚定到激动剂型正性变构的多样化调控，且其中的 ago-PAM 型 GEM 能有效拯救多种 D₁受体功能丧失（LOF）突变，为 GPCR 相关疾病的治疗提供了全新的蛋白类药物模态，也为基于深度学习的膜蛋白从头设计奠定了重要基础。摘要 G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的治疗靶点，目前主要通过其正构位点（内源性激动剂结合的位置）进行靶向。然而，变构调节已成为GPCR药物发现领域中一种有前景的创新策略。本研究中，团队从天然存在的跨膜蛋白对GPCR的调控中获得灵感，开发了GPCR外调蛋白（GEMs），这是一种从头设计的蛋白质，能够特异性地靶向GPCR的跨膜结构域。利用类似幻觉生成（hallucination-like）的设计方法，团队构建了GEMs，并采用了三种策略性结构提示来实现所需的结合模式。团队选择多巴胺D1受体作为原型模型，并系统性地研究了四种GEMs。结构研究和功能分析表明，这些GEMs结合到跨膜结构域，并作为功能多样的变构调节剂，包括激动剂-正性变构调节剂（ago-PAM）、负性变构调节剂（NAM）和偏向性变构调节剂（BAM）。其中，ago-PAM GEM能够恢复多种D1受体功能缺失型突变体的活性，提示其作为GPCR相关疾病有前景的治疗靶点。GEMs作为GPCR变构调控的强效工具，突显了基于深度学习的方法在功能性膜蛋白设计中的潜力。介绍 GPCRs 是人体中最大的膜蛋白超家族，包含约 800 个成员，负责将细胞外的刺激信号转化为细胞内的生理反应，参与神经传导、激素调节、免疫应答等几乎所有生理过程。激动剂与 GPCR 的正构结合位点结合后，会稳定其活性构象，使胞内形成能容纳 G 蛋白、arrestin 等转导分子的空腔，进而启动信号传导。由于其重要的生理功能，GPCR 成为全球药物研发的核心靶点，目前已有数百种靶向 GPCR 的药物上市。但传统的 GPCR 调控策略存在显著缺陷：一是正构结合位点在 GPCR 亚型间高度保守，导致药物选择性差，易产生脱靶副作用；二是对于由 LOF 突变引发的 GPCR 相关单基因病，正构配体往往无法恢复受体功能，这些突变包括配体结合缺陷、受体激活缺陷等，目前尚无有效的治疗手段，存在巨大的临床需求缺口。变构调控通过靶向 GPCR 的变构结合位点（与正构位点不同）实现对受体功能的调控，具有亚型选择性高、能调控受体构象平衡等优势，成为 GPCR 药物研发的重要创新方向。但目前的 GPCR 变构调控研究主要集中在小分子调节剂，尽管部分小分子能拯救部分 LOF 突变，但对于多数 GPCR 相关 LOF 病理，现有策略仍难以奏效。自然界中已存在蛋白基的 GPCR 调控方式，如受体活性修饰蛋白（RAMPs）、黑皮质素受体辅助蛋白（MRAPs）和 CD69 等跨膜蛋白，能通过与 GPCR 的相互作用调控其功能，这为开发蛋白基的 GPCR 变构调节剂提供了天然依据。然而，目前对 GPCR 与跨膜蛋白的相互作用机制理解不足，且尚未有研究尝试从头设计靶向 GPCR 跨膜域的蛋白调节剂，更未实现多样化的功能调控（激动、拮抗、信号偏向）。近年来，深度学习技术在蛋白从头设计领域取得了突破性进展，AlphaFold2 实现了高精度的蛋白结构预测，RFDiffusion、ProteinMPNN 等工具则为蛋白骨架生成和序列设计提供了强大支撑，成功推动了可溶性蛋白结合剂的开发。但相较于可溶性蛋白，跨膜蛋白的设计仍面临技术瓶颈，传统计算方法仍占主导，深度学习技术的应用尚未充分探索。基于此，团队以多巴胺 D₁受体（D₁R）—— 一类 A 族 GPCR 为原型模型，创新性地将深度学习工具与结构提示策略结合，建立了靶向 GPCR 跨膜域的蛋白调节剂从头设计流程，开发出 GEMs 这一全新类型，并系统表征了其结合特性、功能表型和治疗潜力，同时验证了其模块化和可编程特性，填补了 GPCR 跨膜域蛋白调节剂设计的空白。实验方法 GPCR TMD的探针筛选与可结合位点鉴定 1.探针骨架生成：使用 RFDiffusion 的 binder 协议，以 D₁受体（AlphaFold 数据库模型 AF-P21728-F1-v4）为靶标，在 TMD 的三个预设区域生成单跨膜 α- 螺旋探针骨架，每个区域生成 10 个骨架，共 30 个； 2.探针序列设计：以探针-受体复合物结构为背景，利用 ProteinMPNN 为每个骨架设计 10 条序列，共 300 条独特序列，这些序列具有典型的跨膜特征（以疏水氨基酸为主）； 3.复合物结构预测：使用 AlphaFold2-multimer 对 300 条序列进行高吞吐量复合物预测，每条序列预测 5 个构象，共 1500 个对接构象； 4.结合位点分析：开发体素化密度分析方法量化探针的空间分布，提取 Cα 原子坐标建立三维网格系统，通过距离加权指数衰减函数计算每个体素的密度值：其中d为原子到体素中心的欧氏距离，密度值归一化至 0-100，最终鉴定出 D₁受体 TMD 的三个潜在蛋白可结合腔：TM1/2/4、TM3/4/5、TM5/6/7。 GEMs的从头设计流程建立基于探针筛选的结果，团队建立了一套GEMs 从头设计流程，融合 RFDiffusion、ProteinMPNN、AlphaFold2 三大深度学习工具，并加入类幻觉的 MPNN-AF2 重折叠迭代优化和设计过滤策略，同时提出三种结构提示策略以实现功能导向的设计。 1.初始骨架生成：使用 RFDiffusion 的 binder 协议生成 GEMs 的双螺旋初始骨架（基于探针筛选的单螺旋特征，优化为双螺旋以提升结合稳定性）； 2.MPNN-AF2 重折叠迭代优化：通过迭代循环实现骨架和序列的双重优化： 1）以 GEM - 受体-G 蛋白复合物骨架为输入，利用 ProteinMPNN 为 GEM 部分设计 8 条序列； 2）利用 AlphaFold2 预测新的 GEM-受体复合物结构，每条序列预测 5 个构象； 3）根据自一致性和置信度指标筛选出前 12 个结构，作为下一次迭代的输入； 4）重复上述步骤，直到选定骨架的平均置信度增量低于经验阈值，完成迭代； 3.结构提示策略：为实现对 GEMs 结合模式和功能的精准调控，借鉴语言模型的提示工程，提出三种结构提示策略，替代单一的自一致性过滤： 1）位点定向插入：通过连接子将 GEM 序列插入受体的特定环区，限制其潜在结合位点； 2）位点阻断预占据：在重折叠过程中加入高亲和力结合剂，占据受体的非目标位点，确保 GEMs 特异性靶向预设位点； 3）构象诱导：在重折叠过程中加入辅助 G 蛋白，迫使 GEMs 结合受体天然的 TM6 向外构象（活性构象）； 4.设计过滤与筛选指标：摒弃传统的能量基指标，采用置信度和自一致性指标进行过滤，核心指标包括： 1）全局自一致性 RMSD（scRMSD_Cα）：衡量预测构象与原始骨架的一致性，scRMSD_Cα<10 Å 为 “全局可设计”； 2）预测局部距离差异测试（pLDDT）：AlphaFold2 输出的结构置信度指标，聚焦 GEM 区域，以平均 pLDDT 值排序； 3）最大每位点氨基酸概率（Pmax）：ProteinMPNN 输出的序列设计置信度指标，Pmax 越高表示氨基酸选择的保守性越强； 5.GEMs 的最终设计：基于上述流程和策略，以 D₁受体为模型，成功设计出 4 种靶向不同位点的 GEMs：GEMTM1/2/4、GEMTM3/4/5、非活性 GEMTM5/6/7、活性 GEMTM5/6/7。 GEMs的体外表达与筛选 1.对每个 GEM 候选组，选择 pLDDT 评分最高的 3 个设计进行小规模表达筛选和初步功能评估； 2.基于细胞表达水平和初步功能结果，选择每个组中表达量最高的候选体，进行后续的全面功能分析和结构研究； 3.为实现 GEMs 与 D₁受体的稳定结合，将 GEMs 与 D₁受体构建融合蛋白，用于后续的冷冻电镜样品制备和功能验证。 GEMs的细胞水平功能表征以 HEK293T 细胞为模型，通过多种细胞实验验证 GEMs 对 D₁受体下游信号通路的调控效果，实验包括： 1.cAMP 积累实验：利用 GloSensor cAMP 检测系统，评估 GEMs 对 D₁受体 Gₛ信号通路的调控； 2.β-arrestin2 招募实验：通过 BRET 技术，评估 GEMs 对 D₁受体 β-arrestin 信号通路的调控； 3.TRUPATH assay：利用 BRET 技术检测 Gαₛ蛋白的解离，验证 GEMs 对 G 蛋白信号的调控； 4.浓度梯度实验：设置 GEMs 与 D₁受体的不同转染比例，探究 GEMs 调控效果的浓度依赖性； 5.参考配体对照实验：以 G 蛋白偏向性配体 SKF83959、D₁受体拮抗剂 SCH23390 为对照，验证 GEMs 的变构调控特性。 GEM-D₁R复合物的冷冻电镜结构解析为揭示 GEMs 与 D₁受体的结合模式和分子调控机制，团队解析了 4 种单 GEM-D₁R 复合物和 2 种三 GEM-D₁R 复合物的高分辨率 cryo-EM 结构，实验步骤包括： 1.蛋白表达与纯化：根据 GEMs 的功能表型，选择不同的表达系统（Sf9 昆虫细胞、HEK293F 细胞）表达 GEM-D₁R 融合蛋白，通过 MBP 亲和层析、尺寸排阻层析等方法纯化蛋白复合物； 2.冷冻电镜样品制备：将纯化的蛋白复合物滴加至辉光放电的多孔碳膜网格，通过 Vitrobot Mark IV 进行玻璃化冷冻； 3.数据采集与处理：在 Titan Krios 300kV 冷冻电镜上采集数据，利用 MotionCor2 进行图像漂移校正，CTFFIND4 进行衬度传递函数（CTF）估计，通过 RELION-4.0 和 CryoSPARC 进行颗粒挑选、2D 分类、3D 重构和局部优化； 4.模型构建与精修：以 AlphaFold2 预测的 GEM-D₁R 模型为初始模板，将 G 蛋白、Nb35 等结构域的坐标对接至密度图，利用 Coot 进行手动调整，Phenix 进行实空间精修，最终获得高分辨率的复合物结构。 GEMs的模块化验证与LOF突变拯救实验 1.模块化组合实验：将 3 种功能不同的 GEMs（anchor、BAM、NAM/ago-PAM）同时与 D₁受体结合，解析三 GEM-D₁R 复合物的 cryo-EM 结构，并通过细胞实验验证组合后对下游信号通路的调控效果，分析其可编程特性； 2.LOF 突变拯救实验：构建多种 D₁受体 LOF 突变体（包括配体结合缺陷、受体激活缺陷、临床相关突变），将 ago-PAM 型 GEM 与突变体共转染，通过 cAMP 积累实验评估 GEMs 对突变体活性的恢复效果，量化其拯救效率。图 1. GEM 的从头设计研究结果 D₁受体TMD鉴定出3个蛋白可结合腔，为GEMs设计提供靶点基础通过高吞吐量的单螺旋探针筛选和体素化密度分析，团队在 D₁受体的 TMD 区域鉴定出3 个适合跨膜螺旋结合的空腔：TM1/2/4、TM3/4/5 和 TM5/6/7。其中，TM1/2 和 TM6/7 区域的探针结合密度最高，提示这些区域是尚未被发现的 GPCR 跨膜相互作用位点，而部分探针的结合模式与天然跨膜蛋白（如 CD69、RAMPs）不同，为 GEMs 的设计提供了全新的靶点空间。此外，探针的结合模式并非由热点选择诱导，而是在所有初始热点中均存在共同的结合特征，证实了这些结合腔的天然可结合性。成功设计4种高置信度GEMs，具有典型的跨膜蛋白结构特征基于建立的从头设计流程和结构提示策略，成功设计出 4 种靶向 D₁受体不同 TMD 位点的 GEMs，计算评估证实这些 GEMs 具有高置信度和结构稳定性，特征包括： 1.结构特征：所有 GEMs 均由两个疏水螺旋（GEM-H1 和 GEM-H2）和一个环区组成，疏水螺旋以 I、V、L、F 等疏水氨基酸为主，保证其跨膜能力，环区则富含极性氨基酸，适合在胞内环境中存在，这种疏水性 - 亲水性的表面分布使其能通过疏水相互作用与 D₁受体 TMD 的结合腔结合，并维持正确的跨膜构象； 2.置信度指标优化：通过 MPNN-AF2 的迭代优化，GEMs 的 pLDDT 值（结构置信度）随迭代次数增加而升高，标准差降低，表明 AlphaFold2 的预测结果越来越稳定；ProteinMPNN 的 Pmax 值（序列置信度）也随迭代显著升高，前 20 个高 Pmax 的残基均参与 GEMs 与 D₁受体的相互作用，且在最终设计中呈现高度保守的氨基酸分布，证实序列和结构的迭代优化实现了设计共识。 4种GEMs展现出多样化的功能表型，实现对 D₁受体的精准变构调控细胞水平的功能实验证实，4 种 GEMs 因靶向不同的 TMD 位点，展现出完全不同的变构调控表型，成为首个实现多样化功能的 GPCR 跨膜域蛋白调节剂，各 GEMs 的功能特征如下： 1.GEM_anchorTM1/2/4：靶向 TM1/2/4 位点，对 D₁受体的 Gₛ和 β-arrestin 信号通路均无显著调控作用，仅能稳定结合 D₁受体而不改变其功能，因此被命名为 “锚定型” GEM，证实 TM1/2/4 位点为非功能性调控位点； 2.GEM_BAMTM3/4/5：靶向 TM3/4/5 位点，展现出G 蛋白偏向性变构调控特征：对 Gₛ信号通路仅有轻微的效能降低，而几乎完全抑制 β-arrestin 信号通路，这是首次在 D₁受体上鉴定出能实现偏向性调控的 TM3/4/5 变构位点，证实了 GEMs 在发现 GPCR 新型调控位点中的价值； 3.GEM_NAMTM5/6/7：靶向非活性态 TM5/6/7 位点，发挥负性变构调控作用：使 D₁受体的 Gₛ信号效能降低 100 倍，且几乎完全消除 β-arrestin 信号通路，能有效稳定 D₁受体的非活性构象； 4.GEM_ago-PAMTM5/6/7：靶向活性态 TM5/6/7 位点，发挥激动剂型正性变构调控作用：能显著激活 D₁受体的下游信号通路，且能增强多巴胺对 D₁受体的激活效果，是本研究中最具治疗潜力的 GEM 类型。所有 GEMs 的调控效果均具有浓度依赖性，且融合蛋白的调控效果优于高浓度共转染的 GEMs，证实 GEMs 与 D₁受体的稳定结合能显著提升其调控效率，同时放射性配体结合实验证实，GEM-D₁R 融合受体仍保留与野生型 D₁受体相似的配体结合能力，表明 GEMs 的结合不会影响受体的正构结合位点。图 2. 设计结果的计算机模拟评估图 3. 从头设计的 GEMs 与 D₁受体复合物的高分辨率结构冷冻电镜解析高分辨率结构，证实设计与实验构象的高一致性团队成功解析了4 种单 GEM-D₁R 复合物和2 种三 GEM-D₁R 复合物的高分辨率 cryo-EM 结构，分辨率分别为 2.6 Å-3.0 Å： 1.设计与实验构象高度一致：除 GEM_BAMTM3/4/5（Ca 原子 RMSD=2.7 Å）外，其余 GEMs 与 D₁受体复合物的预测构象和实验构象的 Ca 原子 RMSD 均≤1.0 Å，其中 GEM_NAMTM5/6/7 和 GEM_ago-PAMTM5/6/7 的 RMSD 仅为 0.9 Å，证实了本研究建立的 AI 设计流程的高准确性；GEM_BAMTM3/4/5 的构象差异主要源于 GPCR 激活过程中 TM5 和 TM6 的固有构象柔性，并非设计误差； 2.GEMs 的结合模式：所有 GEMs 均通过疏水相互作用与 D₁受体 TMD 的结合腔结合，锚定型 GEM 的结合仅引起受体胞外和胞内环区的微小构象变化，无 TMD 构象改变，与其中性功能一致；BAM 型 GEM 与 D₁受体 TM3-5 的胞内段相互作用，引起 TM4 上部的轻微构象变化，这是其偏向性调控的分子基础；NAM 型和 ago-PAM 型 GEM 均与 TM5/6/7 相互作用，但结合模式不同：NAM 型 GEM 稳定受体的非活性构象，阻止 TM6 的向外运动；ago-PAM 型 GEM 则采用钳状结构，稳定受体的 TM6 向外构象（活性构象），从而将受体的构象平衡向活性态偏移； 3.融合蛋白的功能有效性：GEMs 与 D₁受体的融合蛋白在功能实验中表现出与共转染一致甚至更强的调控效果，证实融合策略能实现 GEMs 与受体的稳定结合，为后续的蛋白药物开发提供了可行的策略。 GEMs具有高度的模块化特性，实现可编程的GPCR信号调控通过三 GEM-D₁R 复合物的结构解析和功能验证，证实 GEMs 的模块化和可编程特性： 1.结构模块化：三 GEMs 能同时结合 D₁受体的不同 TMD 位点，形成稳定的复合物，且与单 GEM 结合的构象相比，三 GEMs 的构象无显著变化，表明 GEMs 作为独立的模块化单元，结合时无物理相互干扰； 2.功能可编程：不同功能 GEMs 的组合能实现对 D₁受体信号通路的精准可编程调控，例如 GEM_BAMTM3/4/5（G 蛋白偏向性）与 GEM_ago-PAMTM5/6/7（激动剂型正性变构）的组合，能将 ago-PAM 型 GEM 的平衡型激活转化为G 蛋白偏向性激活：显著抑制 ago-PAM 介导的 β-arrestin 通路激活，而保留其 Gₛ通路的激活效果； 3.逻辑调控模式：GEMs 的组合调控遵循逻辑 AND 操作模式，即对于某一信号通路，组合后的调控效果为各 GEM 单独调控效果的协同作用，这为 GPCR 信号通路的精准调控提供了全新的思路，可通过不同功能 GEMs 的组合，实现对 GPCR 下游信号的定制化调控。 ago-PAM型GEM能有效拯救多种D₁受体LOF突变，具有重要临床治疗潜力 GPCR 的 LOF 突变是多种单基因病的致病原因，如婴儿型帕金森-肌张力障碍（与 D₁受体 T371.46K 突变相关），目前尚无有效的治疗手段。研究发现，GEM_ago-PAMTM5/6/7 能有效拯救多种 D₁受体 LOF 突变： 1.拯救的突变类型广泛：ago-PAM 型 GEM 能恢复配体结合缺陷（如 D103³・³²A 突变，完全丧失多巴胺结合能力）、受体激活缺陷（如 L66²・⁴⁶F、D70²・⁵⁰A、F281⁶・⁴⁴A、N327⁷・⁴⁹A 突变，破坏受体激活微开关）和临床相关突变（如 T371.46K 突变，与婴儿型帕金森-肌张力障碍相关）的 D₁受体活性； 2.拯救效率显著：对于 D103³・³²A 突变，ago-PAM 型 GEM 能将其 Gₛ信号效能恢复至野生型的 75%；对于激活缺陷突变，能恢复 45%-75% 的 Gₛ信号；对于临床相关的 T371.46K 突变，能恢复约 50% 的野生型 Gₛ信号； 4.拯救机制独特：ago-PAM 型 GEM 通过直接稳定 D₁受体的 TM6 向外构象（GPCR 激活的标志性特征）实现突变拯救，无需依赖正构配体的结合，因此即使对于配体结合缺陷的突变，也能通过提升受体的基础活性实现功能恢复，这一机制突破了传统正构配体和小分子变构调节剂的局限，为 GPCR 相关 LOF 突变疾病的治疗提供了全新的策略。图 4. GEM 介导 GPCR 调控的结构评估与分子机制讨论与结论 GEM 作为 GPCR 调控与治疗的全新模式，突破了传统结合物仅优化亲和力的局限，可精准设计出激动剂型正性变构、负性变构等多功能跨膜结合物，其功能通过与 GPCR 跨膜域的直接相互作用实现，区别于主要依赖胞外域发挥作用的天然跨膜调控蛋白（如 RAMP、MRAP）。研究还证实了 GEM 的偏向信号传导特性，其成功设计也暗示了未被表征的 GPCR 膜蛋白伴侣的存在。尤为关键的是，激动剂型正性变构 GEM 能拯救 GPCR 功能丧失突变，为相关难治性疾病提供了新的治疗策略。 GEM 构建了可编程的功能导向蛋白设计平台，既是探索 GPCR 跨膜域新调控位点的有力工具，也能通过稳定受体构象、助力孤儿 GPCR 去孤儿化，推动 GPCR 药物研发。未来可通过拓展拓扑结构、增加模块化延伸，实现更精准的调控，甚至将该策略应用于离子通道、转运蛋白等其他膜蛋白。目前，GEM 在完整生理系统中的功能评估及与其他信号通路的相互作用，仍需进一步深入研究。往期文章 Nat.Biotechnol.（IF=41.7）|Profluent Bio 开发Protein2PAM模型，实现CRISPR-Cas PAM精准定制，切割率最高提升50倍 Nat.Commun.（IF=15.7）|哥本哈根大学团队多数据集训练深度学习模型，让碱基编辑gRNA预测精度大幅提升 J.Adv.Res.（IF=13）|西安交通大学附属医院团队开发AI设计多肽降解药，精准清除致癌蛋白AURKB，显著抑制白血病进展 Nat.Commun.（IF=15.7）|麻省理工团队推出MINT模型，蛋白质互作预测精度提升30%，抗体设计迎来新突破 NAR（IF=13.1）|吉林大学联合华大智造：AI设计PUP突变体，热稳定性+3.4°C，表达量提升3.7倍，催化效率最高增强5.4倍 ACS Catal.（IF 13.1）|杨百翰大学突破酶工程瓶颈：AI+理性设计让NLuc热稳定性提升7.2℃且活性不减 Nat.Chem.Biol（IF=13.7）|莫纳什大学团队AI从头设计强效Cas13抑制剂，IC50低至7nM，突破天然抑制剂局限 - end - 点赞收藏分享

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