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A Phase 1 Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single Ascending Doses of Kylo-11 in Healthy Subjects
This is a first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending dose study in healthy volunteers. Kylo-11 will be evaluated in approximately 60 subjects to assess safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects.
一项评价Kylo-11在中国成年健康受试者中单次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的I期临床研究
主要研究目的:
评估中国健康成年受试者接受Kylo-11单次给药后24周内的安全性、耐受性。 次要研究目的: 评估中国健康成年受试者接受Kylo-11单次给药后整个研究期间的安全性、耐受性。
评估中国健康成年受试者接受Kylo-11单次给药后的药代动力学(PK)特征。
评估中国健康成年受试者接受Kylo-11单次给药后的药效动力学(PD)特征。
评估中国健康成年受试者接受Kylo-11单次给药后的免疫原性特征。
探索性目的:
初步探索Kylo-11单次给药后对脂蛋白(a)[Lp(a)]外其他血脂指标的影响。
初步鉴定Kylo-11单次给药后的代谢产物。
A Phase 1 Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Food Effect of Single and Multiple Ascending Doses of Kylo-0603 Capsules in Healthy Subjects
This clinical trial is the first-in-human study of Kylo-0603. The purpose of this randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 study is to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and effect of food of Kylo-0603 in healthy Chinese adult subjects.
100 项与 厦门甘宝利生物医药有限公司 相关的临床结果
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非酒精性脂肪肝炎(NASH)是导致肝硬化的主要原因之一,NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。据全球肝脏研究所数据显示,预计2030年全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。据沙利文数据显示,2025年全球NASH药物市场规模将达到107亿美元,并预计到2030年将增长至322亿美元,复合年增长率达41.8%和24.6%。尽管存在数亿患者和百亿市场,NASH却是少数没有任何标准疗法的常见病,且发病机理复杂,涉及糖代谢、脂代谢等多方面。针对NASH新药开发,目前大部分药企都是基于二次打击假说的病理解释,从脂肪变性、炎症、气球样变性和纤维化四个方面入手。面对这一百亿蓝海,目前却尚无任何一款经FDA批准上市的NASH新药。多年来,不乏辉瑞、诺华、吉利德等巨头药企掉进NASH新药研发的黑洞之中。如今,该领域仅有一款印度批准的PPARα激动剂saroglitazar。究其原因,很大一部分是由于NASH的传统病理评价方式存在其局限性,受染色和人为因素干扰较多,导致病理人工阅片结果可靠性存疑,缺乏精确、可重复的定量分析,用于评价NASH活动评分和纤维化分期。针对NASH等纤维化和癌症相关疾病诊断和药物研发痛点,筹图科技或可给出行之有效的解决方法。 立足中国医药沃土,背靠世界之窗新加坡筹图科技成立于2014年,其母公司是新加坡医疗科技公司HistoIndex,是新加坡科技局(A*STAR)纳米技术研究所(IBN)的衍生公司。集团扎根世界之窗新加坡,并在中国、美国、欧洲分别设立了分部或合作实验室,与全球药厂、CRO公司和KOL的合作不仅为国内团队带来了国际最前沿的资讯和理念,也为筹图科技带来了很多全球订单。目前,筹图科技及其母公司从创始人到技术负责人、数据分析负责人甚至BD负责人都有资深的科研背景。以筹图科技COO兼集团CTO滕霄博士为例。滕博士本科就读于浙江大学,曾有幸得到国内计算机领域的领军人物宋明黎教授、卜佳俊教授和陈纯院士的指导。本科毕业后,滕博士获得全额奖学金前往新加坡南洋理工大学(NTU)攻读博士学位,师从多媒体和网络实验室主任Cham Tat-Jen教授。Cham Tat-Jen教授不仅是剑桥大学的杰出校友也是计算机视觉领域的顶级专家,他的父亲还是NTU第一任校长Cham Tao Soon教授。毕业后,滕霄博士几乎同时收到了由一家国际大企业和当时还是初创公司的HistoIndex抛出的橄榄枝,滕博士在深思熟虑后选择了后者,“因为在初创公司中,我能够面临更多的挑战和成长,我的能力也能够得到最大价值化的发挥。另一方面也是因为当时集团正计划来中国设立分部,我也希望自己的技术可以更多服务于祖国。”怀抱着这样的热忱,滕霄博士回到了自己科研的起点——杭州,由滕博士以及HistoIndex的两位联合创始人Dean Tai博士和Gideon Ho博士组成的核心团队获得了政府海归人才计划资助,并开始了在国内的创业之路。从2019年开始,一方面因为公司架构和业务调整,另一方面由于疫情封控,新加坡同事无法频繁到国内交流工作,于是滕霄博士被董事会授权全面接手了国内公司即筹图科技的日常运营,“当时挺难的,因为公司刚刚进行了发展方向的调整,随之又迎来了疫情的封控。”但在过去三年,筹图科技与传统行业不同,其研发进度和销售情况并未遭受巨大挑战,公司的全球销售额反而在过去几年迎来了显著的增长。滕霄博士回忆:“在那期间集团反而还拿到了几个大的项目订单,可公开的包括最近很有希望成为第一个FDA批准加速上市的NASH药物Madrigal-3196的临床Ⅲ期试验以及像默沙东,武田这样的国际大药厂和如LabCorp,药明康德这样的国际领先CRO的临床前合作。回头去看,也正是在那段时间的飞速调整和发展,筹图科技在过去几年与母公司高效协作实现了扭亏为盈。”全球首个全定量、全自动、无染色的双光子激光成像系统在核心团队的带领以及母公司HistoIndex的支持下,筹图科技坚持从环境、人才、学术三个方面实现源头创新。特别是在人才培养上,公司在员工专业知识、行业技能培训等方面,投入了大量的时间和精力,同时也鼓励研发团队积极投稿国际顶级会议和期刊,申请各项专利和软件著作权。在团队的努力下,集团已经实现了从硬件病理成像设备和图像分析软件的全流程自主研发和生产。筹图科技采用全球独创的、基于二次谐波(SHG)/双光子激发荧光(TPE)技术的无染色成像系统Genesis®,运用纯物理的原理对未经染色的病理组织样本(白片)进行扫描并采集图像。目前,该设备已迭代至Genesis®200,Genesis®200利用组织的本身光学特性,无需染色直接扫描成像,双光子激光激发生物组织,产生非线性效应和自发荧光,所以该方法不会像传统化学染色方法那样对生物样品造成损伤,也不受染色过程中操作手法和剂量等人为因素的影响。在硬件的基础上,筹图科技再结合其自主研发的AI图像分析应用程序HistoHepa,通过AI的方式自动识别组织结构和关键特征,并通过大量样本特别是临床试验样本数据的训练,从而建立一系列连续、定量、客观评价病理特征的方法。滕霄博士告诉动脉网:“这一方面可以与传统病理评分作对应,另一方面可以获得传统病理评分无法记录下的细致变化。”基于上述技术和设备,目前筹图科技可提供临床前试验、临床试验及科研项目的病理样本扫描分析服务,具体包含:试验方案设计的协助、样本切片的扫描、图像的算法处理、数据的统计分析及报告的撰写等。以百亿NASH市场为切入点,全面布局纤维化和癌症疾病诊断和药物研发能够解决传统技术无法解决的痛点,筹图科技的产品自然会存在市场的需求。在市场端,筹图科技先以百亿蓝海NASH为切入点,帮助新药研发企业突破传统病理评价的局限,针对NASH病理 “金标准”可能“不金”的问题提供了新的解决方案。据不完全统计,目前集团在全球范围内已有100多个合作单位,包含Madrigal、Intercept、Sagimet、Terns等Biotech;默沙东、吉利德、诺华、武田、再生元、百时美施贵宝、勃林格殷格翰等国际医药巨头;ICON、Labcorp、药明康德等CRO企业;贝勒医学院、麻省总医院、纪念斯隆-凯特林癌症中心、剑桥大学、牛津大学、北大人民医院、北京友谊医院、上海曙光医院等科研院所。在NASH临床前研究中,筹图科技与50多个合作方开展了动物试验项目,验证了包括Gubra、Diamond、HFD+CCL4、CDHFD等在内的20多种NASH大小动物模型。在已知公开的NASH II/III期临床试验中,有近1/2试验均使用了集团特有的无染色数字病理学平台作为主要、次要,探索性终点或者用于回顾性试验。如FDA官网显示,Regeneron(再生元)的 NASH Ⅱ期临床试验就使用了SHG技术作为唯一主要评价指标。而国内一些合作伙伴如厦门甘宝利生物研发团队也将SHG/TPE无染色数字病理平台提供的量化分析数据报告,作为IND申报资料之一递交给CDE,进一步客观真实地描述了其申报药物的具体药效,该项目已获批临床。当然,百亿NASH蓝海只是筹图科技探索纤维化和癌症疾病的一个起点。通过与大量客户合作,筹图科技也在积极探索其他疾病领域,“目前已有很多国际客户使用我们的技术平台,应用于多个其他器官和疾病的探索,如硬皮病,骨髓纤维化,肾纤维化,肺纤维化,三阴乳腺癌等。”提及未来发展,滕霄博士表示:“筹图科技乃至整个集团希望通过不断的探索,为纤维化和癌症研究人员和临床医生提供新型的组织成像和分析系统,帮忙他们更好地完成疾病诊断和药物开发。”期待筹图科技尽快建立更多的无染色病理评价和诊断新标准。注:本文由动脉网和FT生物联合发布,感谢FT生物对本次报道的支持。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
转自:医谷8月22日,诺华宣布,旗下小干扰RNA(siRNA)疗法英克司兰钠注射液(商品名:乐可为,Inclisiran)获国家药监局批准上市,作为饮食的辅助疗法,用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗,包含:在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)目标的患者中,与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药,以及在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中,单独用药或与其他降脂疗法联合用药。图片来自:诺华官微Inclisiran是一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA药物,每年只需两次皮下给药。Inclisiran利用人体RNA干扰的自然过程,与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低其水平,防止肝脏生成PCSK9蛋白,从而降低LDL-C水平。Inclisiran于2021年12月获FDA批准上市,是目前首个也是唯一一个降低LDL-C的小干扰RNA(siRNA)疗法。2022年11月,诺华公布了为期4年的II期开放标签ORION-3扩展试验结果,数据显示,受试者LDL-C水平在4年的研究期间持续降低,其中接受Leqvio治疗的患者LDL-C从基线(ORION-1的第1天)到第210天平均降低了47.5% (95% Cl:-50.69,-44.27)。此外,约80%患者LDL-C水平低于70mg/ dL。2023年7月,Inclisiran适应症扩大至原发性高脂血症患者的使用。目前,全球已批准4款PCSK9靶向药,包括安进的Repatha(依洛尤单抗,商品名:瑞百安)、赛诺菲/再生元的Praluent(阿利西尤单抗,商品名:波立达)、诺华的小干扰RNA药Leqviq(Inclisiran)以及信达生物的托莱西单抗注射液(商品名:信必乐)。其中,信达生物的托莱西单抗也是国内首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂。托莱西单抗能特异性结合PCSK9分子,通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)内吞来增加LDLR水准,继而增加LDL-C清除,降低LDL-C水准,最终达到降低血脂的目的。本月初,该药获批上市,适应症为:在控制饮食的基础上,与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药,用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗,仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者。营收方面,2022年依洛尤单抗销售额为12.96亿美元,增幅16%;阿利西尤单抗销售额为4.67亿美元,增长率为10.93%;Inclisiran销售额为1.12 亿美元,2023年上半年销量增长293%,达到1.42亿美元,未来市场增长潜力巨大。目前这4款药已全部在我国获批。据悉,Inclisiran价格较高,每针大约需要2万元左右,全年大约花费4万元;依洛尤单抗和阿利西尤单抗已纳入医保,价格每针300元左右,每月两针,全年大约花费7200元;托莱西单抗价格尚未公布。近年来,PCSK9抑制剂的研发与商业化正处于加速推进中。国内企业中,除了信达生物PCSK9单抗已获批上市外,今年6月恒瑞医药PCSK 9抑制剂recaticimab(瑞卡西单抗)上市申请已获得受理;此外,君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液JS002和康方生物的伊努西单抗均在申报上市阶段;信立泰、和铂医药、前沿生物、天士力、甘宝利等的PCSK9项目也正处于研究中。
中国首个获批的本土自主研发的PCSK9抑制剂来了。8月16日,信达生物宣布其信必乐®(托莱西单抗注射液,抗PCSK9单克隆抗体)获得NMPA批准,用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者。在此之前,PCSK9单抗只有赛诺菲的Alirocumab(阿利西尤单抗)、安进的Evolocumab(依洛尤单抗),两款药在海外上市多年,在国内也已经上市并进入医保,价格每针300元左右。托莱西单抗的上市,解除了进口药物垄断的格局。信必乐®是信达生物布局心血管疾病领域的首款产品,也是信达生物成立12年来的第十款产品。PCSK9单抗作用机理心血管疾病是威胁人类安全的头号杀手。以动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)为主的心血管疾病高居我国居民死因第一位,死因构成贡献高达40%以上。而在心血管疾病的诸多高危因素中,血脂异常是最常见和最危险的因素之一。尤其低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高被认为是驱动ASCVD发生和进展的主要因素。而PCSK9单抗能够显著降低 LDL-C 水平。PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)基因最早于2003年被报道。有研究发现,PCSK9对于维持体内胆固醇稳态发挥着重要作用,由此成为第三个被发现的与胆固醇代谢有关的基因。随着人们的深入研究,发现血液中存在的低密度脂蛋白LDL-C主要通过与其受体(LDL-R)特异性结合,使其在肝脏中被清除。而PCSK9可以与LDL-R结合,导致LDL-C含量升高。目前针对PCSK9靶点药物的研发主要有两种,一是阻止PCSK9与LDL-R结合,如单抗;二是抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌,如iRNA、反义寡核苷酸、小分子抑制剂等。目前,已经上市的主要是PCSK9单抗。临床数据托莱西单抗获批主要是基于三项III期注册临床试验(CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4)的结果。其获批的给药方案包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W,在III期注册临床试验中均能有效降低LDL-C、总胆固醇(TC)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和脂蛋白a(Lp(a))水平。CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4分别是评估中国非家族性高胆固醇血症(高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险)患者、中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者和中国高胆固醇血症(包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症)患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。结果显示,与安慰剂相比,托莱西单抗可降低LDL-C水平约57%~65%,且可维持长期治疗疗效,此外,托莱西单抗还可明显降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白a水平。阿利西尤单抗和依洛尤单抗的临床数据显示,与安慰剂相比,两者均能使 LDL-C 平均降幅 60%。可以看到PCSK9抑制剂之间的疗效差异很焦灼。国产群涌而上虽然打破了进口垄断的局面,但是托莱西单抗可能即将要面临众多国产厂商的竞争。截止2022年11月,全球有23款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段,国内有10款,其中恒瑞医药、康方生物、君实生物均跑在前列。今年4月份,君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液JS002的上市申请获药监局受理,是国内第二款申报上市的。6月2日,康方生物宣布其伊努西单抗注射液(抗PCSK9单克隆抗体,AK102)的上市许可申请(NDA)已经获NMPA受理,是国内第三款。6月21日,CDE官网显示恒瑞医药的PCSK9单抗上市申请获受理。此外,信立泰、和铂医药、前沿生物、天士力、甘宝利等的PCSK9项目也正处于研究中。除了同类PCSK9单抗,托莱西单抗还面临其他机制药物的竞争。目前,诺华的siRNA疗法Leqvio也已经在国内申请上市。Leqvio通过基因沉默的方式,直接阻止肝脏产生PCSK9蛋白,以达到持久的治疗效果。且Leqvio在前三个月完成两次注射后,患者接下来只需要每半年注射1次即可。相比之下,单抗类药物用药间隔最长的也仅为6周/1次。不过,在依从性胜出的同时,价格方面Leqvio占据劣势地位。市场前景在托莱西单抗获批之前,全球已批准3款PCSK9靶向药,包括安进的Repatha(依洛尤单抗,商品名:瑞百安)、赛诺菲/再生元的Praluent(阿利西尤单抗,商品名:波立达)以及诺华的小干扰RNA药Leqviq(Inclisiran)。2022年,3款药物的销售额分别为12.96亿美元、4.04亿美元、1.12亿美元。近年来中国人群的血脂水平逐步升高,血脂异常患病率明显增加。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的独立危险因素。当前,在中国,高血脂的治疗情况不容乐观。根据2020年中国心血管健康与疾病报告,现阶段我国成年人血脂异常诊断率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。血脂异常患者LDL-C治疗达标率更是不尽理想。目前的降脂治疗不能满足高血脂领域的临床需求。抗PCSK9单克隆抗体作用机制不同于现有的降脂药物,能有效降低LDL-C水平,有望为中国高胆固醇血症患者提供更优的治疗选择。参考来源:1.http://cn.innoventbio.com/#/news/5042.https://finance.sina.com.cn/stock/thirdmarket/2023-08-16/doc-imzhkyav4021507.shtml3.https://www.sohu.com/a/681554539_121118800本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ·········点亮在看,传递信息♥
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