Aldafermin

近日，温州医科大学李校堃院士与瓯江实验室资深PI穆萨教授带领团队青年骨干陈高帜、陈凌峰研究员在国际顶级期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇题为《FGF-based drug discovery: advances and challenges》的综述论文。该论文系统回顾了成纤维细胞生长因子（FGF）家族在药物开发中的最新进展与挑战，重点探讨了内分泌型和旁分泌型FGF在代谢性疾病治疗中的应用前景。文章详细阐述了FGF21、FGF19和FGF23等内分泌型FGF在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病中的治疗潜力，并介绍了近年来在FGF21类似物和FGF19非促有丝分裂变体开发中的突破性进展。此外，论文还探讨了旁分泌型FGF（如FGF1、FGF4等）在代谢调控中的新发现，提出了通过调节FGF受体二聚化能力来开发更安全、更有效的FGF药物的新策略。这篇综述为FGF家族的药物开发提供了全面的理论框架和未来研究方向，具有重要的学术和临床意义。 01 INTRODUCTION 前言 纤维细胞生长因子（FGF）家族在人体发育、代谢和组织稳态中发挥着重要作用。FGF家族成员分为分泌型的旁分泌FGF和内分泌FGF。旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，曾被认为在伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病治疗中具有巨大潜力，但由于临床试验中出现的安全性问题，如功能多效性和靶组织非特异性，导致其药物开发受阻。相比之下，内分泌FGF的药物开发在过去15年中取得了显著进展，尤其是FGF19和FGF21，它们在代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）和原发性硬化性胆管炎等疾病治疗中显示出巨大潜力。近年来，研究发现旁分泌FGF也具有类似内分泌FGF的代谢调节活性，这重新激发了人们对开发旁分泌FGF药物的兴趣。此外，FGF受体（FGFR）信号传导特异性的阈值模型的提出，以及FGFR不对称二聚体化的发现，为设计能够调节FGF信号传导的药物提供了新的思路，有望克服旁分泌FGF药物开发中的挑战。 02 FGF family FGF家族概述 人类FGF家族包含18种结构相关的分泌性多肽，它们在发育、代谢和组织稳态中发挥多种调节作用。根据序列同源性、系统发育和基因组学特征，FGF家族被分为5个经典的旁分泌FGF亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8和FGF9）以及一个内分泌型FGF19亚家族。FGF家族成员的核心同源结构域包含120-130个氨基酸，形成一个经典的12股β-折叠结构域（β1-β12），而内分泌型FGF的β-折叠结构域因β10-β11区域的结构变化而显得不典型。FGF家族成员的N端和C端尾部高度多样化，这些区域在调节不同FGF的生物学活性中起着关键作用。 图片来源：Nature ①HSPGs定义FGF作用模式 肝素硫酸蛋白多糖（HSPGs）在纤维细胞生长因子（FGF）信号传导中起着关键作用，它们不仅调节FGF与受体的结合亲和力，还决定了FGF是通过旁分泌还是内分泌方式发挥作用。HSPGs通过其多糖链与FGF结合，影响FGF的扩散、稳定性和信号传导。 HSPGs的结构与功能：HSPGs的多糖链由重复的二糖单元组成，这些单元经过N-脱乙酰化、硫酸化和6-O硫酸化等修饰。这些修饰增加了HSPGs的负电荷，从而增强了其与FGF的相互作用。HSPGs广泛存在于细胞膜（如syndecans和glypicans）和细胞外基质（如perlecan）中，它们通过与FGF结合，调节FGF的局部浓度和分布。 FGF的旁分泌与内分泌作用：旁分泌FGF具有较高的HSPGs结合亲和力，因此它们主要被局限在分泌细胞周围的细胞外基质中，只能在局部组织内发挥作用。这种局部作用方式使得旁分泌FGF能够高效地调节细胞增殖、分化和血管生成等过程。相比之下，内分泌FGF（如FGF19、FGF21和FGF23）由于其HSPGs结合亲和力较低，能够自由扩散穿过细胞外基质，进入血液循环，进而到达远处的靶器官发挥作用。例如，FGF23由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环作用于肾脏近曲小管，调节磷酸盐的重吸收和维生素D的合成。 HSPGs对FGF信号传导的影响：HSPGs通过与FGF和FGFR相互作用，促进FGFR的二聚化和激活。在旁分泌FGF信号传导中，HSPGs作为核心受体，协助FGF稳定结合FGFR，从而触发信号传导。而在内分泌FGF信号传导中，由于FGF与HSPGs的结合亲和力较弱，需要依赖αklotho或βklotho蛋白作为额外的核心受体来激活FGFR。klotho蛋白通过与FGF和FGFR相互作用，形成稳定的复合物，从而促进FGFR的二聚化和信号传导。 图片来源：Nature ②HSPG和Klotho核心受体促进FGFR不对称二聚体化 肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）和Klotho核心受体在FGF信号传导中发挥关键作用，它们通过协助FGF与FGFR的结合、二聚化和激活，调节FGF的信号传导特异性。以下是这部分内容的详细总结： 1. HSPG和Klotho核心受体的作用机制 HSPG的核心受体功能：HSPG通过其多糖链与FGF结合，增强FGF与FGFR的相互作用，从而促进FGFR的二聚化和激活。HSPG的硫酸化修饰增加了其与FGF的结合亲和力，使得FGF能够在细胞表面稳定存在，进而高效地激活FGFR。 Klotho核心受体的必要性：对于内分泌型FGF（如FGF19、FGF21和FGF23），由于它们与HSPG的结合亲和力较弱，需要依赖Klotho蛋白作为核心受体来增强其与FGFR的结合。Klotho蛋白通过其C末端与FGF结合，同时通过D3结构域与FGFR结合，形成一个稳定的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。 2. 不对称FGFR二聚体化的形成 Klotho和HSPG的协同作用：在内分泌型FGF信号传导中，Klotho核心受体通过其C末端与FGF结合，同时与FGFR的D3结构域结合，形成一个1:1:1的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。随后，HSPG通过与这个三元复合物中的FGF和FGFR相互作用，招募另一个FGFR分子，形成一个1:2:1:1的不对称四元复合物（FGF-FGFR-Klotho-HSPG）。 不对称二聚体化的分子机制：这种不对称二聚体化模型表明，Klotho核心受体通过补偿HSPG在增强FGF-FGFR结合中的不足，使得FGF能够稳定地结合FGFR并促进其二聚化。这种不对称二聚体化是FGFR激酶激活的必要条件，进而触发下游信号传导。 3. FGFR二聚体化对信号传导的影响 信号传导的启动：FGFR的二聚体化促进了其细胞外结构域的相互作用，进而导致细胞内激酶结构域的不对称A环转磷酸化复合物的形成。这种转磷酸化反应是FGFR激酶激活的必要步骤，随后激活下游的PLCγ、FRS2等信号通路，最终导致细胞内信号的级联反应。 信号传导的多样性：不同的FGF通过诱导不同程度的FGFR二聚体化稳定性，产生不同的信号传导强度和持续时间。这种差异解释了FGF信号传导的多样性和特异性。例如，FGF8b通过形成更稳定的FGFR二聚体，产生比FGF8a更强的MAPK信号，从而在大脑发育中诱导不同的细胞命运。 4. 阈值模型的应用 信号传导的阈值调控：基于阈值模型，FGF信号传导的特异性不仅取决于FGF与FGFR的结合亲和力，还取决于FGFR二聚体化的稳定性和持续时间。通过调节FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 药物开发的潜力：这种阈值模型为FGF药物的开发提供了理论基础，通过结构生物学和生物化学方法，可以精确调控FGF的受体二聚体化能力，从而实现对FGF信号传导的精细调控。这对于开发治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的药物具有重要意义。 图片来源：Nature 03 FGF hormones FGF激素 FGF激素（包括FGF19、FGF21和FGF23）是一类具有内分泌功能的FGF家族成员，它们在调节胆固醇、胆汁酸、葡萄糖、脂质和矿物质稳态中发挥关键作用。近年来，FGF激素在代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征相关脂肪性肝炎和磷酸盐代谢紊乱）的治疗中显示出巨大潜力。 1. FGF激素的生物学功能 FGF19：FGF19（及其小鼠同源物FGF15）主要由肠道肠细胞在餐后通过法尼酯X受体（FXR，即胆汁酸受体）激活表达。它通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，依赖βklotho和肝素硫酸（HS）调节胆汁酸代谢，抑制胆固醇合成胆汁酸的过程，从而减少胆汁酸池的大小。FGF19还通过抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化来调节餐后肝脏的蛋白质和糖原合成，这一过程不依赖胰岛素。此外，FGF19在中枢神经系统（CNS）中也发挥重要作用，通过降低血糖、减少食物摄入和增加能量消耗来改善代谢状况。 FGF21：FGF21是一种由肝脏分泌的激素，主要在应激条件下（如禁食、过量进食、生酮饮食、酒精摄入等）表达增加。它通过调节脂肪组织中的脂蛋白分解和脂肪因子的表达（如增加脂肪细胞中脂联素的表达和分泌），改善肥胖相关的高血糖、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和脂肪肝。FGF21还通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信号通路，促进脂肪组织中的线粒体氧化磷酸化，增加能量消耗，从而减轻体重。此外，FGF21在心血管保护方面也显示出潜在的治疗价值，能够预防血管钙化和动脉粥样硬化。 FGF23：FGF23主要由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环到达肾脏和甲状旁腺，调节磷酸盐和维生素D的稳态。FGF23抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，减少1,25-二羟基维生素D的合成，抑制甲状旁腺激素的产生，并促进钙的重吸收。FGF23的生物活性通过一系列翻译后修饰事件严格调控，包括furin蛋白酶的切割、GalNAc-T3的糖基化和Fam20C激酶的磷酸化。 2. FGF激素的临床应用 FGF19：FGF19的非促有丝分裂变体（如aldafermin）已进入临床试验阶段，显示出对胆汁酸腹泻和代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗潜力。Aldafermin通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，从而降低胆固醇水平。然而，aldafermin治疗后，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能会升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 FGF21：FGF21的多种类似物（如pegozafermin、efruxifermin等）已进入临床试验阶段，显示出对MASH、严重高甘油三酯血症和肥胖症的治疗潜力。这些类似物通过延长FGF21的半衰期和改善其药代动力学特性，增强了其在体内的稳定性和生物活性。然而，FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。 FGF23：FGF23的中和抗体（如burosumab）已获得FDA批准，用于治疗X连锁低磷血症（XLH）。此外，FGF23信号抑制也被认为是治疗慢性肾脏病（CKD）及其并发症的新策略。 3. FGF激素的药物开发策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF激素进行修饰，以增强其稳定性和生物活性。例如，通过引入突变、截短或融合策略，开发出具有更长半衰期和更低促有丝分裂活性的FGF类似物。 双特异性抗体：开发针对FGFR和Klotho的双特异性抗体，模拟FGF激素的信号传导，从而激活FGFR1c。这些抗体通过稳定FGFR-Klotho复合物，促进受体二聚化和信号传导。 融合蛋白：开发FGF激素与其他蛋白质（如IgG Fc片段、GLP-1等）的融合蛋白，以延长其半衰期并增强其治疗效果。例如，FGF21与GLP-1的融合蛋白显示出对2型糖尿病和肥胖症的协同治疗效果。 总之，FGF激素在代谢性疾病治疗中具有巨大的潜力。通过结构修饰、双特异性抗体和融合蛋白等策略，可以开发出具有更长半衰期、更低促有丝分裂活性和更高治疗效果的FGF类似物。这些药物在临床试验中显示出对多种代谢性疾病的治疗潜力，但仍需进一步研究其安全性和有效性。 图片来源：Nature 04 Paracrine FGFs 旁分泌FGF：过去与未来 旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）最初因其在伤口愈合、组织修复和血管生成中的潜力而受到关注，但临床试验中的安全性和多效性问题限制了其应用。然而，近年来，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现重新激发了对它们的兴趣，尤其是它们在调节血糖和脂质代谢中的潜力。 1. 旁分泌FGF的历史和早期应用 早期研究和应用：旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，最初被研究用于伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病。FGF1和FGF2在中国被批准用于局部治疗伤口愈合和组织修复。FGF7（palifermin）是唯一一个被FDA批准用于全身给药的旁分泌FGF，用于治疗由放疗或化疗引起的口腔和黏膜上皮损伤。 临床试验的挑战：尽管FGF1和FGF2在局部应用中显示出一定的效果，但全身给药的临床试验因安全性和多效性问题而失败。这些问题包括功能多效性和靶组织非特异性，导致了广泛的副作用，限制了旁分泌FGF在全身治疗中的应用。 2. 旁分泌FGF在代谢调节中的新发现 代谢调节功能：近年来，研究发现旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）在代谢调节中具有重要作用。特别是FGF1，被发现可以通过调节脂肪组织的重塑和葡萄糖稳态来改善糖尿病。FGF1通过激活FGFR1c信号通路，增加脂肪细胞中的GLUT1和GLUT4表达，从而提高胰岛素敏感性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 3. 旁分泌FGF的未来潜力 药物开发的新方向：基于旁分泌FGF在代谢调节中的新发现，研究者们开始探索将它们作为治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的新药物。通过结构生物学和生物化学方法，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 结构修饰和工程化：通过修饰FGF的结构，如截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，可以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体在保留代谢活性的同时，显著降低了促有丝分裂活性。 靶向给药和组织特异性：开发能够将旁分泌FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递送，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 4. 挑战和未来方向 功能多效性和靶组织非特异性：尽管通过结构修饰可以降低旁分泌FGF的促有丝分裂活性，但其功能多效性和靶组织非特异性仍然是一个挑战。需要进一步研究FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，以开发出具有更高组织特异性的FGF变体。 中枢神经系统递药：旁分泌FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 长期安全性和疗效：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估旁分泌FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 总之，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现为治疗代谢性疾病提供了新的思路。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物。然而，功能多效性和靶组织非特异性仍然是需要解决的关键问题，未来的研究需要进一步探索这些FGF在代谢调节中的具体机制，并开发出更有效的治疗策略。 图片来源：Nature 05 Challenges and future 挑战与未来方向 尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但将旁分泌FGF和内分泌FGF应用于临床仍面临诸多挑战。未来的研究方向需要聚焦于解决这些挑战，以推动FGF药物的进一步开发和应用。 1. 功能多效性与靶组织非特异性 功能多效性：旁分泌FGF具有多种生物学功能，包括促进细胞增殖、分化、血管生成等。这种功能多效性源于FGF与其受体FGFR的广泛结合以及HSPG核心受体的参与。尽管FGF在代谢调节中表现出显著的潜力，但其促有丝分裂活性可能导致肿瘤发生等副作用。 靶组织非特异性：FGF受体（FGFR）在多种组织中广泛表达，导致FGF药物可能在非靶组织中产生非特异性作用，从而引发副作用。例如，FGF1和FGF2在全身给药时可能引起多种不良反应，限制了它们的临床应用。 2. 药物开发的策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF进行修饰，以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体通过截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，显著降低了促有丝分裂活性，同时保留了代谢活性。 靶向递药：开发能够将FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递药，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 组织特异性：利用Klotho核心受体的组织特异性，开发能够特异性靶向表达Klotho的组织的FGF药物。例如，通过将旁分泌FGF与Klotho的C末端融合，可以将药物特异性递送到表达Klotho的组织。 3. 中枢神经系统递药 血脑屏障的挑战：FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 4. 长期安全性和疗效 长期给药的挑战：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 副作用管理：FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。此外，FGF19治疗可能会导致胆固醇水平升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 5. 未来研究方向 结构生物学研究：进一步解析FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用结构，为设计具有特定信号传导特性的FGF变体提供理论基础。 信号传导机制研究：深入研究FGF信号传导的分子机制，特别是FGF诱导的FGFR二聚体化和下游信号通路的激活机制。 临床前和临床研究：在更大的动物模型和人类中进行临床前和临床研究，评估FGF药物的长期安全性和疗效。 多学科合作：结合结构生物学、药理学、临床医学和生物材料科学等多学科的研究方法，开发出更安全、更有效的FGF药物。 总之，尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但功能多效性、靶组织非特异性和血脑屏障等挑战仍需解决。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，结合多学科合作，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物，为代谢性疾病的治疗提供新的解决方案 展望 在过去的15年中，FGF家族（包括旁分泌FGF和内分泌FGF）在代谢性疾病治疗中的研究取得了显著进展。FGF激素（如FGF21和FGF19）在临床试验中显示出良好的安全性和疗效，尤其是FGF21类似物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中取得了积极结果。然而，物种特异性差异和FGF信号传导的结构基础仍需深入研究，以开发出更有效的药物。旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6和FGF9）在代谢调节中展现出巨大潜力，但其功能多效性和靶组织非特异性带来了挑战。未来的研究方向包括开发组织特异性靶向策略、利用新型递药系统（如AAV载体和聚焦超声技术）实现中枢神经系统递药，以及通过多学科合作推动FGF药物的临床转化。尽管面临挑战，FGF家族在代谢性疾病治疗中的应用前景依然广阔，需要进一步的临床前和临床研究来验证其安全性和疗效。 参考来源： https://doi.org/10.1038/s41573-024-01125-w 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑 根据药明康德内容部统计，截至2024年7月31日，今年7月全球生物医药领域共计完成超过165起融资活动，累计公开披露的融资总额已经超过了56亿美元。其中，有18家专注于开发创新药的公司完成的单笔融资额突破了5000万美元大关。这些公司不仅涵盖了传统的小分子药物研发，也包括了多种创新的新分子疗法领域。在接下来的内容中，我们将依据公开资料为读者详细介绍其中5家获得早期大额融资的创新药开发公司，探讨它们所开发的创新疗法以及这些疗法未来可能带来的患者福祉。 ▲长按识别上方二维码，申请获取《2024年7月全球5000万美元以上融资事件盘点》 Third Arc Bio：多功能抗体疗法开发公司 7月23日，Third Arc Bio宣布完成1.65亿美元超额A轮融资。所获资金将用于推动该公司的临床研究，以开发疗法解决肿瘤学和自身免疫领域尚未满足的重大需求。Third Arc Bio是一家致力于开发多功能抗体的生物技术公司，这些抗体可精确激活或抑制T细胞的免疫突触。该公司的实体瘤协同平台以及炎症和免疫（I&I）平台提供了一种组织特异性精确调节的新免疫疗法，有望开发潜在“best-in-class”的T细胞接合器，以达到卓越的疗效和安全性。 Third Arc Bio公司的首席执行官是Peter Lebowitz博士，他曾担任强生（Johnson & Johnson）全球肿瘤学负责人兼资深副总裁。在强生就职近12年时间，他带领团队开发了14款新药，并完成超过80项癌症领域的战略合作。他之前也曾在GSK服务，担任信号传导药物开发团队负责人兼副总裁一职，带领团队获得10项IND申请许可。 NGM Bio：生物制品研发公司 7月17日，NGM Biopharmaceuticals公司宣布完成1.22亿美元A轮融资。获得资金将用于启动在研疗法aldafermin的注册性临床试验。Aldafermin是一种工程化改造的FGF19类似物，用于治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）。这些资金还将用于完成计划中的NGM120的2期临床试验。NGM120是一种GDF15/GFRAL拮抗剂，用于治疗妊娠剧吐（HG）。这两项试验预计将于2024年第4季度开始。 PSC是一种罕见疾病，会不可逆地损害胆管，导致胆汁酸调节失衡，最终可能导致终末期肝病、肝功能衰竭和胆管癌。FGF19在调节体内胆汁酸水平方面起关键作用。FGF19通过影响两个不同的受体复合物，具有抗炎和抗纤维化作用。Aldafermin通过FGFR4/KLB受体介导的信号通路，可降低胆汁酸产生，减少与PSC相关的炎症和缓解瘙痒。通过FGFR1c/KLB受体介导的信号通路，可能改善PSC患者的肝功能和健康。 HG的特征是难以控制的恶心和呕吐（每天多达10到15次），导致脱水、虚弱、体重减轻和营养不良。HG对患者有显著的生理和心理社会影响，导致更高的胎儿丧失和终止率、先兆子痫、早产、低出生体重、胎儿营养不良、和母亲抑郁症。该疾病是妊娠期住院的第二大原因（仅次于早产），通常在随后的妊娠中复发。最近的遗传学研究显示HG与血清中GDF15水平升高之间的联系。NGM120是一种抗体，旨在通过与GDF15的受体GFRAL相结合，阻断GDF15信号传导。 ▲NGM Bio公司研发管线（图片来源：NGM Bio公司官网） David Woodhouse博士是NGM Bio的首席执行官，他在2015年3月加入NGM Bio，曾担任该公司的首席财务官。2002年至2015年间，他在高盛公司任职，曾担任医疗保健投资部董事总经理兼生物技术投资部联合负责人。在职业生涯早期，Woodhouse博士曾在Dynavax Technologies工作，也曾在安进公司担任研究助理。 Cardurion Pharmaceuticals：心血管疾病创新疗法研发公司 7月16日，Cardurion Pharmaceuticals公司宣布已完成2.6亿美元的B轮融资。获得资金将用于支持该公司两款主要候选药物的后期临床试验，这两款药物分别是治疗心力衰竭的潜在“first-in-class”磷酸二酯酶-9（PDE9）抑制剂和具有广泛治疗潜力的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）抑制剂。此外，这些资金还将用于扩大Cardurion的候选药物管线在心血管适应症方面的应用、扩展研发管线等用途。 该公司目前正在对其主打PDE9抑制剂CRD-750进行两项包含总计640名心力衰竭患者的2期临床试验。此外，公司还在进行其主打CaMKII抑制剂CRD-4730用于治疗儿茶酚胺多态性室性心动过速（CPVT）的2期临床试验。 Peter Lawrence先生是Cardurion的总裁兼首席执行官。Lawrence先生拥有超过20年的生命科学行业高管和投资者经验。他此前在ArQule担任了近14年的总裁兼首席运营官。ArQule专注于开发癌症和罕见疾病的新疗法。在担任ArQule总裁时，Lawrence先生负责公司的研发和运营，以及业务发展、新产品规划、IT、法务和知识产权管理。此外，Lawrence先生还促成了ArQule与医药和生物技术合作伙伴超过10亿美元的合作，并帮助领导了ArQule于2020年1月以27亿美元被默沙东公司收购。在加入ArQule之前，Lawrence先生是Pod Venture Partners的创始人和普通合伙人，并曾是Mintz Levin的股权合伙人。 Myricx Bio：抗体偶联药物研发公司 7月8日，Myricx Bio宣布完成A轮融资，募集资金达9000万英镑（约1.14亿美元）。这笔资金将用于建立Myricx的专有抗体偶联药物（ADC）载荷平台，该平台以N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）为有效载荷。该资金并用以推进其NMTi-ADC管线，通过靶向经临床验证的肿瘤相关抗原以完成临床概念验证。 NMT是一种可以向几种关键的癌细胞生存蛋白靶点添加特定的脂质修饰的酶。Myricx正在推进基于其NMT抑制剂载荷化学平台的ADC管线，以解决肿瘤学中严重未满足的需求，并已在多个实体瘤相关抗原和癌细胞类型中观察到积极的临床前疗效和安全性。 Robin Carr博士是Myricx Bio的首席执行官。此前，他在GSK担任多个研究执行职务，包括药物设计和选择高级副总裁，负责小分子和生物制品发现平台的全球工作。Carr博士是GSK发现投资委员会、技术投资委员会的成员，并共同领导靶点选择委员会。在加入GSK之前，他曾在Astex Therapeutics担任药物发现副总裁，负责内部和合作的药物发现项目。 Beacon Therapeutics：眼科疾病基因疗法研发公司 7月3日，Beacon Therapeutics公司宣布完成1.7亿美元的B轮融资。这些资金将用以支持Beacon用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的主打在研基因疗法AGTC-501的持续临床开发，并支持该公司的干性老年性黄斑变性（dAMD）项目的1/2期临床试验。 Beacon同时专注于罕见病和大众疾病疗法的开发，包括dAMD以及目前尚无获批疗法的致盲罕见疾病XLRP。AGTC-501是该公司的主打项目，目前正在进行用于XLRP治疗的注册性临床试验。XLRP是一种遗传性单基因隐性疾病，会导致男孩和年轻男性视力逐渐丧失。XLRP主要由视网膜色素变性GTPase调节剂（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，从而解决XLRP引起的感光细胞损伤，包括视杆细胞和视锥细胞的丧失。 David Fellows先生是Beacon的首席执行官，他在眼科医药行业的各种领导职位上拥有超过40年的经验，目前是Oxular公司的董事会主席和青光眼基金会的董事会成员。他之前曾担任Nightstar Therapeutics的首席执行官，这是一家专注于为遗传性视网膜营养不良患者开发眼科基因疗法的生物医药公司。在此之前，他曾担任强生公司视力护理业务的副总裁，并在此前的25年里在艾尔建公司担任多个职位。 限于篇幅，本文无法对所有公司进行介绍，若欲获取完整公司信息，请扫描或长按以下二维码，申请获取《2024年7月全球5000万美元以上融资事件盘点》。 ▲长按识别上方二维码，申请获取《2024年7月全球5000万美元以上融资事件盘点》 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] 各公司官网 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新