Aldafermin

目前全球传染性疾病与肝病的防治仍是重大公共卫生问题，为积极应对这一挑战，推动该领域学术交流与临床实践创新， 国家传染病医学中心(北京)-首都医科大学附属北京地坛医院 主办， 北京肝胆相照公益基金会 、 北京医药科学技术发展协会 共同协办 “国传之声•中西合璧”专栏 ，专栏由 肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台 提供媒体支持。 “国传之声•中西合璧”专栏 致力于系统整合肝病/传染病领域中西医资源，汇聚国内外前沿研究成果与临床经验。专栏每月更新2期，持续推动中西医在理论探索和临床实践方面深度结合，以期构建更为完善的中西医协同诊疗体系，为患者提供更加科学、高效的医疗服务。 站内免费正版图 肝硬化依然是全球重大致死性疾病，也是人类预期寿命延长的重要障碍之一。187个国家和地区的数据分析显示失代偿期肝硬化住院后1年内死亡率34%的比率50年没有改变，每年导致超过200万人死亡[1]。我国肝硬化病死率仍未得到改善，2017年肝硬化全因死亡率为2.7%，明显高于1990年的1.9%[2]。 在2025年全国肝纤维化和肝硬化大会上，庄辉院士公布的相关数据显示我国肝硬化的流行率约为1.2%，据此估算，患者数量约达1000万例。随着病因控制、代谢干预及靶向药物研发的不断推进，阻逆肝硬化治疗策略正由“延缓疾病进展”逐步迈向“逆转组织重构”。 本期特别分享肝硬化治疗从“延缓进展”向“逆转重构”转变的前沿进展，旨在为临床医生提供实用的理论参考。 一、中西并重聚焦肝硬化门脉高压形成的细胞-分子互作新理论 国际上认为活化的肝星状细胞是肝纤维化发生发展至肝硬化的关键效应细胞，围绕该理论，尽管已有足够深入的基础研究，但并没有产出一种通过大规模临床试验证明有效的治疗肝硬化新药。 本团队发现阻断和逆转肝硬化门脉高压形成的新靶位，即活化的枯否氏细胞是肝纤维化肝硬化发生发展的驱动细胞，其通过旁分泌和自分泌的血小板活化因子（PAF）、内皮素（ET-1）和β-促生长因子（β-TGF）等是促进肝硬化门脉高压进展的始动分子，证实肝组织损伤和内毒素血症等因素可促进肝星状细胞和内皮细胞释放ET-1，上调枯否氏细胞表面ETB受体，刺激枯否氏细胞合成分泌PAF增加。 一方面PAF作用于肝脏血管平滑肌细胞和肝星状细胞，被认定为效应细胞，使效应细胞收缩导致肝内血管阻力明显增加形成门脉高压；另一方面PAF流入循环系统引起肝硬化患者系统动脉压降低，产生高动力血液循环；PAF通过自分泌，ET-1通过旁分泌分别发挥受体的上调作用，促进前列腺素E2的合成和分泌，反过来限制肝的损伤[3-5]。 首次在国际上阐明PAF、ET-1、β-TGF、肝星状细胞及枯否氏细胞互作在肝硬化门脉高压症形成中的作用机制。基于上述系列全新发现和认知，提出了肝硬化门脉高压形成的细胞-分子互作新理论[3, 6]，为建立阻断逆转肝硬化的新疗法和创建改善慢性肝病预后的新策略奠定了理论基础。 二、中西并重聚焦逆转肝硬化新疗法 基于系列肝纤维化及肝硬化机制研究，通过网络视角全面阐明了“复方鳖甲软肝片”阻断逆转肝硬化的组方功效和药效物质[7-10]。证实复方中药阻断逆转肝纤维化及肝硬化的整体优势是多环节、多靶点、多层次。 杨永平等依据《伤寒论》治疗癥瘕理论在国际上研发出国家级抗肝纤维化新药“复方鳖甲软肝片”，并率先采用国际公认的逆转肝硬化临床研究设计标准和肝纤维化评价体系，通过多中心随机双盲对照临床研究设计，证实“复方鳖甲软肝片”具有确切的协同逆转肝纤维化和肝硬化的作用。 破解了单纯病因治疗阻断逆转肝硬化的局限性和有限性，并基于高级别循证医学证据，首创了“双抗”（抗肝纤维化联合抗病毒）新疗法，使54%的代偿期肝硬化发生了逆转，肝硬化逆转率提升了27.1%；肝硬化相关死亡率降低了89%，证实了复方鳖甲软肝片阻断逆转肝硬化的临床有效性和安全性，提升了我国传统医学在肝硬化治疗中的参与度，并以循证中医证实了复方中药阻断逆转肝纤维化及肝硬化的整体优势[11, 12]。 该研究成果是循证医学与传统中医学结合的经典研究案例，为慢性肝病患者实现肝硬化逆转带来了新希望，为改善慢性肝病患者预后，降低肝硬化相关死亡率提供了新策略。 在西药研发方面，抗肝纤维化药物根据其作用机制主要可以分为抗炎与免疫调节、细胞保护与抗氧化治疗、靶向抗纤维化治疗等环节。靶向转化生长因子TGF-β1/Smad信号抑制剂、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）受体激动剂、法尼酯X受体（FXR）激动剂、Wnt/β-catenin信号抑制剂能够直接参与HSC活化涉及的多种信号通路，通过直接抑制HSC活化与增殖达是当前研究的核心与重要方向。 肝细胞中TGF-β/Smad信号通路的激活可导致HSC产生各种纤维化因子，羟尼酮（Hydronidone）是一种TGF-β1抑制剂，在一项II期临床试验中，羟尼酮联合恩替卡韦能够明显促进CHB患者的肝组织学改善（NCT02499562），目前该研究团队正在开展相关III期临床试验[7]。 过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）主要在肝脏中表达，能够调节细胞动员和肝脏分解代谢脂肪酸的能力。Chiglitazar（西格列他钠）是一种新型泛PPAR激动剂，目前一项评估其在MASLD相关肝硬化患者中疗效和安全性的临床试验（NCT06773221）正在筹备中[13]。 Aldafermin是FGF19的类似物，在一项IIb期临床试验中（NCT04210245），Aldafermin显示出了对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化和代偿期肝硬化患者的明确抗肝纤维化作用[14]。 三、细胞治疗重症肝硬化和肝硬化再代偿前沿 重症肝硬化，尤其慢加急性肝衰竭（ACLF）唯一有效的治疗手段是肝移植，但因供体短缺，成为ACLF临床救治的“卡脖子”问题。肝细胞移植成为本领域国际上最大热点。 本团队在大型动物实验成功的基础上，率先建立供体肝脏或手术切下的肝组织有效分离肝细胞及程序性深低温冷冻保存和复苏方法，创新性实现供体肝脏或手术切下的肝组织有效再利用，实现远程冷链保存、运输和复苏，使一个供体肝脏可救治多个ACLF患者变得可能。 基于此建立了肝细胞脾脏移植治疗ACLF技术和肝细胞特异增强剂（钆贝葡胺）核磁评价移植后肝细胞体内存活技术获临床新技术物价批件应用临床。证实了一个肝脏可救治多个ACLF患者的科学假说，是有文献报道肝细胞移植救治ACLF患者存活时间最长的临床结果[15]。该研究受到国际ACLF救治领域专家的极大关注及高度评价，为破解肝移植供体器官严重短缺开拓出了一条创新之路[16]。 近年来证实间充质干细胞（MSCs）在治疗失代偿期肝硬化方面显示出巨大的前景。其主要功能包括免疫调节、自分泌和旁分泌作用，可增殖分化成特定细胞，以修复损伤组织。王福生院士团队创新性突破通用型MSC技术，破解了MSC需要复杂配型的核心难题，使通用型MSC临床应用不需要复杂配型，大幅降低临床应用MSC门槛。率先开展前瞻性随机对照研究，通过循证医学研究回答MSC能否提高失代偿期肝硬化（DLC）再代偿率和延长生存。 经长达6年的随访研究证实，脐带源MSC不仅安全性好，还能显著提高DLC再代偿率和总生存率，为MSC的临床应用奠定了疗效与安全性的循证医学证据[17]，被誉为是MSC降低DLC死亡率的破冰循证医学研究。 为进一步解决MSC疗法最佳给药策略、剂量依赖性机制尚未明确的临床瓶颈，开展的单臂剂量递增Ia/Ib期序贯临床试验，首次在人体中系统阐明了MSC疗法的量效关系，证实高剂量及多剂量方案具有更优的免疫调节效果与临床改善信号，同时借助多组学技术首次鉴定出MX1+单核细胞为MSC介导免疫调节的关键介质，揭示了其调控DLC免疫紊乱的核心靶点及作用时效[18]。 四、总结与展望 肝硬化不再是不可逆转的“终末命运”。随着病因控制、靶向药物、中西医结合和代谢调节等多策略协同发展，医学正在从“延缓恶化”迈向“修复重建”的新时代。 随着多组学测序平台和技术的飞速发展，未来可能在肝纤维化的分子机制、血液学检测生物标志物和无创评估方面实现更多突破，助力肝纤维化的精准分层和个体化治疗。联合人工智能和大数据研发，AI辅助药靶筛选将大幅提升抗纤维化药物研发效率。 此外，在细胞与再生医学领域，肝细胞治疗与外泌体治疗的兴起，可能在肝硬化化“逆转重构”方面实现重大突破，发挥关键作用。 【参考文献】 [1] Huang DQ, Terrault NA, Tacke F, et al. 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克罗恩病（CD）是一种累及全消化道的慢性复发性炎症性疾病，其病程中一个极具挑战性的并发症是 肠道纤维化导致的纤维狭窄 。临床数 据显示， 约50%的克罗恩病患者在确诊后五年内出现纤维狭窄性病变，十年内这一比例上升至约70% 。 这些狭窄性病变最常发生于回肠及回结肠区域，与回肠相对较小的管腔直径有关，但理论上可累及克罗恩病所侵犯的任何肠段，包括上消化道、结肠及直肠。 与炎症不同， 肠道纤维化一旦发生往往是不可逆的 ， 现有免疫抑制剂和生物制剂主要针对炎症环节，对已经形成的纤维化病变疗效有限。这直接导致克罗恩病患者中 约20%需要住院治疗，其中半数在确诊十年内需要手术干预 ， 而术后复发率在十年内仍高达44%至55%。 01 ▼ 肠道纤维化从有创到无创的 诊断 肠道纤维化的及时准确诊断对克罗恩病管理至关重要，有助于预防狭窄形成和手术干预等严重并发症。 表1 克罗恩病肠道纤维化的诊断方法 ▌ 内镜下活检 由于理想的非侵入性诊断工具缺乏， 内镜下活检仍是金标准方法 ， 同时可识别肿瘤性病变、评估克罗恩病活动度及治疗效果。 ▌ 磁共振成像 近年来，影像学技术在识别克罗恩病患者肠道纤维化方面取得显著进展。 磁共振成像（MRI） 技术的进步，如 天然T1 mapping和磁化转移成像 ，在克罗恩病肠道纤维化分级中显示出作为有前景的影像学生物标志物的潜力。此外， 弥散加权成像序列结合表观弥散系数和弥散峰度成像 可能有助于识别克罗恩病患者肠道纤维化，提高诊断准确性。 ▌ 超声检查 超声检查 已被 证明是检测狭窄的有价值诊断工具， 造影增强超声和弹性成像 等新技术是有前景的区分纤维性狭窄和炎症性狭窄的方法。然而，这些方法在常规临床实践中存在局限性 ， 超声检查具有操作者依赖性和患者依赖性，某些肠段（如近端回肠、空肠盆腔袢）因肠道气体干扰难以扫描，而慢性狭窄患者常见肠道气体；此外，评估长段或多发狭窄存在挑战，尤其是定量评估需要重复测量，且需明确评估哪个狭窄段。 ▌ 小肠CT造影 小肠CT造影 （CTE） 在识别克罗恩病患者肠道纤维化方面显示出前景。近期进展如 非增强多参数能谱CT结合3D打印技术 在评估纤维化改变的范围和严重程度方面有效。此外，应用于CTE的 基于机器学习的影像组学和深度机器学习模型 在预测肠道纤维化方面表现出优于放射科医生传统评估的预测性能，提供了改进的诊断准确性。 ▌ 分子成像技术 分子成像技术 的 最新进展将 成纤维细胞激活蛋白（FAP） 确定为可视化纤维化组织的有前景靶点。FAP在组织重塑中发挥关键作用，在纤维化病变中常上调，使其成为克罗恩病纤维化成像的合适生物标志物。 镓-68标记的FAP抑制剂（Ga-68-FAPI）用于PET/CT成像 是一种有前景的区分炎症与纤维化并指导狭窄克罗恩病患者后续治疗的成像方法，但仍需进一步研究验证。 02 ▼ 抗纤维化治疗 尽管近年来生物制剂和小分子药物不断发展， 纤维狭窄性克罗恩病的治疗仍面临巨大挑战 。 药物治疗被视为炎症性狭窄克罗恩病的一线治疗，但对纤维狭窄性克罗恩病无效，这是克罗恩病患者需要高比例手术的主要原因之一。对于症状性纤维狭窄，应考虑内镜或手术方法，选择应基于狭窄的长度、严重程度和位置。 内镜狭窄成形术和球囊扩张 是安全且微创的手术，并发症风险低。对于不适合内镜治疗的患者，建议手术干预，包括狭窄段切除或狭窄成形术，对于胃十二指肠区域狭窄，旁路手术是第三种选择。 随着对肠道纤维化病理生理学理解的不断深入，新的有效治疗研究正在涌现。 目前尚无治疗或逆转克罗恩病肠道纤维化的获批疗法 ， 但多项临床前研究已显示出有前景的结果。 ▌ 生长因子调节剂 TGF-β通路抑制剂 是当前研究最深入的抗纤维化靶点。 吡非尼酮（pirfenidone） 作为TGF-β基因表达下调剂，已在特发性肺纤维化中获批上市。体外实验证实，吡非尼酮可抑制肠道成纤维细胞生长，并通过 TGF-β1/mTOR/p70S6K信号通路减少胶原I产生 ；在鼠结肠炎模型中，吡非尼酮给药显著减少了胶原沉积。其他TGF调节剂如 avotermin和PRM-151 虽在皮肤、肺等器官中显示抗纤维化活性，但肠道数据仍不足。 CTGF抑制剂 方面， Pamrevlumab（FG-3019） 作为靶向CTGF的人单克隆抗体已在特发性肺纤维化中获批，但评估其在克罗恩病肠道纤维化中有效性的临床证据显著缺乏。 FGF类似物 如 NGM282（FGF19）和pegbelfermin（FGF21） 在减少肝纤维化和炎症方面显示疗效，提示其在肠道细胞外基质动态调控中的潜在应用价值。 ▌ 细胞内酶与激酶调节剂 MAPK信号通路 中， 凋亡信号调节激酶1（ASK1） 通过调控先天免疫控制肠道炎症，ASK1抑制剂在随机Ⅱ期试验中改善了非酒精性脂肪性肝炎患者的炎症和纤维化。 Rho激酶（ROCKs） 在TGF-β诱导的肌成纤维细胞激活中发挥关键作用，局部ROCK抑制在鼠模型中通过减少肌球蛋白相关转录因子和p38激活、同时增强成纤维细胞自噬，被证明可预防和逆转纤维化。 PI3K p110δ抑制 在SHIP缺陷小鼠中可减少肠道纤维化，包括肌层增厚、间充质细胞累积和胶原沉积，提示其作为治疗策略的有效性。 内皮素-1（ET-1） 在克罗恩病患者中水平升高， 波生坦 作为内皮素受体拮抗剂可减轻肠道炎症并促进愈合，但肠道抗纤维化证据仍稀少。 AMPK/mTOR通路 调控自噬， 黄蜀葵总黄酮 通过上调AMPK、降低mTOR水平，抑制成纤维细胞迁移和胶原合成，同时增强自噬和凋亡。 ▌ 炎症调节剂 抗TNF制剂 在克罗恩病治疗中已广泛应用，但在纤维化管理中的作用存在争议。TNF-α可通过TNF受体2促进肌成纤维细胞胶原累积和增殖。临床数据显示，抗TNF制剂在约25%的症状性狭窄患者中有效，但 CREOLE研究 显示约三分之二的小肠狭窄患者对阿达木单抗有显著反应，超过一半患者在治疗四年后未接受手术。然而， 目前尚不清楚这种反应是源于狭窄炎症成分的减少还是基础疾病的消退 ， 需要进一步研究阐明。 IL-36R抑制剂 是新兴靶点，IL-36通过其受体促进免疫细胞浸润和炎症分子分泌，阻断或敲除小鼠IL-36R基因可缓解慢性结肠炎和肠道纤维化。 TL1A-DR3信号 是目前最具前景的靶点之一，持续表达TL1A的转基因小鼠表现出肠道胶原沉积增加和成纤维细胞激活，且 单克隆抗体中和TL1A可在动物研究中逆转已建立的纤维化 。TL1A通过Rho/ROCK信号通路增强成纤维细胞功能并促进上皮-间充质转化，在炎症性肠病患者中TL1A水平升高与间充质标志物增加和上皮完整性丧失相关。靶向TL1A-DR3信号不仅有助于管理炎症，还可预防或逆转纤维化。 ▌ 细胞外基质调节剂 成纤维细胞激活蛋白（FAP） 通过调控细胞外基质沉积参与纤维化，抗FAP抗体治疗导致狭窄组织中I型胶原和TIMP-1呈剂量依赖性减少。 赖氨酰氧化酶（LOX） 是另一关键靶点，狭窄肌成纤维细胞中LOX水平升高导致细胞外基质过度收缩， 体内LOX抑制可恢复MMP3活性并防止过度的细胞外基质收缩 ， 提示LOX抑制是一种潜在的抗纤维化治疗策略。 03 ▼ 重要 突破 ： 精准靶向成纤维细胞的新方向 在肠道纤维化研究领域， FAP + TWIST1 + 成纤维细胞的鉴定是近年来备受关注的进展之一 ， 为理解克罗恩病纤维化的细胞驱动机制提供了新的切入点，也标志着该领域逐步向精准细胞靶向策略拓展。 图1 FAP + TWIST1 + 成纤维细胞驱动克罗恩病跨壁纤维化 单细胞RNA测序技术的应用揭示了肠道成纤维细胞群体的显著异质性。在这一背景下，研究者从不同角度探索了纤维化驱动细胞的起源与调控： 一方面，GREM-CD34+成纤维细胞被鉴定为FAP+成纤维细胞的潜在起源之一 ， 其分化过程受CD150 + 炎症性单核细胞分泌的IL1A、IL1B、TNF和TGFB1调控； 另一方面，FGFR2 + 成纤维细胞也被发现可通过重编程产生FAP+纤维化效应细胞 ， 该过程由CXCL9 + 巨噬细胞分泌的IL1B和TGFB1驱动。上述研究共同指向 TWIST1作为调控促纤维化表型的关键转录因子 ，通过SCENIC分析得到验证。 在功能层面， Twist1条件性敲除小鼠在DSS诱导结肠炎模型中表现出改善的疾病活动指数和减少的胶原沉积 ， 从遗传学角度证实了该通路的重要性。药理学层面， Harmine作为Twist1抑制剂可通过促进其蛋白降解有效抑制肠道纤维化 ， 且已在多项I期临床试验中完成安全性评估。鉴于Twist1在肾纤维化、肺纤维化等多种器官纤维化疾病中的保守作用，这一策略的潜在应用范围值得进一步探索。 需要指出的是， FAP + TWIST1 + 成纤维细胞仅是当前纤维化研究版图中的一个重要节点 。 同期研究还鉴定出CDH11 + 成纤维细胞等其他促纤维化群体，提示肠道纤维化可能由多种间充质细胞亚群协同驱动，未来整合多数据集交叉分析将有助于全面描绘纤维化细胞的异质性图谱。 04 ▼ 总结 克罗恩病肠道纤维化长久以来是炎症性肠病诊疗中难以攻克的瓶颈，而成纤维细胞亚群异质性的破译、多模态无创诊断技术迭代与多通路抗纤维化靶点的持续挖掘，正在打破“炎症可控、纤维化难逆”的临床困局。从依靠内镜活检的传统评估，到分子影像、影像组学实现纤维化分层可视化，再到靶向TGF-β、TL1A-DR3、Twist1等通路精准干预促纤维化成纤维细胞，整套诊疗体系正从单纯控制炎症转向兼顾基质重塑的全病程管理。当下尚无获批的特异性抗纤维化药物，细胞亚群靶向疗法也仍处在临床转化阶段，这也意味着基础科研与临床实践仍需深度联动：依托单细胞测序厘清成纤维细胞分化调控网络，依托大样本队列验证无创影像标志物效能，依托多靶点联合策略平衡抗炎与抗纤维化作用。长远来看，以成纤维细胞为核心的精准靶向研究，终将推动克罗恩病从被动应对狭窄、反复手术的治疗模式，迈向早期预警、阻断纤维化进程、保全肠道结构与功能的全程个体化防治新范式，为千万慢性反复发作的克罗恩病患者减少手术创伤、改善长期生存质量筑牢理论与临床根基。 参考文献 [1] YANG M, LIU Z. 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