Kylo-11

近年来，随着对脂蛋白(a) [Lp(a)] 在心血管疾病中作用机制的深入理解，Lp(a)已成为降脂药研发的新靶点。 全球制药巨头纷纷布局这一领域，礼来、诺华、安进、阿斯利康等公司通过RNA干扰（RNAi）疗法、反义寡核苷酸（ASO）疗法、基因编辑等技术，竞相开发Lp(a)靶向药物，降脂药市场迎来新一轮竞争。 心血管疾病高发，降脂药前景广阔 全球降脂药物市场规模与增长趋势 根据WiseGuy Reports的数据，2024年全球降脂药物市场规模估计为337.4亿美元，预计到2032年将达到479亿美元，预测期内降脂药物市场复合年增长率预计约为4.48%。 图1：2023-2032年全球降脂药物市场规模(亿美元) 资料来源：WiseGuy Reports 中国心血管疾病高发，用药市场预计不断扩容 据《中国心血管健康与疾病报告2023》中推算CVD现患人数3.3亿，CVD患病率处于持续上升阶段。预计中国CVD的年发病率将从2021年的0.74%增加到2030年的0.97%，年龄标准化和性别标准化的发病率将从0.71%上升到0.96%。CVD死亡率预计将从2021年的0.39%上升到2024年的0.46%，之后到2030年将稳定在0.44%[1]。 2023年中国降脂药物市场规模约为291.9亿元，其中医院销售额约为191.4亿元，零售终端销售额约为100.5亿元。预计中国降血脂药的用药需求将持续扩大，主要归因于人口老龄化加剧、生活方式改变导致高血脂症患者增多，该品类逐渐步入常态化调整。 图2：2018-2023年中国降脂药物市场规模(亿元) 资料来源：药智数据 Lp(a)已成为公认的ASCVD独立危险因素 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）居全球CVD首位，血脂异常是ASCVD发生发展的核心机制，血脂异常管理的首要干预目标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。但是，随机对照试验和真实世界研究表明，即使将LDL-C水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。这意味着，目前尚存血脂干预的潜在新靶点与剩余风险相关，他汀类药物的局限性并不仅限于“疗效不达标”和“不良反应”，还可能涉及其他未被充分认识的机制。因此，探索新的干预靶点以进一步降低心血管残余风险，已成为当前降脂领域的重要研究方向。 近几年，大量心血管领域的研究进展不断涌现，药物的研发思路不再局限于“胆固醇的生物合成过程和LDL-C本身”，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）[Apo(a)]共价结合而成的大分子脂蛋白Lp(a)在ASCVD发展中发挥的重要作用逐渐凸显。 图3：脂蛋白a结构 资料来源：《脂蛋白a在心血管疾病中的研究新进展》 Lp(a)水平个体间差异很大，主要取决于遗传因素（70%-90%由基因决定），因此难以通过改变生活方式来调节[3]。此外，研究[4]表明每颗粒Lp(a)是LDL的致动脉粥样硬化性的大约6.6倍，即使将LDL-C降至较低水平也无法完全抵消由Lp(a)增加的疾病风险[5]。据估算，全球有约14.3亿人的Lp(a)水平超过50mg/dL，以此为标准的高Lp(a)血症患病率为10%~30%[2]。 《2022 ESC关于Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的共识》指出Lp(a)水平升高是ASCVD、AVS、CVD和全因死亡的致病性危险因素。在成人中，应至少检测一次Lp(a)水平，来识别心血管风险高危人群。有以下情况的青年，也应进行Lp(a)筛查：①早发缺血性卒中；②早发ASCVD家族史；③高Lp(a)水平但无其他可识别危险因素。《中国血脂管理指南(2023)》也已明确指出，Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素，建议每人一生至少检测一次。随着心血管疾病早期筛查意识的增强和检测技术的进步，Lp(a)在未来5-10年内有望成为常规体检项目之一。 靶向Lp(a)：降脂药物研发新战场 研发策略与技术 目前，全球范围内尚无靶向Lp(a)的药物获批上市，针对它的结构和诱导心血管疾病的病理机制，应对之策主要有三个大方向： 一是限制Apo(a)的合成。Apo(a)由LHA基因编码，在肝脏中合成，可以开发靶向LHA的小干扰RNA（siRNA）药物，代表药物有Lepodisiran Sodium、Olpasiran、Zerlasiran；或者是靶向LHA的ASO药物，代表药物有Pelacarsen、IONIS-APO(a)Rx。 二是限制Lp(a)的组装，代表药物有LY3473329。LY3473329是首个小分子药物，能与Apo(a)的初始非共价键KIV7和KIV8结合，阻断Apo(a)和ApoB连接过程，进而抑制Lp(a)形成。 三是持续降低Lp(a)合成，代表药物有CTX-320。CTX-320为CRISPR-gRNA-Cas9核酸酶脂质纳米粒制剂，通过对Lp(a)基因进行编辑，降低Lp(a)水平。 全球超10款Lp(a)靶向药在研，核酸药物领跑降脂新战场 药智数据显示，目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法Pelacarsen，以及两款RNAi疗法Olpasiran和Lepodisiran Sodium。国内进展最快的为舶望制药的BW-01，已进入II临床。 从药物类型来看，siRNA药物最多，有7款。从研发管线来看，Lp(a)已成为跨国药企竞相布局的热门领域，尤其是礼来公司，在RNAi、小分子、基因编辑疗法上均有布局。 表1 靶向Apo(a)/Lp(a)药物全球在研情况（截至2025年2月20日） 药品名称 研发企业 靶点 适应症 全球最高研发阶段 药物类型 Lepodisiran Sodium Dicerna Pharmaceuticals;礼来制药 Lp(a) 脂蛋白代谢紊乱;心血管疾病;主要心血管不良事件;动脉粥样硬化性心血管疾病 III期临床 siRNA Olpasiran Arrowhead Pharmaceuticals;安进公司 Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病;心血管疾病;高脂蛋白血症 III期临床 siRNA Pelacarsen Akcea Therapeutics;诺华制药 Lp(a) 主动脉瓣狭窄;心血管疾病;动脉粥样硬化性心血管疾病;高脂蛋白血症;心肌梗塞 III期临床 ASO Pelacarsen Akcea Therapeutics;诺华制药 Lp(a) 主动脉瓣狭窄;心血管疾病;动脉粥样硬化性心血管疾病;高脂蛋白血症;心肌梗塞 III期临床 ASO IONIS-APO(a)Rx Ionis Pharmaceuticals Apo(a) 高脂蛋白血症 II期临床 ASO LY3473329 礼来制药 Lp(a) 脂蛋白代谢紊乱;心血管疾病;主要不良心血管事件 II期临床 小分子化药 Zerlasiran Silence Therapeutics Apo(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病;高脂血症;动脉粥样硬化;心血管疾病 II期临床 siRNA CTX-320 CRISPR Therapeutics Apo(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病;钙化性主动脉瓣狭窄 I期临床 基因疗法 BW-01 上海舶望制药有限公司 Lp(a) 高甘油三酯血症;心血管疾病 II期临床 siRNA Kylo-11注射液 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lp(a) 高脂蛋白(a)血症 I期临床 siRNA SRSD216注射液 靖因药业（上海）有限公司 Lp(a) 高血脂症 申请临床 siRNA LPA Verve Therapeutics;礼来制药 Lp(a) 动脉粥样硬化 临床前 基因疗法 YS-2302018 石药控股集团有限公司;阿斯利康 Lp(a) 心血管疾病 临床前 小分子化药 GNX-001 上海金中锘美生物医药科技有限公司 Lp(a) 脂蛋白代谢紊乱;心血管疾病;主要心血管不良事件;动脉粥样硬化性心血管疾病 临床前 siRNA 资料来源：药智数据 在已公开降低Lp(a)水平的临床结果中，siRNA药物在降低Lp(a)水平方面表现尤为突出，降幅普遍超过90%，显示出强大的降脂效果。 ASO药物的II期临床试验结果显示，Pelacarsen和IONIS-APO(a)Rx在最优剂量下对Lp(a)的降幅分别为80%、67.7%。 礼来首款小分子化药LY3473329经安慰剂矫正的Lp(a)最大降幅在63%-65%，尽管这一数据与小核酸药物普遍超过90%的降幅相比略显逊色，但小分子药物在成本、价格以及患者依从性方面具有显著优势，这些特点为Lp(a)小分子药物的研发赋予了积极的临床意义和市场潜力。 表2 已公开Lp(a)靶向药物临床结果 药品名称 试验阶段 适应症 最优剂量有效性 Lepodisiran Sodium I期 Lp(a)增高 Lp(a): -97% Olpasiran I期 高脂蛋白血症 Lp(a): -89% - II期 高脂蛋白血症;心血管疾病 Lp(a): -97.5% Pelacarsen I期 Lp(a)增高 Lp(a): -85.3% - II期 心血管疾病 Lp(a): -80% LY3473329 I期 心血管疾病 Lp(a): -65% IONIS-APO(a)Rx I期 高脂蛋白血症 Lp(a): -77.8% - II期 - Lp(a): -67.7% Zerlasiran I期 心血管疾病;Lp(a)增高 Lp(a): -99% - I期 血脂异常 Lp(a): -98% - II期 Lp(a)增高 Lp(a): ≥90% 资料来源：药智数据，公开数据 跨国药企重金加码Lp(a)赛道 礼来近年来在Lp(a)靶向药物研发领域表现尤为突出。通过多平台布局，礼来在siRNA、基因编辑和小分子药物等多个技术路线上均取得了显著进展。2018年，礼来与Dicerna达成战略合作，开发了siRNA药物Lepodisiran。2023年，礼来与Verve达成超5亿美元合作，共同开发Lp(a)基因编辑疗法。此外，礼来还布局了小分子药物，LY3473329是目前唯一进入临床阶段的靶向Lp(a)的小分子化药。 诺华携手Ionis，深耕Lp(a) siRNA疗法。2017年，诺华和Ionis的子公司Akcea签订全球独家选择权与合作协议，携手开发并商业化Pelacarsen以及AKCEA-APOCII-Lpy，近期支付款项达2.25亿美元。2023年，诺华再度出手，以6000万美元预付款与Ionis就下一代Lp(a)治疗药物展开合作。 安进押注siRNA疗法，布局早期管线。2016年，安进与Arrowhead达成合作，安进以5650万美元预付款以及最高可达6.17亿美元的额外付款获得了Olpasiran的全球独家选择权。 阿斯利康携手石药集团，进军口服Lp(a)抑制剂。2024年，阿斯利康与石药集团达成一项超20亿美元的授权合作，致力于推进一款临床前口服Lp(a)抑制剂YS2302018的开发工作以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法。这项合作首付款为1亿美元，开发和商业化里程碑付款更是高达19.2亿美元。 图4 不同类型靶向Lp(a)降脂药物研发进展（点击查看大图） 资料来源：药智数据 结语 随着Lp(a)靶向药物研发的不断推进，未来几年内有望迎来多款新药上市。这些药物不仅将为心血管疾病患者提供新的治疗选择，也将推动降脂药市场的进一步扩容。然而，药物的安全性、长期疗效以及成本控制等问题仍需进一步研究和解决。 参考文献 1.Wang R, Wang Y, Lu J, et al. Forecasting cardiovascular disease risk and burden in China from 2020 to 2030: a simulation study based on a nationwide cohort. Heart. 2025;111(5):205-211. Published 2025 Feb 12. doi:10.1136/heartjnl-2024-324650. 2.Alhomoud IS, Talasaz A, Mehta A, et al. Role of lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease: A review of current and emerging therapies. Pharmacotherapy. 2023;43(10):1051-1063. doi:10.1002/phar.2851. 3.O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023. 4.Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385-395. doi:10.1016/j.jacc.2023.10.039. 5.Harpreet S. Bhatia, Simon Wandel, Peter Willeit, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. 声明：本文仅作者个人观点的表达，博腾及其所属子公司均不对本文所提供信息做任何形式的保证，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。 *文章封面首图及配图，版权归版权所有人所有。若版权者认为其作品不宜供大家浏览或不应无偿使用，请及时联系我们，本平台将立即更正。 近期活动 2025 APRL 第十三届亚洲医药研发领袖峰会，2月26日-27日 · 上海（点击查看） 2025医药数智营销创新峰会，3月27日-28日 · 上海（点击查看） SHINE CONSULTANT 上海士研管理咨询有限公司成立于2005年，致力于为组织领导者提供沟通交流与专家智库平台。通过二十年沉淀与积累，覆盖了金融与投资、交通与运输、消费与文旅、医药与医疗、能源与资源、高科与电信、公用与政府等产业领域，服务着全球500强和万余家领导型企业，汇聚了百万余名机构决策者，并与千余家产业权威机构建立了战略伙伴关系。士研咨询秉承专业立身的理念发展队伍，现拥有百余名专业的资深人员，核心管理团队都具有十五年以上的专业经验。

▎药明康德内容团队报道 根据即刻药数数据库，截至9月26日，9月以来至少有7家致力于创新药研发的中国公司宣布完成新一轮融资。这些获得资本市场青睐的新锐公司正在致力于小分子、siRNA药物、重组蛋白药物、碱基编辑NK细胞治疗药物、iPSC衍生的细胞疗法的研发，以及基于补体领域的大分子药物、基于离子通道靶点的药物研发等。 盛世泰科 轮次：C轮融资首关 融资金额：超亿元 9月3日，盛世泰科宣布完成超亿元C轮融资首关，投资方为同人博达，所募集资金将用于其1类新药产品森格列汀的商业化及后续创新管线的临床开发。盛世泰科致力于差异化小分子创新药研发，已搭建覆盖降糖、抗癌和自身免疫等丰富的创新管线，其中新一代高选择性DPP-4抑制剂森格列汀即将获批上市。 盛世泰科还有多款肿瘤管线进入临床阶段，其中新一代小分子CXCR4拮抗剂CGT-1881正在开发用于造血干细胞动员，FGFR/VEGFR双靶点抑制剂CGT-6321正在开发治疗实体瘤，新一代ALK抑制剂CGT-9475有望解决肺癌治疗中耐药性和脑转移等临床痛点。其中，CGT-1881与CGT-9475已获得FDA的临床许可。 赫吉亚生物 轮次：A2轮 融资金额：数千万元 9月3日，赫吉亚生物（Hygieia ）宣布完成数千万元人民币A2轮融资，由黄埔生物医药基金领投，南湾百澳基金跟投。赫吉亚生物致力于siRNA领域递送技术平台的构建及药物研发，建立了siRNA药物开发平台，管线布局覆盖乙肝、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、心脑血管及代谢性疾病、补体介导相关疾病、神经系统疾病等。 根据赫吉亚生物新闻稿，该公司已授权复星医药旗下星曜坤泽治疗慢性乙型肝炎病毒感染的siRNA药物，已分别获NMPA和FDA许可进入临床，并在1期临床中显示了良好安全性、耐受性及疗效潜力。该公司另两款管线也处于1期研究阶段，分别为用于治疗高脂蛋白（a）血症的管线Kylo-11，以及双靶向肝脏的THRβ激动剂管线Kylo-0603。  君合盟生物 融资轮次：B+轮 融资金额：2亿元 9月10日，君合盟生物宣布完成超2亿元B+轮融资，由国投创合领投，弘盛资本、元禾控股、新氧集团、合君医药跟投。本轮融资资金将主要用于推进其在研管线开发，快产品管线产业化及商业化推广。君合盟生物专注于重组蛋白创新药物及合成生物学领域创新产品开发，管线围绕严肃医疗、消费医疗、代谢等蛋白药物领域，包括重组I/III型人胶原蛋白原液及制剂、重组A型肉毒毒素等。 晶蛋生物 融资轮次：A轮 融资金额：数千万元 9月13日，晶蛋生物宣布完成数千万人民币A轮融资。本轮融资由勤智资本领投，老股东隆门资本、粤科金融继续追加投资。晶蛋生物公司成立于2019年，是一家专注于神经精神疾病及慢性肾病的离子通道创新药研发公司，核心团队由来自哈佛大学、上海药物研究所等国际知名科研机构和制药公司，并邀请了诺贝尔生理或医学奖得主、离子通道领域奠基人Erwin Neher教授担任首席科学顾问。 根据新闻稿，晶蛋生物已经建立了独特离子通道靶点小分子和蛋白药物技术平台—IonFire平台（小分子药物）和BigC平台（大分子药物），并配套离子通道新靶点发现、活性测试、蛋白结构解析和大分子药物开发等平台。 贝斯生物 融资轮次：A2轮 融资金额：数千万元 9月13日，贝斯生物宣布完成数千万人民币的A2轮融资，由戈壁大湾区（Gobi Partners GBA）管理的AEF大湾区创业基金领投。本轮融资将用于加强贝斯生物的研发团队、优化产品管线、加速临床试验等。 贝斯生物成立于2021年，致力于基因编辑领域基础创新，以及开发创新的细胞疗法和基因编辑产品，用于治疗癌症和遗传疾病。今年7月，贝斯生物首款产品NK510——一款基于碱基编辑技术的自然杀伤细胞（NK）产品已经向中国NMPA申报IND并获得受理。除了NK510之外，贝斯生物的产品管线还包括多个针对血液恶性肿瘤和自身免疫疾病的碱基编辑NK细胞产品，以及通用CAR免疫疗法和体内基因编辑产品。 星赛瑞真 融资轮次：天使轮 融资金额：数千万元 9月14日，星赛瑞真宣布完成数千万元天使轮融资，并正式启动了天使+轮融资计划。本轮融资由复星医药旗下复健资本新药创新基金和创瑞投资嘉兴创琰基金共同投资，融资资金将用于星赛瑞真核心管线和平台的持续推进，以及公司团队及研发实验室建设。 星赛瑞真成立于2022年7月，由复健资本新药创新基金孵化。该公司致力于不断通过再生医学技术创新和iPSC器官移植替代产品研发，为等待器官移植的患者带来新的治疗选择。星赛瑞真正在推进多个重点研发项目，包括iPSC衍生的角膜内皮细胞产品（CRG-101），即将推进至临床申报阶段，以及iPSC衍生的胰岛细胞管线CRG-002。该公司还建成了3个iPSC再生医学技术平台，包括CRG-iPSC（体细胞重编程平台）, CRG-EDIT（基因编辑平台）和CRG-XDIF（干细胞多向分化平台）。 天辰生物 融资轮次：B2轮 融资金额：近亿元 9月24日，天辰生物宣布成功完成近亿元B2轮融资，本轮融资由启明创投领投，现有股东追加投资。通过本轮融资，天辰生物将推进核心项目在中国的临床研究，加速产品上市进程，并助力国际布局。天辰生物成立于2020年，是一家致力于过敏和补体领域大分子创新药开发的中国生物技术公司。 今年6月，天辰生物领先项目新一代抗IgE抗体药物LP-003注射液启动治疗季节性过敏性鼻炎患者的3期临床试验，该产品具有用量低、超长效等特点；而LP-005则是潜在“first-in-class”C5与C3补体双功能抗体，已启动阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的2期临床试验。根据天辰生物官网，该公司临床前在研管线还包括AAV介导的补体抑制剂LP-008项目，拟开发治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）等。 参考资料： [1]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。