This study aims to provide real-world information about the duration, safety, and overall benefit of DaxibotulinumtoxinA (also called DAXI) treatment for adults living with blepharospasm (BSP), a condition that causes uncontrolled blinking or muscle spasms around the eyes, which can interfere with vision and daily activities. Specifically, it is being done to learn more about how well and how long DAXI works for treating adults with blepharospasm.
This is a single-center, open-label, single-arm study, meaning everyone in the study will receive DAXI, and both participants and researchers will know what treatment is being given. The study will include 20 adult participants.
Participants may receive two to three treatment cycles of DAXI injections over about 12 months. The timing between treatments will depend on how long each injection works for each person. Injections will be given at least every 90 days (3 months) but no later than every 180 days (6 months). Participants and their doctors will decide when another injection is needed based on symptom control using a tool called the Blepharospasm Severity Tracker Form (BSTF). To make the injections more comfortable, participants may use topical lidocaine cream, cooling spray, or another local anesthetic before injection.
DAXI will be prepared by the injecting clinician or trained staff right before use. The medication is made by mixing a measured amount of DAXI powder with a small amount of sterile saline solution (salt water) to reach the correct concentration. The exact injection technique (including the dose, location, and number of injection sites) will be chosen by the injector based on each participant's needs, but treatment will only be given in specific facial muscles (corrugator, procerus, orbicularis oculi, and nasalis). The use of imaging tools such as electromyography (EMG) or ultrasound is optional and typically not required for injections around the eyes.
The starting DAXI dose will be based on each participant's current or previous botulinum toxin treatment:
* If the participant was previously treated with onabotulinumtoxinA (Botox®), the same number of "units" will be used for DAXI (a 1:1 conversion).
* If the participant was previously treated with incobotulinumtoxinA (Xeomin®), the DAXI dose will be adjusted to about two-thirds of the previous incobotulinumtoxinA dose (a 1.5:1 conversion).
If a participant experienced side effects such as droopy eyelids (ptosis), double vision (diplopia), or dry eyes with prior treatments, that information will help guide dosing decisions. For later injection cycles, the injector may adjust the dose or injection pattern based on how well the participant responds. Whenever possible, the same injector will perform all of a participant's treatments to keep results consistent.
Participants will come to the clinic for in-person visits for most study assessments. After each DAXI injection, the peak effect (best response) will be evaluated about one month later, guided by the BSTF. These visits may be done remotely (via phone or video) when appropriate. The same schedule will be followed for future cycles. For the final treatment, this one-month check will occur unless the participant reports that the treatment's full effect happened sooner.
The main goal (primary endpoint) of the study is to measure how long DAXI's effects last, specifically by tracking the median time until the next injection is needed.
Other key goals (secondary endpoints) include:
* How long participants feel the treatment works
* How severe their blepharospasm symptoms are over time
* What side effects or safety concerns occur (adverse events)

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

University of Pennsylvania

[+1]

NCT06195241

/ Recruiting临床4期IIT

The Safety and Efficacy of DaxibotulinumtoxinA-Lanm for Benign Essential Blepharospasm and Hemifacial Spasm

The goal of this clinical trial is to test the effects of DaxibotulinumtoxinA-Lanm (Daxxify) in patients with benign essential blepharospasms (BEB) and hemifacial spasms (HFS). The main questions to answer:
1. Is there clinically significant difference (measured by Jankovic Rating Scale (JRS) score from base to peak efficacy) for patients with BEB and HFS treated with Daxxify?
2. What percentage of patients achieve a clinical response?
Participants historically treated with Botox for either BEB or HFS will be crossed over to Daxxify treatment in order to serve as their own control and examine the efficacy of Daxxify.

开始日期2025-02-11

申办/合作机构

Montefiore Medical Center

[+1]

NCT06411002

/ Completed临床2期

A Phase 2a Study to Evaluate the Effects of DaxibotulinumtoxinA for Injection on the Treatment of Dynamic Forehead Lines and Glabellar Lines

This is a Phase 2a open-label, single-arm study to evaluate the effects of DaxibotulinumtoxinA-lanm (DAXI) for Injection on the treatment of dynamic forehead lines (FHL) and glabellar lines (GL).
Approximately 40 subjects (18 years of age and above) with moderate to severe GL and FHL (all assessed at maximum contraction) will be screened for eligibility with the goal of enrolling and treating 30 subjects to receive DAXI for injection after providing informed consent.
The primary objective of this study is to determine the efficacy and safety of the combined treatment of two upper facial regions with DAXI for injection.

开始日期2024-04-08

申办/合作机构

Revance Therapeutics, Inc.

100 项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的临床结果

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100 项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的转化医学

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100 项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的专利（医药）

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项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的文献（医药）

2026-03-01·LARYNGOSCOPE

Repeat Administration and Dose Escalation of DaxibotulinumtoxinA in Adductor Type Laryngeal Dystonia

Article

作者: Marshall, Camryn R. ; Rosen, Clark A. ; Rawat, Tanvi ; D'Oto, Alexandra D. ; Young, VyVy N. ; Schneider, Sarah L.

ABSTRACT:

Objectives:

During initial comparison of DaxibotulinumtoxinA‐lanm (Daxi) to botulinum toxin A (BtxA) in adductor laryngeal dystonia (AdLD) (Phase 1), Daxi administration was found to be safe and efficacious. This study sought to determine the reproducibility of Daxi results (Phase 2) and safety/results for Daxi dose escalation (Phase 3) in patients who previously had been successfully treated with Daxi.

Methods:

Thirteen AdLD patients with consistent benefit from BtxA were enrolled in an open‐label prospective clinical trial involving repeat administration and/or up‐titration of Daxi dose. Duration of voice benefit (DVB) and safety of dose escalation were primary outcomes. PROMs and voice recordings were obtained pre‐ and post‐injection.

Results:

Twenty‐nine total injections (21 repeat dose, 8 dose escalation) were performed in 13 patients (85% female, mean age = 60.4). No adverse events occurred, and there was no difference in EAT‐10 pre‐ to post‐injection (repeated dose p = 0.08, dose escalation p = 0.12). In patients who experienced greater benefit with Daxi, average DVB was 112.75 days, 33.5% longer than their average BtxA duration (mean = 84.2 days, p = 0.003). 54% (7/13) had longer DVB with Daxi, and 46% (6/13) had equivocal DVB compared to BtxA DVB by the end of the study. Daxi DVB was comparable to an earlier study, demonstrating reproducibility of Daxi injection results ( p = 0.332, SD = 13.6 days).

Conclusions:

Our results were variable but showed reproducible results with Daxi, with overall longer DVB with Daxi in 42.8% of total injections, with an average of 33.5% longer DVB than BtxA in a cohort of known Daxi‐responsive patients. Daxi dose escalation did not result in significant dysphagia or adverse events. Further studies are needed to determine the clinical utility of Daxi in the treatment of AdLD.

Level of Evidence:

2026-02-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS

Corrigendum to “A novel peptide excipient stabilizes DaxibotulinumtoxinA” [Int. J. Pharm. 685 (2025) 126238]

作者: Zhou, Shaoqiu ; Gallagher, Conor J ; Reza Malmirchegini, G

2026-02-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Excipient substitution in botulinum toxin type A formulations: Insights from multi-scale in silico modelling

Article

作者: Wu, Woffles T L ; Webb, William Richard ; Rao, Parinitha ; Joseph, John H ; Rahman, Eqram ; Carruthers, Jean D A ; Michon, Alain

Botulinum neurotoxin type A (BoNT/A) formulations differ mainly in excipients, which determine stability, aggregation, and diffusion. Using multi-scale in silico modelling (AesthetiSIM™), we evaluated excipient substitution across six marketed products. The 150 kDa neurotoxin backbone showed lower RMSD (3.6 ± 0.4 Å) than the 900 kDa complex (4.8 ± 0.6 Å, p = 0.019). Among excipients, trehalose formed 23.1 ± 2.7 hydrogen bonds and -106 ± 6 kcal/mol interaction energy, outperforming sucrose (19.8 ± 2.5 bonds, -93 ± 5 kcal/mol) and lactose (9.6 ± 1.8 bonds, -74 ± 5 kcal/mol). Trehalose combined with HSA yielded synergistic stabilization with 30.1 ± 3.2 bonds, interaction energy of -112 ± 7 kcal/mol, and reduced RMSD to 3.1 ± 0.3 Å. Coarse-grained simulations showed the lowest aggregation with trehalose-HSA (mean cluster size 2.4 ± 0.4 molecules), compared with sucrose (3.7 ± 0.7) and lactose (5.4 ± 1.0, p < 0.001). Finite element modelling predicted diffusion radii of 1.25 ± 0.05 mm for trehalose-HSA versus 1.36 ± 0.06 mm with sucrose (p = 0.014). Reformulated PRABO and LETYBO with trehalose-HSA achieved the longest durations (186 ± 8 and 184 ± 9 days), followed by INCO (176 ± 7), ONA (170 ± 8), DAXI (167 ± 10), and ABO (160 ± 7). Reconstitution with 0.5 mL per 100 units minimized spread (1.22 ± 0.04 mm) and maximized persistence (188 ± 9 days, p < 0.01 vs 2.5 mL). Across molecular, mesoscopic, and tissue levels, trehalose-HSA consistently provided superior stability, aggregation resistance, and duration, offering a rational basis for next-generation BoNT/A formulations.

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项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的新闻（医药）

2026-03-30

·无癌家园

从“癌王”到“可愈”！六大前沿细胞疗法联手宣战，胰腺癌10%生存率将被改写

关注无癌家园我们战癌到底据胰腺癌行动网络（PanCAN）统计，胰腺癌是美国与癌症相关的第三大死亡原因，仅次于肺癌和大肠癌，且有望在2030年成为仅次于肺癌的第二大死因。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了“死刑”，生命开始倒计时！ 2025~2026年，随着类器官技术、暗物质抗原解析和mRNA平台的突破，CAR-T、TIL等六大疗法正以组合拳的形式向胰腺癌发起总攻。从完全缓解的动物实验到持久响应的临床试验，我们正见证胰腺癌治疗范式的迁移。 1 mRNA癌症疗法 mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。肿瘤病灶完全消失，mRNA疫苗让胰腺癌患者无癌生存3年！说起惊艳整个医学界的mRNA疫苗，其中的受益人之一当属——芭芭拉·布里格姆 (Barbara Brigham)。她在2020年秋天被诊断出患有胰腺癌，这让她本就悲惨的生活（失去了长期患病的母亲及丈夫）遭受了毁灭性的打击。据相关数据显示，胰腺导管腺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一，约90%的患者在诊断后两年内死亡。手术切除和全身细胞毒性化疗的组合已显示可改善临床结果，然而，即使手术切除，患者的复发率仍然很高，接受手术后辅助化疗（ACT）的患者5年生存率仅为约20%，而未接受辅助化疗（ACT）的患者仅为10%，因此，对于手术切除的胰腺导管腺癌患者，对新疗法的医疗需求尚未得到满足。 74岁半退休的芭芭拉在主治医生的建议下，除手术和化疗外，还进行了mRNA疫苗autogene cevumeran（BNT122）的临床试验。该技术与用于制造COVID-19 疫苗的技术相同。基本上有两种疫苗——一种是作为预防感染的预防性疫苗，另外一种是治疗性疫苗。芭芭拉接受了一种治疗性mRNA疫苗，以训练她的免疫系统对癌细胞保持警惕，从而降低癌症复发的风险。 Balachandran 博士的早期疫苗试验为芭芭拉带来了最大的希望。她的肿瘤于 2020 年 10 月被切除，并采用了为她制作的个性化 mRNA 疫苗。除了化疗和单剂免疫疗法外，她还接受了9次疫苗的注射，并于2021年9月完成治疗。与疫苗试验中的其他人一样，她每3个月进行一次CT扫描，以确定癌症是否复发。 “到目前为止我感觉很好，还没有检测到癌症，”她激动地说道。现在，在她的诊断将近三年后，定期扫描的结果显示她的胰腺中没有发现任何癌症的迹象。研究者说：我们的最终目标是让每位癌症患者都能像Barbara一样。肿瘤病灶完全消失，mRNA疫苗让胰腺癌患者无癌生存3年！一部分mRNA肿瘤疫苗能够治疗癌症，而有些mRNA疫苗则能够起到预防癌症复发、延长患者生存期的作用。在近期一项关于胰腺导管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗辅助治疗的临床研究中，16例手术切除的PDAC患者接受了顺序辅助治疗——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化疗。 50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。经过中位3年的随访，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。在2023年的癌症免疫治疗学会年会（SITC）上，一款美国新型癌症疫苗ELI-002用于治疗经局部治疗后仍残留癌细胞的高复发风险胰腺癌和结肠癌患者，在1期临床试验中表现良好，不仅激发了患者的免疫反应，还达到了良好的预防复发的效果。入组的20例胰腺癌患者和5例结肠癌患者，均为经过手术+化疗组合疗法后，经检测肿瘤标志物或ctDNA显示仍有残留癌症的高复发风险患者。进行6个月的疫苗治疗后，77%的患者肿瘤标志物减少，其中6例患者达到了无癌状态。长期随访显示，在接受了疫苗增强针后的患者中，75%的人保持了记忆T细胞。值得一提的是，这款疫苗对于针对KRAS突变具有强大的开发潜力。 XH001新抗原疫苗：为胰腺癌术后患者构筑防复发“免疫长城” 对于胰腺癌患者而言，成功实施根治性手术只是抗癌征程的第一步。被誉为“癌中之王”的胰腺癌，其术后复发率居高不下，即使接受了辅助化疗，仍有大量患者在术后两年内出现复发转移，这是导致其五年生存率长期徘徊在12%左右的核心原因。传统辅助治疗手段在清除微小残留病灶、建立长期免疫监控方面存在局限，使得临床亟需一种全新的、更为精准的治疗策略。如今，一款由我国自主研发的mRNA个性化肿瘤新抗原疫苗——XH001，正为这些高风险患者带来突破性的希望。 XH001的核心原理在于“量体裁衣”：基于患者手术切除的肿瘤组织进行基因测序，利用人工智能（AI）算法深度分析，精准筛选出仅存在于癌细胞上的特异性“新抗原”作为靶点。随后，为患者定制编码这些新抗原信息的mRNA疫苗并注入体内，相当于向免疫系统发送了癌细胞的“通缉令”，训练并激活人体自身的T细胞大军，对术后潜藏的残留癌细胞进行精准清除，并建立起长效的免疫记忆，从源头上降低复发风险。这种“一人一药”的个体化精准模式，旨在突破传统疗法“千人一方”的局限，实现真正的精准打击。目前，这项针对胰腺癌术后防复发的探索已进入临床研究阶段。一项I期临床研究正在招募患者，旨在评估XH001疫苗联合标准化疗在胰腺癌术后辅助治疗中的安全性与初步疗效。该研究主要面向18~75周岁、已完成根治性切除（R0或R1切除）、且既往未接受过新辅助治疗的胰腺导管腺癌患者。符合条件的参与者将接受XH001疫苗联合不同的化疗方案（如吉西他滨联合卡培他滨，或mFOLFIRINOX方案），研究将通过总生存期、无病生存期等关键指标评估该联合疗法的潜力。 XH001的出现，不仅代表了个体化免疫疗法在“癌王”治疗领域的重要突破，更体现了我国在生物医药前沿领域的创新能力正加速崛起。对于正在寻求术后更优治疗策略的胰腺癌患者来说，这无疑是一次值得深入了解和积极把握的希望之光。如何寻求癌症疫苗治疗>> 目前无癌家园正有多款癌症疫苗的临床试验正在进行中：主要为晚期恶性实体肿瘤（包括但不限于晚期实体瘤/非小细胞肺癌、晚期胰腺导管腺癌、卵巢癌、胸膜间皮瘤等），若想参加该试验的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。此外，在经济条件允许的情况下，若想尝试其他癌症疫苗或国内外新技术治疗，也可以通过无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 2 CAR-T疗法在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项来自中国的CAR-T细胞疗法研究数据公布后，立刻引发全球肿瘤学界的关注。这款名为KD-496的生物制剂，是全球首款针对CLDN18.2和NKG2DL双靶点的CAR-T实体瘤治疗药物，由我国自主研发，在北京大学肿瘤医院开展临床研究。令人振奋的是，在晚期胃癌和胰腺癌患者中，尤其是在中剂量组，客观缓解率达到了惊人的100%。这项由北京大学肿瘤医院沈琳教授领导的研究，在2024年3月至2025年4月期间，共纳入了6名传统治疗失败的NKG2DL/CLDN18.2双阳性胃癌和胰腺癌患者，年龄分布在43~73岁。研究分为低剂量组和中剂量组，每组各3名患者。在安全性方面，研究结果显示KD-496表现出良好的耐受性。3级不良事件包括33%的贫血和50%的白细胞减少。仅有一例患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS），且未观察到4级或以上的CRS或神经毒性。这对于CAR-T疗法来说，是一个相当令人鼓舞的安全性数据。而疗效数据更是令人振奋：胃癌患者总体客观缓解率（ORR）达到75%（3/4）。胰腺癌患者总体客观缓解率达到50%（1/2）。中剂量组（3名患者）无论是胃癌还是胰腺癌，客观缓解率均达到100%。尤其值得一提的是，一名胰腺癌患者在注射后240天的随访中仍持续保持部分缓解状态。这对于晚期胰腺癌患者来说，堪称奇迹。典型病例：73岁胰腺癌患者的重生在这项研究中，一个特别引人注目的病例是一位73岁的女性胰腺癌患者。她于2021年7月5日被确诊为胰头占位，伴有胆道低位梗阻，接受了十二指肠切除术。术中探查发现胰头沟突有约3cm质硬肿物，病理诊断为：中分化腺癌。在接受KD-496 CAR-T细胞治疗后，这位患者的肿瘤持续缩小：治疗后的第28天，肿瘤评估显示靶病灶较基线缩小34.5%。第60天，缩小37.9%。第90天，持续缩小达到44.8%，实现了持续确认的部分缓解（PR）。最令人鼓舞的是，在治疗后180天的随访中，她仍保持持续缓解状态。对于预后极差的晚期胰腺癌来说，这一结果堪称重大突破。图源官方目前无癌家园免疫临床试验急招胰腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、食管鳞癌、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！ 3 CAR-DC疗法（+CAR-T）面对“冷肿瘤”这一免疫治疗的天堑，一种名为CAR-DC的革命性疗法正以其独特机制，在胰腺癌、肺癌等实体瘤中展现出前所未有的潜力。这是一种将CAR-T细胞精准靶向能力和DC细胞抗原呈递功能相结合的革新疗法。工程化的DC细胞不仅能直接识别肿瘤抗原，更能作为“免疫枢纽”募集和活化患者体内多种T细胞，重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。机制优势：它解决了传统CAR-T在实体瘤中浸润不足和容易耗竭的难题，通过激活内源性、多克隆的T细胞反应，有望对抗肿瘤的异质性和免疫逃逸。研发进展：2025年，该疗法在胰腺癌、肺癌等临床前模型中显示出巨大潜力。例如，通过改造T细胞分泌特定因子，可将肿瘤内关键的DC1细胞数量提升3~5倍，显著增强抗肿瘤免疫。针对结直肠癌、胰腺癌等靶点的临床试验正在推进中。目前胰腺癌患者若想寻求CAR-DC疗法进行治疗，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 4 树突状细胞（DC）疫苗作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗（DC疫苗）。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年半。 DC疫苗是指通过体外分离树突状细胞，荷载肿瘤抗原，并进行相应处理增强其免疫刺激能力，回输至患者体内，通过激发肿瘤特异性免疫反应进行肿瘤治疗的一类肿瘤疫苗。近期在国际知名期刊《J clin Oncol》刊登了关于胰腺癌患者在接受 SOC 治疗和基于 DC 的辅助免疫治疗后，其在预防疾病复发方面的功效，研究结果显示胰腺切除术后 2 年 RFS 率为64%！这表明基于 DC 的免疫疗法能够显著预防胰腺癌的复发。该临床试验共纳入38例胰腺癌患者手术后并完成标准治疗（SOC），其中28 例患者（74%）接种了 5 次疫苗并完成了研究方案，3 例患者（8%）接种了 4 次疫苗，7 例患者（16%）接种了 3 次疫苗。DC 疫苗耐受性良好。所有患者在每次接种疫苗后均出院，无症状或相关生命体征改变。经过中位随访期 25.5 个月后，估计 2 年 RFS 和 OS 率分别为 64% 和 83%。无法计算中位 OS 和 RFS。26例患者（68%）未出现疾病复发。估计的 2 年无复发生存率（RFS）达到64% 。而在其他未接受该疗法的队列中，2 年 RFS 仅在 20%~25%。此外，在一项研究中发现，切除术后存活1年的患者预期2年总生存率为 55%。在本研究中，估计 2 年总生存率为 83%。本文中还介绍了一则患者典型案例，胰腺癌患者RT002因缓慢生长的单发性肺结节而接受肺叶切除术，经过回顾性分析发现，该病变在肺叶切除术前近 2 年出现。肺叶切除术是在胰腺切除术后 34 个月和最后一次 DC 疫苗接种后 11 个月进行的，未出现其他转移部位。单核苷酸多态性 (SNP) 分析显示，原发性胰腺肿瘤和肺肿瘤之间存在相似和不同的变异。在2023年数据截止时，患者在胰腺切除术后 57 个月和肺叶切除术后 22 个月均无复发迹象。这表明树突细胞疗法有可能抑制肿瘤复发，延长患者的无瘤生存期。 ▲典型病例患者 RT002 的临床病程在胰腺癌患者中，研究人员观察到胰腺切除术、SOC治疗和辅助DC免疫治疗后的2年RFS率为64%。转化研究支持疫苗诱导免疫激活。尽管该试验存在局限性，但他们认为这些结果值得在未来进行一项随机试验，以研究辅助DC治疗对切除胰腺癌患者的疗效。目前，有一款针对胰腺癌的DC疫苗的临床招募正在进行中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部（400-626-9916）。 5 γδT细胞疗法目前，国内外越来越多基于γδT细胞的临床试验如雨后春笋般涌现。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注册的与γδT细胞免疫治疗相关的临床试验共有45项，主要集中在中国、美国和欧洲，适应证包括实体瘤、血液瘤和病毒感染。同时，许多国家如美国、英国、荷兰、新加坡、中国等都有企业积极进行“现货”的同种异体天然γδT细胞产品和基因工程γδT细胞产品领域的管线布局，已有众多候选 γδT 细胞疗法的研发与应用取得了积极的进展，发展势头迅猛。近年来，γδT细胞已经成为肿瘤免疫细胞治疗领域的“新黑马”，在众多癌种（肺癌、肝细胞癌、肾癌、胰腺癌等实体瘤以及急性髓系白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤）中表现出优越的抗肿瘤潜力和应用前景。今天我们着重阐述下γδT细胞疗法在治疗胰腺癌中的卓越成效。显著延长生存期！不可逆电穿孔联合γδT细胞疗法成胰腺癌新选择！由于免疫抑制微环境（ISM）的存在，免疫治疗对局部晚期胰腺癌（LAPC）的疗效有限。不可逆电穿孔（IRE）不仅可以诱导免疫原性细胞死亡，还可以减轻免疫抑制。 2020年10月23日，一项关于“不可逆电穿孔联合同种异体Vγ9Vδ2 T细胞增强局部晚期胰腺癌患者的抗肿瘤作用”的临床研究刊登在国际知名杂志《Nature》上。此研究旨在探讨IRE加同种异体γδT细胞对LAPC患者的抗肿瘤疗效。图源截自于《Nature》杂志官网不可逆电穿孔( IRE) 是一种新的、非热的、微创的技术，已被 FDA 和 CFDA 批准用于 LAPC。IRE可以通过短时间的高压电脉冲导致肿瘤细胞死亡。近年来，多项研究证实 IRE 是一种很有前途的治疗 LAPC 的技术，且不损伤血管和神经。人类γδT细胞可以以主要组织相容性复合体（MHC）非依赖的方式被激活，这使它具有更广泛的抗肿瘤细胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 细胞是免疫效应细胞的重要组成部分，有助于对多种肿瘤进行肿瘤免疫监视，这表明 Vγ9Vδ2-T 细胞可作为 LAPC 新的候选治疗方法。该试验共招募了62例符合资格标准的患者，随机分为A组（n=30）、B组（n=32）。所有患者均接受IRE治疗，A组患者接受IRE后，至少连续接受两个周期的γδ T细胞输注。A组患者的中位总生存期14.5个月明显长于B组的11个月，中位无进展生存期11个月明显长于B组的8.5个月。此外，接受多个疗程γδ T细胞输注治疗的A组患者比接受单疗程（13.5个月）的患者具有更长的OS（17个月）。综上，本次临床试验表明IRE联合γδT细胞可以增强抗肿瘤作用，延长生存期，为LAPC患者提供了新的治疗策略。轻微临床反应，后续自行缓解，这证实了异体γδT细胞回输安全有效！想寻求γδT细胞疗法或NK、TILs、CAR-T等疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 6 TIL细胞疗法胰腺癌传统治疗手段效果有限，科学家们一直在探索新的治疗策略，其中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法作为一种新兴的免疫治疗方法，正在为晚期胰腺癌患者带来重生希望。 TIL疗法是一种个性化的细胞免疫治疗方法。其基本原理是从患者的肿瘤组织中提取已经浸润在肿瘤内的淋巴细胞，在体外扩增和激活，再回输到患者体内，从而发挥抗肿瘤作用。接下来无癌家园小编要分享一则典型患者病例。M先生在2022年被确诊为晚期胰腺癌时，他的人生仿佛被按下了暂停键。经过手术切除胰腺肿瘤病灶后，他本以为能够重获新生，然而命运却给了他更沉重的打击——复查时医生神色凝重地告诉他，肿瘤不仅复发，还出现了肝内转移。这个消息犹如晴天霹雳，让原本对生活充满希望的他陷入了深深的绝望。在传统治疗手段效果有限的情况下，M先生几乎放弃了抗争的念头，直到他得知国内正在开展TIL疗法GC101的临床试验。抱着最后一线希望，他毅然加入了这项前沿的临床研究，这个决定最终成为了他生命的重要转折点。在接受TIL细胞单次回输治疗后的第六周，奇迹开始显现。影像学检查结果显示，原本10cm的胰头复发病灶显著缩小至3cm，更令人振奋的是，肝脏的转移病灶已完全消失。随后的血液检查也证实，多个肿瘤标志物均已恢复至正常水平。在后续的定期复查中，病灶持续缩小至1cm左右，超声显示该部位已转化为钙化斑，且无任何代谢活性。这意味着肿瘤已失去活性，不再构成威胁。如今，M先生已重获健康，恢复正常生活超过39个月，这个曾经被晚期癌症折磨的患者，如今能够重新享受与家人相伴的温馨时光，继续书写他精彩的人生篇章。小编有话说！近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高治疗效果。实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。本文为无癌家园原创，转载需授权！无癌家园提醒癌友们国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。热门推荐细胞疗法相关文章 Review past ▶▶▶ 1.8周肿瘤病灶完全消失！我国首例TILs疗法癌症治愈出现！国研多款疗法厚积薄发！ 2.肿瘤病灶接近完全缓解！NK细胞疗法联合化疗、靶向治疗晚期胰腺癌疗效惊艳！ 3.520万一针的全球首款TCR-T细胞疗法获批上市！国研多款临床试验瞄准肝癌、宫颈癌等！ 4.肿瘤完全缓解！TILs细胞疗法竟能调动全身免疫军团对抗“红颜杀手”宫颈癌！ 5.370万天价TILs细胞疗法来袭！用自身免疫细胞杀灭实体瘤！手术前、标准治疗失败后更需关注！分享、收藏、点赞、在看安排一下？

信使RNA疫苗免疫疗法细胞疗法临床研究

2026-03-28

·颜究方法

肉毒素新见解 | 辅助蛋白只能稳定结构，不能提供免疫保护

// 颜究方法重点提示本研究运用计算免疫遗传学方法分析A型肉毒毒素的免疫原性及HLA基因多态性影响。通过分子对接技术，发现L11、N25和C10三个免疫显性表位与HLA-DQA1*01:02、HLA-DQB1*06:04及HLA-DQA1*03:03等位基因具有强结合亲和力。此外，研究评估了神经毒素相关蛋白(NAPs)的免疫调节作用，结果显示NAPs并未显著遮蔽抗原表位或改变免疫原性，质疑了"辅助蛋白提供免疫保护"的商业宣传。该研究为基于HLA基因分型的个体化BoNT-A治疗提供了理论依据，强调应通过循证医学而非营销话术评估制剂差异。 A型肉毒毒素(BoNT-A)在神经学、疼痛管理及美容医学领域具有广泛的临床应用价值。尽管其疗效显著，但长期使用BoNT-A治疗时面临的一个主要问题是抗体(neutralizing antibodies，NAbs)的产生--这些抗体会导致治疗效果下降。包括BoNT-A在内的生物制剂的免疫原性受人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子的影响。这些抗原分子向T细胞呈现抗原肽，从而引发免疫反应并产生抗药抗体(anti-drug antibodies，ADAs)。由于HLA等位基因的遗传多样性，不同个体的免疫反应程度存在差异。因此，了解这些相互作用对于降低BoNT-A治疗中的免疫原性风险至关重要。尽管关于不同BoNT-A制剂的免疫原性有诸多说法，但迄今为止仍缺乏系统而具有决定性的研究。许多观点仅基于推测性论据，常常在缺乏可靠科学数据的情况下宣称某种制剂优于另一种制剂。由于缺乏评估BoNT-A免疫原性的标准化方法，研究结果并不一致，因此难以确定不同制剂的实际免疫原性强度。这一知识空白亟需通过基于证据的研究来填补，相关研究应摒弃商业偏见，注重客观的科学研究。计算免疫遗传学通过整合生物信息学、结构建模及免疫预测工具，为研究生物蛋白的免疫原性提供了有效方法。诸如表位定位、分子对接以及HLA结合预测等计算机模拟技术，能够帮助识别那些可能被MHC分子呈递并被T细胞识别的肽段。这些工具还能用于可视化抗原-受体相互作用界面，并分析溶剂可及表面积等结构特征--这些信息对于理解免疫识别机制至关重要。这些方法已成功应用于基于肽段的疫苗研发(例如针对SARS-CoV-2的疫苗)，以及治疗性单克隆抗体和酶替代疗法的免疫原性评估中。在BoNT-A的背景下，计算分析有助于预测那些与HLA II类等位基因具有强结合亲和力的表位。这有助于识别可能影响患者反应差异的免疫优势区域。这些工具能够帮助评估T细胞对表位的识别能力以及HLA等位基因的特异性表达情况--而这些因素是决定ADA形成及免疫介导治疗失败的关键因素。在个体层面预测免疫原性的能力对个性化医疗具有重要意义，它使得可以设计出能够降低免疫原性风险并提升治疗安全性的BoNT-A制剂。有越来越多的研究表明，HLA-DQA1*01:02和HLA-DQB1*06:04与BoNT-A的免疫原性密切相关，这表明它们在抗原呈递及免疫激活过程中可能起着重要作用。在多种治疗情境中均观察到这些特定等位基因与生物免疫反应之间的关联，因此有必要进一步开展研究。由于蛋白质结构的微妙构象变化，这些等位基因似乎能增强免疫系统对特定蛋白质结构的识别能力。这就引发了这样一个问题：是否某些BoNT-A表位更容易被免疫系统识别，从而促进中和抗体的形成？了解这些遗传因素的关联有助于我们理解为何部分人对BoNT-A会产生更强的免疫反应。此外，毒素中那些参与受体结合及酶促功能的区域是否属于免疫原性热点，也值得深入研究。此外，特定BoNT-A表位在触发免疫识别中的作用仍是一个亟待研究的领域，相关研究目前仍然不足。虽然BoNT-A的结构具有高度保守性，但表位可及性的细微差异可能会影响HLA分子如何根据等位基因的不同，将抗原区域有效地呈递给免疫细胞。有研究表明，位于重链中的某些表位由于在毒素运输过程中处于暴露状态，因此可能具有更强的免疫原性；而轻链中的表位，尤其是那些参与酶促切割过程的表位，其是否引发免疫反应则取决于它们与抗原呈递细胞的相互作用方式。确定哪些表位对ADA的形成起最重要作用，是理解BoNT-A免疫原性的关键。关于神经毒素相关蛋白(NAPs)在调节BoNT-A免疫原性中的作用，目前存在诸多争议。一些研究认为这些蛋白能增强BoNT-A的活性，但另有报告指出，这些蛋白可能促进抗体的形成，从而引发免疫反应而非抑制其作用。这些蛋白的确切功能仍存疑问。尽管有人声称它们具有保护作用，但至今尚未有明确的分子机制能够说明它们是如何使BoNT-A逃避免疫系统的检测的。这一持续的争论凸显了开展基于分子及结构分析的实证研究的必要性，而不能仅凭假设来推断辅助蛋白的影响。尽管计算免疫遗传学因缺乏实验验证而受到批评，但它仍是提出假说及揭示机制的重要工具。通过解答那些尚未得到解答的分子层面的问题，基于计算机的模拟模型能够为未来的实验研究提供方向并确定其优先级。本研究旨在对BoNT-A的免疫原性进行严格、客观的计算机分析，利用计算免疫遗传学技术识别并验证具有免疫原性的表位。通过对HLA与表位之间相互作用的详细研究，本研究试图阐明BoNT-A被免疫系统识别的机制，从而为生物制剂的研发与使用提供更科学、基于证据的支持。 01 研究结果表位与HLA的结合亲和力及对接分析分子对接模拟为研究BoNT-A表位与不同等位基因所对应的HLA II类蛋白之间的结合亲和力提供了重要线索。所研究的HLA II类蛋白包括HLA-DQA1*01:02、HLA-DQB1*06:04、HLA-DRB1*15:01、HLA-DQB1*03:01以及HLA-DQA1*03:03。在八个被检测的表位中，L11、N25和C10在与多种HLA分子的结合过程中表现出最强的亲和力，这表明它们具有潜在的免疫优势。这些表位的结合自由能范围在-6.12至-9.38千卡/摩尔之间，进一步证明了它们能够形成稳定的肽-HLA复合物。值得注意的是，L11和N25与HLA-DQA1*01:02、HLA-DQB1*06:04及HLA-DQA1*03:03的相互作用尤为强烈(见表1；图1)。图2展示了使用UCSF Chimera软件进行的L11与HLA-DQA1*01:02之间的分子对接过程。表1. 表位与HLA的结合亲和力及对接分析结果。图1. 日光放射图--表位与HLA分子的对接情况、结合亲和力及分类。该图表展示了8种BoNT-A表位(L11、L14、L18、N25、C10、C15、C20、C31)与5种选定的HLA II类等位基因之间的分子对接结果：HLA-DQA1*01:02、HLA-DQA1*03:03、HLA-DQB1*03:01、HLA-DQB1*06:04以及HLA-DRB1*15:01。每个图表代表一个特定的HLA等位基因，其中不同颜色代表不同的表位；颜色依据预测的结合亲和力及相互作用能进行划分：橙色表示强结合，蓝色表示中等结合，绿色表示弱结合。L11、C10和N25等表位与DQA1*01:02及DQB1*06:04的结合强度较高。而DQB1*03:01与DRB1*15:01则主要表现出较弱的结合能力。这些结果突显了不同HLA等位基因在表位识别方面的差异，这种差异可能导致对BoNT-A的免疫反应存在差异。图2. 表位L11与HLA-DQA1*01:02的分子对接结构(PDB编号：6DIG)。图中显示了源自BoNT-A的表位L11与HLA-DQA1*01:02分子的对接复合物。该复合物以表面模型形式呈现，其颜色反映了静电势梯度；使用UCSF Chimera软件以带状结构格式进行可视化展示。对接过程包括几何结构优化、柔性配体适配及结构对齐等步骤。交互界面清晰地显示了表位在HLA分子肽结合槽中的位置，表明其具有适合I类抗原呈递的空间结构。图中还标出了各残基的位置，以说明表位在结合槽内的构象与方向。对接实验结果显示，BoNT-A表位与不同HLA I类等位基因的相互作用存在显著差异。其中L11、N25和C10表位表现出最强的结合亲和力，这表明它们可能具有重要的免疫作用。这种高亲和力的相互作用至关重要，因为强效的肽与HLA分子的结合是T细胞活化及随后产生ADA所必需的条件。相互作用能量数据进一步证实了这些复合物的稳定性。相反，其他表位(如C31)与HLA分子之间的相互作用较弱，这说明并非所有肽段都具备类似的活性。它们对免疫原性的形成起着同等重要的作用，这突显了HLA介导的抗原呈递具有选择性这一特点。 NAPs对表位识别及免疫原性的影响 NAPs与BoNT-A表位之间的结构相互作用分子对接模拟结果显示，不同NAP与BoNT-A抗原位点之间的相互作用存在差异。HA-33、HA-17及NTNH在接近BoNT-A表位区域时的对接能较低，其值介于-6.8至-7.4千卡/摩尔之间。这一结果表明它们与抗原位点的亲和力适中，且并未对抗原位点造成显著阻碍。 HA-33表现出倾向于与BoNT-A轻链结合的倾向，尤其是L11和L14表位附近区域，但并不能完全覆盖这些部位。与重链相关的HA-17及HA-70会与N25及C10表位发生短暂相互作用，但未显著降低SASA值。 NTNH与BoNT-A的相互作用较弱，其主要作用是稳定毒素的整体结构，而非直接改变表位的表现形式(表2；图3)。表2. NAPs与BoNT-A表位之间的结构相互作用。图3. NAP与BoNT-A表位之间的结构相互作用。该放射状图表展示了NAP与BoNT-A表位之间的相互作用关系，其中包括对接得分、结合亲和力以及这些因素对SASA的影响。同心圆层状结构中：最内层显示了每次NAP与BoNT-A相互作用的对接得分(单位：千卡/摩尔)；中间层展示了结合亲和力(单位：千卡/摩尔)，反映了二者之间的相互作用强度；最外层则显示了静电位移量(∆Q, e)及其对表位暴露程度的影响。虽然所有经过测试的NAPs都表现出与BoNT-A的结合能力，但没有任何一种NAP能显著掩盖那些被认定为具有高度免疫原性的表位。例如，HA-33在L11和L14附近表现出中等亲和力，但其结构无法覆盖这些表位。这些发现质疑了NAPs能提供持续免疫保护这一假设。实际上，它们的结合模式更倾向于起到稳定分子结构的作用，而非直接调节免疫识别位点。与NAP相关的BoNT-A中的SASA及表位暴露情况为进一步探讨NAPs是否会影响表位的可及性，研究人员在存在及不存在NAPs的情况下进行了溶剂可达表面区域(solvent-accessible surface area，SASA)分析。结果表明，即使在含有NAP的BoNT-A复合物中，L11、N25和C10等表位仍保持高度暴露状态。在HA-33和HA-17的存在下，表位的整体暴露程度增加了12.4%。这一现象表明NAPs更有可能稳定表位而非使其难以被识别。NTNH并未对SASA分析结果产生显著影响，这进一步证实了其作为结构稳定因子的作用，而非免疫调节因子(表3；图4)。图4. NAP相关BoNT-A中的SASA与表位暴露情况。该径向图展示了NAP与BoNT-A表位之间的相互作用，其中包括对接得分、结合亲和力以及这些因素对SASA的影响。同心圆层状结构中：最内层显示了每次NAP-BoNT-A相互作用的对接得分(单位：千卡/摩尔)；中间层反映了结合亲和力(单位：千卡/摩尔)，从而体现了相互作用的强度；最外层则显示了静电位移量(∆Q, e)及其对表位暴露的影响。 SASA分析证实，即使在NAPs存在的情况下，这些表位仍暴露于溶剂环境中，其中L11和C10的暴露程度更高。这一现象非常重要，因为暴露于溶剂中的残基更有可能被抗原呈递细胞识别并处理。多个表位上SASA值的增加进一步表明NAPs可能对此过程起到了促进作用。这些作用旨在稳定表面构象，而非用于逃避免疫系统。这些结果与“NAPs通过物理屏蔽作用降低免疫原性风险”这一观点相悖。表3. 与NAP相关的BoNT-A中的SASA及表位暴露情况。静电势分布图绘制与抗原性的调节在表位结合区域未观察到明显的电荷重新分布现象，这表明NAPs并不会引发显著的静电屏蔽效应。HA-33和HA-70略微改变了BoNT-A受体结合域附近的电荷密度，但这些变化并未显著影响HLA肽与受体的结合稳定性。整体电荷分布保持稳定，这一结果进一步支持了NAPs不会主动抑制免疫细胞对抗原的识别的假设(表4，图5)。表4. 静电势分布图。图5. 冲积图--静电位移与统计显著性。该图表展示了各BoNT-A表位之间的关联：左侧为各表位的信息，中间部分显示了其静电位移值(∆Q)，右侧则反映了相应的统计显著性。中间部分的较粗色带表示静电变化较为明显，而较细色带则表示静电变化不显著。颜色越深(红色、橙色)表示静电变化越大，颜色越浅(绿色、蓝色)则表示静电变化较小。静电位移反映了表面电荷分布的变化，而这可能影响肽与HLA分子的相互作用。每个表位都对应着一个具体的∆Q值(范围为0.4至0.9)，同时还标出了统计分析得出的p值。虽然C20和L14等表位的静电位移较大(∆Q≥0.8)，但这些变化均未达到统计学上的显著标准(p>0.05)。该图表体现了不同表位之间的差异，同时表明在NAPs存在的情况下，静电变化对免疫原性变化的贡献有限。在NAP存在的情况下观察到的静电位移非常微小，且在统计上不具有显著性。这表明表面电荷的变化并未对表位与HLA分子之间的静电相容性产生实质性影响。数据进一步证实了NAP并非通过电荷重新分布来发挥免疫调节作用，从而强调了NAP的主要功能是结构上的，而非免疫学上的。 NAP与HLA的相互作用及其对抗原呈递的影响为确定NAPs是否与HLA分子直接发生相互作用，研究人员使用了HLA-DQA101:02、HLA-DQB106:04、HLA-DRB115:01、HLA-DQB103:01及HLA-DQA1*03:03进行对接模拟实验。结果显示，HA-33与HA-70与这些HLA变体分子仅存在微弱的、非竞争性的相互作用(作用能约为-3.5至-4.2千卡/摩尔)。这一现象表明NAPs并不会与BoNT-A的表位在HLA结合位点上发生竞争。NTNH则未与HLA抗原结合位点产生任何相互作用，这进一步证实了其主要起结构调节作用而非免疫调节作用。MM-PBSA计算结果也证实，NAP的存在并未显著影响BoNT-A表位与HLA的结合自由能(ΔG = ±0.3千卡/摩尔)(见表5、图6)。表5. NAP-HLA对接相互作用评分。图6. 沃罗诺伊树图(Voronoi tree map)--NAP与HLA的对接相互作用评分。该可视化图表将NAP与HLA的对接评分分为不同等级的相互作用强度。每个多边形代表一个HLA等位基因与NAP之间的相互作用，其大小反映了相应的相互作用强度。对接模拟结果显示，NAP与HLA II类分子之间几乎没有直接结合现象。这表明NAP并不会与BoNT-A的表位竞争MHC结合位点。这一发现有助于消除“NAP会通过占据HLA受体而掩盖表位”这一误解。研究结果表明，NAP对抗原呈递的任何影响都可能是间接发生的，例如通过稳定毒素的结构来实现这一作用。表7. 具有较强及中等免疫原性的BoNT-A表位。图7. BoNT-A中的N25与C10表位与HLA-DQA1*01:02的分子对接结构(PDB编号：6DIG)。该图显示了两种源自BoNT-A的表位--N25(左图)和C10(右图)与HLA-II类分子HLA-DQA1*01:02的对接形态。HLA分子的结构以带状图形式呈现，并根据其二级结构进行着色；而对接后的表位则以表面模型形式显示，其颜色反映了静电势梯度。两个表位均位于HLA分子的肽结合槽中，这一排列方式表明它们具有适合I类抗原呈递的构象与兼容性。残基标签清晰地标出了相互作用界面，进一步印证了这些表位具有强结合亲和力的结构基础。计算预测结果的统计验证单向方差分析结果显示，表位与HLA的结合亲和力存在显著差异(p > 0.05)，这证实了HLA结合作用确实取决于表位特征。皮尔逊相关分析表明，对接评分与IEDB数据库中经过实验证实的表位-HLA结合数据之间存在强烈相关性(r = 0.82)，从而证明了这种计算机模拟方法的预测准确性。MM-PBSA自由能计算结果表明，L11、N25和C10具有最稳定的相互作用能力(自由能负值介于-40至-50千卡/摩尔之间)，这进一步凸显了它们的免疫原性潜力(见表6)。表6. 统计分析摘要。统计分析进一步证实了计算预测结果的可靠性。方差分析表明表位与HLA分子的亲和力存在显著差异，这一现象进一步证明了等位基因特异性呈递的作用。与IEDB提供的实验数据之间的相关性分析也显示出高度一致，从而增强了计算机模拟结果的可信度。MM-PBSA能量计算结果与实际观察到的对接分数相符，这进一步支持了L11、N25和C10表位的免疫原性。这些多层次的验证为后续的实验研究提供了强有力的理论依据。 02 研究讨论这项研究的发现为了解BoNT-A的免疫原性提供了重要线索，尤其是其与由等位基因变异产生的HLA I类蛋白的相互作用，以及辅助蛋白对抗原呈递的影响。计算分析结果显示，包括L11、N25和C10在内的特定表位与HLA-DQA1*01:02、HLA-DQB1*06:04及HLA-DQA1*03:03具有很强的结合亲和力。目前的计算与结构分析彻底驳斥了“NAPs能保护BoNT-A免受免疫系统检测”这一过于简化的观点。SASA计算结果表明，抗原表位仍然处于暴露状态，因此可能引发免疫系统的识别；而静电势的作用结果表明，NAPs并不会以能够增强免疫系统识别能力的方式显著改变BoNT-A的电荷分布。分析进一步表明，虽然NAPs并未完全掩盖BoNT-A的表位，但它们也并未以统计学上显著的方式增强抗原性。尽管观察到了一些微妙的静电变化，但这些变化与免疫原性的增强并无关联。这些结果表明，NAPs不会促进中和抗体的产生；不过它们可能会影响抗原的呈递方式，从而可能促使非中和抗体的形成。这一假说还需进一步研究加以证实。关于NAPs及BoNT的免疫原性相关说法--无论是强调其保护作用，还是指出其具有免疫原性影响--都必须以科学证据为依据进行严格评估，而非依赖那些缺乏可靠科学依据的臆测或营销宣传。某些产品中将“纯度”视为其免疫学优势的说法并未得到证实。相比商业宣传，透明、系统的比较研究才应被优先考虑；临床决策与监管措施也必须以严谨的、基于证据的评估结果为依据，而非未经验证的说法。与此同时，有研究表明与神经毒素相关的蛋白质(尤其是HA-33)能够增强BoNT-A和BoNT-E的内肽酶活性。不过其作用机制尚未得到证实，因此这些观点仍仅属于假设而已。实验结果表明，在体外试验及突触体切割模型中，这类蛋白质确实提升了相关神经毒素的催化效率。这引发了人们关于NAPs可能以超出其结构功能范围的方式影响神经毒素活性的猜测。然而，这些发现尚无定论，需要进一步仔细分析；总体而言，这些结论仍缺乏科学依据。某些实验中未使用还原剂这一事实表明，HA-33可能是通过稳定神经毒素的结构来发挥其作用的，而非直接增强其酶活性。在没有直接结构验证的情况下，目前还不清楚HA-33究竟是与神经毒素的活性位点发生相互作用，还是仅仅维持了其功能性构象而已。 BoNT-A作为治疗药物的持续成功取决于能否解决诸如患者反应存在差异、具有免疫原性以及药物监测系统存在局限性等一系列问题。制药行业必须摒弃那些未经证实的关于辅助蛋白的说法，而应充分依赖大量长期临床数据来证明BoNT-A制剂的安全性与有效性。这一转变要求人们采用客观、以科学为依据的讨论方式，而非依赖那些关于辅助蛋白在免疫原性中作用的未经证实的假设。这项研究的一大优势在于它综合运用了多种计算技术，包括分子对接、表位与HLA分子的相互作用分析以及动态结构研究。多重预测模型的使用提升了研究结果的可靠性，使人们能够更清晰地了解BoNT-A的免疫原性特征。然而，尽管这些计算预测结果相当可靠，但缺乏直接实验验证仍是一个局限性。因此，还需要进行更多的体外及体内实验来确认这些预测结果，并评估其临床意义。通过识别具有高HLA亲和力的免疫原性表位，这项研究为基于HLA因素对患者进行分类提供了依据；基因分型结果可用于指导个性化BoNT-A治疗，从而有效降低免疫反应引发的风险。此外，该研究结果挑战了“含有辅助蛋白的制剂必然具有更强的免疫保护作用”这一普遍观点。这进一步凸显了开展直接对比临床试验的必要性。直接对比含有与不含NAPs的配方产品，确保治疗决策基于临床疗效而非市场定位来作出。 03 研究结论 HLA多态性可能通过影响重链及轻链表位向抗原呈递细胞的呈现方式，在决定免疫系统对BoNT-A的识别机制中起着重要作用。遗传变异导致了免疫反应的差异，这进一步说明免疫原性并非固定不变的结果，而是受个体HLA类型影响的复杂现象。长期以来人们认为NAPs能提供免疫保护，但这一观点缺乏实验证据支持；虽然NAPs可能影响抗原的呈递，但其存在并不会显著增强或减弱BoNT-A的免疫原性。这些发现挑战了那些影响BoNT-A制剂开发的假设，强调了我们需摒弃基于营销手段的结论，转而采用基于证据的评估方法。 BoNT-A疗法的持续成功取决于能否有效应对免疫原性风险、患者个体差异以及药物监测方面的不足。制药企业应将透明度与治疗效果的客观比较作为首要考量，而非依赖未经证实的“优势”宣称来打造品牌。BoNT-A疗法的发展必须以严格的科学验证为依据，而非空洞的口号。只有选择科学而非花言巧语，才能确保患者的疗效成为临床决策的核心依据。全文参考文献 Eqram Rahman et al. Computational Immunogenetic Analysis of Botulinum Toxin A Immunogenicity and HLA Gene Haplotypes: New Insights. Toxins (Basel). 2025 Apr 6;17(4):182. 声明：本文仅作为学术分享，诊疗请以正规医疗机构的专业医务人员意见为准。联系邮箱-yuzhouhenda2023@163.com 联系微信-leonleijiaqi

免疫疗法疫苗

2026-03-27

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誉颜制药 | 全球首款「重组A型」肉毒素「芮妥欣®」获批上市

在医学领域中，创新技术在不断更新进展，求美者愈发关注那些能够显著改善人类生活质量的创新药物。特别是在医美非外科手术处理类方面，肉毒毒素因其在减少皱纹和改善皮肤外观方面的显著效果而广受欢迎。随着对肉毒素安全性和有效性的不断研究，被广泛应用于多个美容项目当中。 2026年3月25日，重庆誉颜制药自主研发的芮妥欣®Retoxin®"注射用重组A型肉毒毒素"正式获国家药监局批准，注册证号：国药准字S20260019，产品主要用于改善成人中度至重度眉间纹，成为全球首款获批的重组A型肉毒素产品。 # 01 全球首款重组A型肉毒毒素重组A型肉毒毒素YY001是由重庆誉颜制药有限公司自主研发的，并且拥有全球知识产权。YY001在保持蛋白活性的同时，巧妙地规避了传统肉毒杆菌生产方法所带来的生物安全风险，具有纯度高、比活性高、免疫原性低的特征，被业内视为新一代肉毒毒素。在医美应用的基础上，YY001用于治疗成人上肢肌肉痉挛的临床研究（代号YY001-002）也于2024年7月在中国进入II期临床试验阶段，在全球范围内首先将重组A型肉毒毒素应用于医疗领域。YY001在大规模人群的III期临床研究结果显示，其有效性、安全性和免疫原性都达到了既定的临床试验终点，与对照药相比表现优异。 # 02 肉毒素是医美刚需在轻医美领域，肉毒素产品无疑是主流或是核心产品，其市场潜力巨大，且持续受到行业内外的广泛关注。截止目前，国内共有7款A型肉毒素产品的获批上市，分别是美国艾尔建的Botox®保妥适、兰州生物的衡力®、法国Ipsen的Dysport®吉适、韩国Hugel的Letybo®乐提葆、德国Merz的Xeomin®思奥美、美国Revance的Daxxify®达希斐和韩国Hutox®解锁橙。这些产品各具特色，满足了不同消费者的需求，共同推动了医美市场的发展。在重组A型肉毒素这一细分领域，国内的竞争同样激烈。国内除了誉颜制药之外，还有包括君合盟、迪新宸科、若弋生物、耀海诺信等都有布局，其中，君合盟的重组A型肉毒素于2023年12月获批“用于成人中重度眉间纹”适应症的临床试验，目前即将进入III期临床阶段；迪新宸科的重组A型肉毒素DN001于2024年8月获批准开展临床，适应症也为“中重度眉间纹”。 # 03 签约华东医药在2023年11月14日，华东医药旗下全资子公司欣可丽美学、杭州产业投资有限公司、杭州拱墅国投产业发展有限公司与重庆誉颜制药有限公司及其股东代表签署股权投资协议。与此同时，华东医药与重庆誉颜签署了注射用重组A型肉毒毒素YY001独家经销协议，双方建立了战略合作伙伴关系。根据独家经销协议条款，华东医药获得重庆誉颜拥有的重组A型肉毒素YY001产品在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区医美适应症领域的独家商业化权益。 # 04 关于誉颜制药誉颜制药是一家由广州因明生物控股的创新驱动型生物制药企业，专注于重组技术路线的肉毒毒素研发、生产与商业化，汇聚了国际优秀的肉毒毒素基础研究专家及拥有丰富行业经验的资深美、中学者，组建了一支兼具前沿科学视野与产业化能力的核心团队。公司拥有由肉毒毒素基础研究领域国际知名科学家及肉毒毒素药物研发资深旅美华裔学者组建的科研团队，创建了系列化重组蛋白药物研发平台，成功研发出全球首个重组A型肉毒毒素。此外，誉颜制药作为全球首家完成重组A型肉毒毒素获批的创新药企，其用于治疗成人上肢肌肉痉挛的适应症也成功完成II期临床试验，目前正在推进III期临床试验。

100 项与 Daxibotulinumtoixn A-LANM 相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肌张力障碍	中国	上海复星医药产业发展有限公司	2024-11-22
颈肌张力障碍	美国	Revance Therapeutics, Inc.	2023-08-11
眉间纹	美国	Revance Therapeutics, Inc.	2022-09-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
斜颈	申请上市	美国	Revance Therapeutics, Inc.	2022-10-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	美国	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	奥地利	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	加拿大	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	捷克	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	法国	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	德国	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	波兰	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	西班牙	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20
孤立性颈部肌张力障碍	临床3期	英国	Revance Therapeutics, Inc.	2018-06-20

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20202553 (Pubmed)	-	面部皱纹	307	Daxxify	壓醖衊夢襯蓋觸餘齋繭(壓願築餘顧積構鬱築網) = 製顧範築觸鏇築鑰窪鹽顧糧範鏇選鹽鑰憲鏇構 (餘鹹醖願簾膚鬱壓觸積 ) 更多	积极	2024-12-01
				安慰剂	壓醖衊夢襯蓋觸餘齋繭(壓願築餘顧積構鬱築網) = 廠簾窪衊鏇選憲觸壓廠顧糧範鏇選鹽鑰憲鏇構 (餘鹹醖願簾膚鬱壓觸積 )
ASPEN-1 (MDS2024)	临床3期	颈肌张力障碍	321	DaxibotulinumtoxinA	窪鏇鬱範製夢膚繭醖衊(遞艱鬱衊選遞築網獵蓋) = 齋壓襯繭壓簾構鑰醖憲範廠壓憲艱繭鑰積鏇壓 (繭憲齋繭壓鏇鏇鹽築遞 ) 更多	积极	2024-09-27
AAN2024	N/A	颈肌张力障碍	-	DaxibotulinumtoxinA	構夢遞獵積淵廠選製餘(餘顧選鏇築窪築觸糧艱) = 獵衊壓觸糧淵鏇蓋製淵衊蓋選餘夢膚壓糧襯選 (製鑰襯簾遞膚窪廠鑰膚 ) 更多	-	2024-04-09
NCT02973269 (CTgov)	临床2期	足底筋膜炎	7	daxibotulinumtoxin type A (DAXI 240 U)	餘蓋醖構膚構膚蓋選選(鏇壓衊膚遞獵範夢鹹廠) = 顧獵鹽壓鏇艱簾淵艱蓋鏇襯餘艱鹹壓鏇網網選 (窪廠鹹鏇膚簾範選鹹廠, 11.0) 更多	-	2024-04-03
				Placebo (Placebo)	餘蓋醖構膚構膚蓋選選(鏇壓衊膚遞獵範夢鹹廠) = 艱艱窪鹽構衊壓鏇構簾鏇襯餘艱鹹壓鏇網網選 (窪廠鹹鏇膚簾範選鹹廠, 12.1) 更多
NCT03608397 \| EUCTR2018-000446-19-AT (ASPEN-1, Pubmed \| Neurology) 人工标引	临床3期	颈肌张力障碍	301	DAXI125U	鹹鹽鑰膚窪製壓積鏇膚(夢築廠願顧獵獵壓醖襯) = 顧壓憲蓋艱壓襯鹹鹽積淵淵窪糧構積夢鑰觸鏇 (夢餘鏇蓋蓋蓋醖鏇鹹構, 1.30) 更多	积极	2024-01-31
				DAXI250U	鹹鹽鑰膚窪製壓積鏇膚(夢築廠願顧獵獵壓醖襯) = 構襯廠構餘窪觸衊選衊淵淵窪糧構積夢鑰觸鏇 (夢餘鏇蓋蓋蓋醖鏇鹹構, 1.25) 更多
NCT03821402 (JUNIPER, CTgov)	临床2期	脑卒中 \| 上下肢痉挛 \| 创伤性脑损伤 ... 更多	83	DAXI (DAXI 250 U)	願齋構齋遞築獵獵艱壓(窪膚淵鑰範膚齋鑰艱繭) = 獵壓蓋願餘淵齋鏇夢築淵構膚壓鏇憲淵齋築範 (構夢鹹餘窪簾糧簾觸壓, 0.25) 更多	-	2023-09-21
				DAXI (DAXI 375 U)	願齋構齋遞築獵獵艱壓(窪膚淵鑰範膚齋鑰艱繭) = 醖壓鹽壓製觸膚鏇襯鹽淵構膚壓鏇憲淵齋築範 (構夢鹹餘窪簾糧簾觸壓, 0.26) 更多
NCT03825315 (CTgov)	临床2期	足底筋膜炎	155	DAXI 80 U (DAXI 80 U)	鏇鹹膚遞夢積夢築衊鹹(餘鬱構鹹遞觸艱淵廠壓) = 壓膚夢憲壓窪衊憲鹽選餘範艱餘襯衊繭積糧鑰 (鬱鬱齋鹽鏇網鑰餘廠願, 0.329) 更多	-	2023-09-21
				DAXI 120 U (DAXI 120 U)	鏇鹹膚遞夢積夢築衊鹹(餘鬱構鹹遞觸艱淵廠壓) = 積淵鑰鏇淵淵顧淵衊網餘範艱餘襯衊繭積糧鑰 (鬱鬱齋鹽鏇網鑰餘廠願, 0.298) 更多
NCT03608397 (FDA) 人工标引	临床3期	颈肌张力障碍	301	Placebo	鏇鏇衊構積齋餘廠醖鏇(繭構壓顧選築鹽簾憲簾) = 鹹憲憲網構遞廠夢繭網淵築遞鹹蓋夢餘醖衊觸 (獵膚繭範簾齋鹹網壓鏇 )	积极	2023-08-11
				DAXI 125 U	鏇鏇衊構積齋餘廠醖鏇(繭構壓顧選築鹽簾憲簾) = 願選構簾窪範構鬱衊選淵築遞鹹蓋夢餘醖衊觸 (獵膚繭範簾齋鹹網壓鏇 )
GL-2 (FDA) 人工标引	N/A	眉间纹	609	DAXXIFY (STUDY GL-1)	構餘餘繭選襯獵憲製鑰(襯鑰範鬱範範遞鹹餘壓) = 齋艱鹹艱鑰遞顧築蓋艱淵鹹鹹廠膚簾醖壓願鹹 (簾築遞簾廠窪壓遞淵選 ) 更多	积极	2023-08-11
				Placebo (STUDY GL-1)	構餘餘繭選襯獵憲製鑰(襯鑰範鬱範範遞鹹餘壓) = 憲觸鹽艱製窪窪鑰鏇窪淵鹹鹹廠膚簾醖壓願鹹 (簾築遞簾廠窪壓遞淵選 ) 更多
NCT04259086 (CTgov)	临床2期	眉间纹	48	DaxibotulinumtoxinA for injection	遞膚蓋網鑰鑰夢鏇鹽糧 = 簾範膚壓醖製願窪廠齋簾積願築艱觸範繭窪鹹 (夢鏇衊膚鑰構製鹽餘觸, 鬱醖鑰構鹹窪鹽築糧夢 ~ 製築壓鏇齋製築選範範) 更多	-	2023-06-27