Kylo-11

在心血管疾病领域，脂蛋白(a)［Lp (a)］正成为继LDL-C之后最受关注的干预靶点。随着多款小核酸和小分子药物进入临床后期，Lp (a)从"实验室标志物"快速走向"治疗靶点"。然而，一个值得深思的现象是：跨国药企（MNC）纷纷重兵布局，却鲜有biotech全力押注这一靶点。 这背后的核心矛盾是什么？本文将从生物学基础、全球研发格局、临床投入成本、企业战略选择四个维度，系统解析Lp (a)靶点的产业现状与未来走向。一、Lp (a)：一个结构特殊的独立心血管危险因素1.独特的分子结构 Lp (a)的基础结构是一个LDL样颗粒，内核与LDL相似，包含胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和游离胆固醇，并含有一分子apoB100。其特殊性在于：apoB100通过二硫键与apo (a)共价连接，apo (a)包绕在LDL样颗粒外部。 这一结构使Lp (a)兼具双重属性：它既是胆固醇富集颗粒，又因apo (a)与纤溶酶原的高度同源性，成为具有凝血/纤溶相互作用能力的复合脂蛋白。这也是Lp (a)被认为同时参与动脉粥样硬化和血栓形成的分子基础。 2.独立的合成代谢通路 Lp (a)的合成主要发生在肝脏：apo (a)由肝细胞合成，随后与含apoB100的颗粒装配。 关键的生物学特征是：Lp (a)并非LDL-C的简单代谢产物，其合成过程相对独立于LDL-C代谢通路。 这意味着常规降低LDL-C的治疗策略（如他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂）并不必然降低Lp (a)水平。这也正是Lp (a)被视为心血管疾病独立残余风险因素的重要理论基础。 大量流行病学和遗传学研究已证实，升高的Lp (a)是心血管疾病的独立、因果性危险因素。然而，长期以来，由于缺乏特异性降低Lp (a)的药物，这一靶点的临床价值始终停留在理论层面。直到小核酸药物的出现，才真正打开了Lp (a)靶向治疗的大门。二、全球研发格局：三条技术路线并行，MNC全面布局 目前，Lp (a)靶点的在研药物主要分为三大技术路线：siRNA（小干扰RNA）、ASO（反义寡核苷酸）和口服小分子。 序号 药物名 靶点 药物类型 在研机构 最高研发阶段 1 Olpasiran Lp(a) siRNA Amgen / Arrowhead Phase 3 2 Pelacarsen Lp(a) ASO Novartis Phase 3 3 Lepodisiran Lp(a) siRNA Eli Lilly Phase 3 4 Muvalaplin Lp(a) 小分子化药 Eli Lilly Phase 3 5 Zerlasiran Lp(a) siRNA Silence Therapeutics Phase 3（公司表示暂不推进） 6 SYH2068 Lp(a) siRNA 石药集团 Phase 2 7 JX2201 Lp(a) 小分子化药 京新药业 Phase 2 8 HRS-5346 Lp(a) 小分子化药 恒瑞医药 Phase 2 9 Kylo-11 Lp(a) siRNA 赫吉亚 Phase 2 10 SAL0137 Lp(a) 小分子化药 信立泰 Phase 1 11 RN-5681 Lp(a) × PCSK9 siRNA 大睿生物 Phase 1 12 AZD-4954 Lp(a) 小分子化药 AstraZeneca Phase 1 13 YKYY032 Lp(a) siRNA 悦康药业 Phase 1 数据来源：各企业公开披露信息、ClinicalTrials.gov 从布局可以清晰看到： 诺华布局了ASO产品（Pelacarsen），礼来同时布局了siRNA（Lepodisiran）和小分子（Muvalaplin）两条路线安进在siRNA方向重兵投入（Olpasiran），默沙东、阿斯利康通过BD方式切入小分子赛道。 MNC的全面布局，从侧面印证了Lp (a)靶点的成药性已得到行业共识。 但值得注意的是，除了Silence Therapeutics等少数企业外，鲜有biotech在这个靶点上独立推进至后期临床。三、核心产品临床数据：降幅亮眼，但心血管硬终点仍待验证1. Lepodisiran（礼来，siRNA） Lepodisiran是目前公开数据中Lp (a)降幅最为显著的产品之一。 在II期ALPACA研究中，最高测试剂量（400mg）治疗后第60天至第180天期间，lepodisiran使Lp (a)水平平均降低93.9%，达到研究主要终点。接受16mg和96mg剂量的参与者，同期Lp (a)水平分别降低40.8%和75.2%。 在次要终点方面，为期近18个月的研究显示，所有评估时间点均观察到Lp (a)水平的持续降低。研究设计为基线和第180天各给药一次，显示出siRNA药物长效给药的显著优势。 数据来源：礼来公司ALPACA研究公开数据2. Zerlasiran（Silence Therapeutics，siRNA） 2024年11月，Silence在美国心脏协会（AHA）年会上公布了Zerlasiran的II期临床数据：从基线至第36周，Zerlasiran治疗组（每16周300mg、每24周300mg或每24周450mg）经安慰剂校正后，Lp (a)浓度平均降幅达到80%以上。 然而，资本市场对这一结果反应消极。数据披露当日，Silence股价下跌13.23%，次日再度暴跌36.75%。市场担忧主要集中在：与竞品相比，Zerlasiran的降幅优势不明显，且后续心血管结局试验（CVOT）的投入压力巨大。 数据来源：2024 AHA年会公布数据、Silence Therapeutics公司公告 需要强调的是：目前所有Lp (a)靶向药物均已证实可显著降低Lp (a)水平，但降低Lp (a)能否转化为心血管事件风险的降低，仍需等待III期心血管结局试验的结果。 这也是该靶点最大的科学悬念。 四、BD交易火热：中国小分子Lp (a)抑制剂受到MNC青睐 2024年以来，两笔重磅BD交易引发行业广泛关注，均为中国企业的小分子Lp (a)抑制剂对外授权。1.石药集团×阿斯利康 2024年10月，阿斯利康与石药集团达成独家授权协议，获得石药集团临床前候选小分子药物YS2302018（口服Lp (a)抑制剂）的全球开发权益。 首付款：1亿美元 里程碑付款：高达19.2亿美元（开发和商业化里程碑） 其他：分级特许权使用费 开发方向：单药或联合疗法（包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联用）2.恒瑞医药×默沙东 2025年3月，恒瑞医药与默沙东就其Lp (a)口服小分子项目（先导化合物HRS-5346）达成独家许可协议。默沙东获得大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利。 首付款：2亿美元 里程碑付款：不超过17.7亿美元（开发、监管和商业化里程碑） 其他：上市后基于净销售额的销售提成 这两笔交易的共同点是：均为口服小分子Lp (a)抑制剂，且均处于临床早期阶段。MNC愿意在早期阶段重金入局，一方面反映了对Lp (a)靶点成药性的信心，另一方面也体现了口服给药途径的差异化价值——相比需要注射的小核酸药物，口服小分子在患者依从性和市场渗透方面具有天然优势。五、为什么biotech不敢轻易入场？心血管III期的"成本鸿沟" Lp (a)靶点的成药性已基本确证，市场空间巨大，但为什么鲜有biotech全力投入？答案藏在临床开发的成本结构中。 心血管疾病药物的III期临床，与肿瘤药物有着本质区别：需要以心血管事件（心梗、卒中、心血管死亡等）为主要终点，这就要求极大的样本量和极长的随访时间。 以下是目前已进入III期的Lp (a)药物的心血管结局试验设计： 药品名称 试验名称 计划入组人数 预期研究时长 Olpasiran OCEAN(a)-Outcomes 7,297 约 5 年 Olpasiran 另一项 CVOT 11,000 约 6.2 年 Pelacarsen Lp(a)HORIZON 8,323 约 4 年 Pelacarsen 长期安全性扩展研究 5,700 最长 36 个月 Lepodisiran ACCLAIM-Lp(a) 17,300 约 4.5 年 Muvalaplin MOVE-Lp(a) 10,450 约 5.25 年 数据来源：ClinicalTrials.gov 从以上数据可以清晰看到： 样本量：单一项III期心血管结局试验，入组人数动辄7,000-17,000人； 研究周期：随访时间4-6年不等 试验数量：部分产品同时开展多项III期研究 这仅仅是一个III期临床的投入。如果算上I期、II期，整个研发周期可能长达10年以上，资金投入更是以数十亿美元计。 对于biotech而言，这笔账很难算得过来：一个心血管III期的投入，足以完成一个甚至多个肿瘤药物的完整临床研发。在资金有限的情况下，贸然进入Lp (a)这样需要巨额临床投入的靶点，风险极高。 这也解释了为什么目前进入该靶点的中小型公司，普遍面临一个战略抉择：是独立推进到后期，还是尽早寻找合作伙伴授权出去？ 从石药、恒瑞的选择来看，在临床早期或中期实现对外授权，是中国企业目前较为务实的路径。六、总结与展望 Lp (a)靶点正处于从"概念验证"走向"临床价值验证"的关键节点。 已确证的事实： Lp (a)是心血管疾病的独立、因果性危险因素，生物学机制明确。siRNA、ASO、小分子三条技术路线均能显著降低Lp (a)水平，成药性已得到验证。MNC全面布局，BD交易活跃，靶点商业价值得到产业界认可。 仍待回答的问题： 降低Lp (a)能否转化为心血管事件风险的显著降低？（CVOT结果是关键） 不同技术路线（siRNA vs小分子）在疗效、安全性、依从性、成本上各有怎样的优劣势？ 中国企业在这一赛道上的最优战略是什么——独立推进还是对外授权？ 对于biotech和创新型企业而言，Lp (a)靶点既是机遇也是挑战。机遇在于靶点成药性确定、市场空间巨大；挑战在于临床投入门槛极高，不是所有企业都能支撑到终点。 或许，Lp (a)赛道给行业的启示是：并非所有"好靶点"都适合所有企业。 对MNC而言，这是必须布局的心血管战略高地；对biotech而言，可能更适合在早期做出差异化优势后，通过BD实现价值兑现。 毕竟，药物研发的终极目标不只是做出好药，更是在合适的时机、以合适的方式，让好药真正到达患者手中。