SGB-3403

北京必诺达 · 注册科学观察 国内最专业的医药注册公众号 · 全球视野，科学客观 栏目二 · 新药批准深度解读 ｜ 第 016 期 · 2026-09-12 口服 PCSK9 第一枪打响了——1% 生物利用度靠癸酸钠"破壁"、严格空腹晨服、国内 7 月已受理并拟优先审评。做降脂、做口服肽、做小核酸的，这一篇的三张格局表都该转存。新药批准深度解读｜第 016 期：Lipfendra（enlicitide，恩利西肽）——一片药掀翻的降脂江湖一分钟速读主角 ：Lipfendra（enlicitide，曾用代号 MK-0616，中文"恩利西肽"），默沙东开发的口服大环肽 PCSK9 抑制剂，20 mg 薄膜包衣片、每日一次。地位 ：全球首款口服 PCSK9 抑制剂（此前该靶点只有每 2—4 周皮下注射的单抗与半年一针的 siRNA）；2026 年 7 月中旬 FDA 批准，走 Priority Review + CNPV（国家优先审评券，2025-12 获券）双加速，约 7 个月通关。核心数据 ：两项关键 III 期（CORALreef Lipids / HeFH，合计约 3,200 例）24 周 LDL-C 较安慰剂降 56%（Lipids）/ 59%（HeFH）；67.5% 患者达"降幅 ≥50% 且 LDL<55"，安慰剂仅 1.2%。分子硬料 ：大环肽（MW 1,722.12）+ 渗透促进剂癸酸钠实现口服吸收，口服生物利用度仅约 1%；餐后暴露显著下降（约 48%–50%），故严格空腹晨服。证据缺口 ：CV 结局试验 CORALreef Outcomes（>14,500 例）仅完成入组，标签明写"尚不知能否降低心血管发病或死亡"。中国进度 ：2026-07-09 CDE 受理（JXHS2600075），07-14 拟优先审评——国内口服 PCSK9 第一枪已响。 ---一、他汀之后，上亿人 LDL 仍不达标——瓶颈在"针" 我国血脂异常人群已超 4 亿，治疗率仅约 30%、达标率不足 50%。他汀之后真正的未满足需求不是"有没有药"，而是愿不愿长期用——注射剂要冷链、要注射培训，基层社区难以常规开具。口服化把这道门槛抹平，这就是 enlicitide 的价值锚点：依从性，而不是比单抗多降几个百分点。二、机制差异化：把"注射 PCSK9"塞进一片药 PCSK9 靶点的既有玩家全是注射剂：单抗（依洛尤、阿利西尤及四款国产）每 2—4 周一次；siRNA（英克司兰）半年一针；融合蛋白（lerodalcibep）月度皮下。enlicitide 是首个把"阻断 PCSK9–LDLR 结合"做成口服制剂的分子——机制没变，给药方式变了，而变化本身即是最大的差异化。三、分子与剂型：1,722 道尔顿的环肽，癸酸钠是"钥匙" 大环肽分子量 1,722.12，远超传统口服小分子的成药空间。技术支点是片剂中加入的渗透促进剂癸酸钠（标签明确记载的辅料）——代价写在下一章：绝对生物利用度仅约 1%，且食物显著影响暴露。四、临床药理硬料：1% 生物利用度、食物效应、非线性 PK生物利用度约 1% ：靠癸酸钠提升肠道渗透，个体差异与吸收窗口是临床药理审评的重点。食物效应 ：餐后暴露下降约 48%–50%，因此说明书要求空腹晨服、服药后需间隔进食。注册含义 ：食物效应与吸收窗口必须写进标签与患者教育材料；对改良型开发者而言，"能否去掉食物限制"是明确的差异化机会，但须以生物利用度研究重新证明。五、关键试验 CORALreef Lipids：2,912 例、56% 降幅、67.5% 达标 终点 结果 口径 24 周 LDL-C 较安慰剂降幅56% 主要终点 "降幅 ≥50% 且 LDL-C<55 mg/dL"达标率67.5% （安慰剂 1.2%） 关键次要终点 样本量 约 2,912 例 III 期随机对照专家视角 ：67.5% vs 1.2% 这组数字，比"降幅 56%"更能写进指南——它直接对应"达标"这个临床管理语言，而不是"平均降了多少"。做降脂药注册，把达标率做进关键次要终点，是与支付方对话的最短路径。六、HeFH 人群 CORALreef HeFH：家族性高胆固醇的 59% 降幅 在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）人群中，24 周 LDL-C 降幅 59%。HeFH 是他汀 + 依折麦布仍难达标、又最需要终身管理的群体，口服剂型对其长期依从性的意义大于一般人群。七、AddOn 头对头：口服单药优于依折麦布、贝派度酸 CORALreef AddOn 为头对头设计，比较 enlicitide 与口服降脂药依折麦布、贝派度酸在他汀背景治疗上的追加降幅，结果支持 enlicitide 作为他汀之后的口服联合首选。专家视角 ：这一项才是它真正的商业战场——依折麦布是他汀后最常用的口服联用药（全球规模约 20 亿美元级），头对头胜出意味着它不需要说服医生"换一个新机制"，只需替换掉手边那片药。具体数值以完整发表为准，本文不作超出公开摘要的推断。八、安全性：近乎安慰剂的耐受，HeFH 的腹泻/头晕信号 整体安全性与安慰剂接近；在 HeFH 人群中观察到腹泻、头晕等信号。由于渗透促进剂的存在，胃肠道耐受与长期用药的依从性是上市后需要持续监测的变量。九、监管路径：Priority Review + CNPV，"7 个月通关" Priority Review 叠加 2025-12 获得的国家优先审评券（CNPV），使该申请在约 7 个月内完成审评。CNPV 的代价是前置沟通与资料准备密度极高——不是"递得晚也能快"，而是"必须一次递对"。十、证据链缺口：CV 硬终点还在跑，标签没承诺 CORALreef Outcomes（>14,500 例）已完成入组，但结果未出；现行标签明确写明"尚不知能否降低心血管发病或死亡"。这意味着目前的临床定位是"降 LDL-C"，而非"降事件"。专家视角 ：这正是它最脆弱的一段。注射型 PCSK9 的定价与指南地位建立在 CVOT 之上；在 CORALreef Outcomes 读出前，口服 PCSK9 只能靠"依从性 + 降幅"打市场，无法主张事件获益。做同类产品的国内团队，CVOT 的设计与时点应当与注册申报同步排期，而不是等上市后再补。十一、中国进度：7 月 9 日受理、7 月 14 日拟优先审评 2026-07-09 CDE 受理 1 类进口新药申请（JXHS2600075），07-14 公示拟纳入优先审评。按公开时限推演：优先审评且无发补，最快 2027 年上半年获批；若含一轮发补（补资料时间不计入审评时限），实际周期通常拉长 6—12 个月；常规审评则更晚。以上为基于公开时限的推演，非官方时点承诺。十二、竞争格局：口服先撞线，注射已拥挤，小核酸在追赶12.1 全球口服赛道：enlicitide 先撞线，AZ 在追，国产刚起步 分子 企业 类型 阶段 关键读数enlicitide（Lipfendra） 默沙东 口服大环肽已获批（2026-07） III 期 24 周 LDL-C 降 56%–59%；1% 生物利用度、需空腹 AZD0780 / laroprovstat 阿斯利康 口服小分子（非肽，源自 Dogma）III 期 （AZURE-LDL、AZURE-Outcomes） I 期 30 mg QD 降 30%、60 mg QD 降 38%，联用瑞舒伐他汀降 78%；在研 laroprovstat/瑞舒伐他汀固定复方 SAL0167 信立泰 口服环肽 2026-07 获 NMPA 临床批准 仅公开"获准开展临床"，人体暴露与降幅无数据 SG6001 祥根生物 口服环肽 临床前/早期（官网列为研发重点） 无公开临床证据 CVI-LM001 西威埃医药 口服小分子 I 期 连续 28 天口服 300 mg，LDL-C 较基线降 26.3% 信达、恒瑞口服 PCSK9 — 未公开类型 早—中期 公开信息有限，仅见行业综述提及专家视角 ：AZ 的差异化已经不在"首个口服"，而在小分子制造成本 + 与他汀的固定复方（FDC）——它已登记 laroprovstat/瑞舒伐他汀 FDC 的相关研究，方向是"一片搞定他汀 + PCSK9"。若 AZURE-Outcomes 先于 CORALreef Outcomes 证明事件获益，口服赛道的胜负手会从"降幅"改写为"事件"。目前两个结局试验均未读出，任何"谁将胜出"的判断都为时过早。12.2 国内注射型 PCSK9：7 款已上市（6 单抗 + 1 siRNA），3 款在审 产品 企业 类型 状态 要点 依洛尤单抗 安进 单抗 已上市（2018） 进口，医保谈判后维持竞争力；急性期/快速降脂首选 阿利西尤单抗 赛诺菲 单抗 已上市（2025-07 退出中国） 全球仍在售，中国供应已撤英克司兰钠（乐可为） 诺华siRNA 已上市（2023） 全球首款 PCSK9 siRNA，一年两针 托莱西单抗（信必乐） 信达 单抗 已上市（2024） 国产首款，放量加速 伊努西单抗 康方 单抗 已上市（2024-09） 首个单独评估心血管超高危人群降脂疗效 昂戈瑞西单抗（君适达） 君实 单抗 已上市（2024） 国内首个获批用于他汀不耐受人群 瑞卡西单抗（艾心安） 恒瑞 单抗 已上市（2026-01） 全球首个超长效 PCSK9 单抗，450 mg 可 12 周一次lerodalcibep 云顶新耀 融合蛋白（PCSK9 结合 adnectin + HSA）BLA 已受理 月度皮下、LDL-C 降幅 ≥60%、室温稳定 3 个月，预计 2027 年获批enlicitide 默沙东 口服大环肽已受理并拟优先审评 JXHS2600075，07-09 受理 / 07-14 拟优先 泰卡西单抗 信立泰 全人源单抗 上市申请受理 另有读者将其记作"恒瑞 tacavacimab"，公开资料未检索到该名称，标 [需核实]价格锚已经钉死 ：2026 年国内已有 6 款 PCSK9 药物进入医保乙类（依洛尤、瑞卡西、托莱西、伊努西、昂戈瑞西、英克司兰），单针价格从约 2,000 元降至约 300 元，降幅 85%+。新进入者的定价空间不是由降幅决定的，而是由国谈与国产放量共同钉住的价格锚决定的。12.3 国产 PCSK9 siRNA：不是只有单抗，这条线已经跑到 III 期 产品 企业 阶段 关键读数 / 要点SYH2053 石药集团 / 中奇制药III 期（三项同步启动） 2026-09-01 ESC 公布 II 期 RCT：156 例中国患者，第 180 天 LDL-C 安慰剂校正降幅 150 mg 组 46.6% / 300 mg 组 52.9% / 600 mg 组 46.4%；300 mg 组在 LDL-C 与 PCSK9 降幅上数值优于等剂量英克司兰；肝酶升高发生率低于英克司兰RBD7022 瑞博生物（齐鲁制药大中华区权益，总额 7 亿元）III 期（2026-03 启动，NCT07441317） I 期 LDL-C 最高降 75%；2025-05 完成 II 期入组 204 例；RiboGalSTAR 平台 SGB-3403 圣因生物 I 期 已在澳大利亚完成首例受试者给药 YKYY015 悦康药业 Ib 期（2025-11 启动） 自研 PCSK9 siRNA BEBT-701 必贝特 I—II 期（2026-02 获批临床）AGT/PCSK9 双靶点 siRNA ，全球首创，面向高血压合并 LDL-C 升高 英克司兰（对照） 诺华 已上市 半年一针；ORION 系列降幅约 50%；VICTORION-2 PREVENT 结局读出预计 2027专家视角 ：国产 PCSK9 siRNA 与口服药不在同一格——它主打"半年一针、由医生在门诊完成给药"，卖的是依从性与给药场景，不是口服。SYH2053 在 II 期以数值方式优于等剂量英克司兰（跨试验、非头对头，不构成统计学比较），真正的胜负要看 III 期大样本。对注册人：siRNA 与口服药是互补而非替代，BD 与立项应按"患者分层"而不是"剂型代际"排优先级。12.4 更远的一层：一次性敲除仍在早期 Verve/礼来的 VERVE-102（LNP 递送腺嘌呤碱基编辑，单次静注）2026-05-25 公布 Heart-2 Ib 期结果：单次给药后 PCSK9 与 LDL-C 呈剂量依赖性下降，计划 2026 年内启动 II 期，人群为 HeFH 或早发冠心病成人；前代 VERVE-101 曾因不良事件暂停入组。不可逆、脱靶、超长随访与审评成本仍是这类资产的定价核心——把它写成"可以替换单抗和口服药的现成方案"为时过早。12.5 一句话判断 "口服对注射是降维打击"这个说法只在依从性这一维成立：急性期与需快速降脂的场景，单抗仍更快更便宜；长效依从场景，siRNA 仍具优势；口服真正吃下的是"他汀联用二线 + 他汀不耐受 + 不愿打针"这条中间带，以及基层社区的可及性红利。十三、给国内企业的注册启示 1. 不要再引进常规 Q2W/Q4W 单抗：国内已有 6 款单抗 + 1 款 siRNA，价格锚被国谈钉住，再买一款"适应症几乎相同"的分子，临床开发与进院费用要重付一遍。窗口在口服、长效、差异化给药与新兴市场出海。 2. 口服肽的 CMC 是主战场：1% 生物利用度意味着辅料（渗透促进剂）、粒度、溶出与空腹窗口全部是关键质量属性，工艺变异直接换算为暴露变异。国产跟进者若不能在"去食物限制"或"提高暴露"上做出可证明的改良，只剩价格战。 3. CVOT 与注册申报同步排期：在结局数据读出前，任何 PCSK9 新药只能主张"降 LDL-C"，无法主张事件获益；这直接决定定价层级与指南位置。 4. 按给药场景而非剂型规划注册路径：门诊给药（siRNA）与自我服药（口服）是两套商业化逻辑，终点体系、患者报告结局与药物经济学模型都应提前分开设计。 5. License-in 必须查清权益与商标：国内 PCSK9 赛道授权关系密集（瑞博—齐鲁 7 亿元、圣因与 MNC 合作等），境内权益方、境外权益方与商品名商标归属常分属不同主体，签约前须逐项核实。十四、注册数据库速查：顺着这一篇的线索，该去查什么 登记库的更新常早于新闻稿数日到一周。按本文线索只列三个用得上的入口： 数据库 入口方 这次能帮你查到什么 ClinicalTrials.gov 美国国立医学图书馆 CORALreef 系列（Lipids / HeFH / AddOn / Outcomes）的终点原始定义、样本量与状态变更；AZ 的 NCT07619118 / NCT07619131（laroprovstat + 瑞舒伐他汀 FDC）；瑞博 RBD7022 的 NCT07441317 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台 NMPA/CDE enlicitide（JXHS2600075）的受理与优先审评状态；国产 PCSK9 siRNA（SYH2053、RBD7022、SGB-3403 等）的登记、入组与终点定义 FDA Drugs@FDA FDA Lipfendra 标签原文（尤其是"空腹给药"与"尚不知能否降低心血管事件"的措辞），用于比对中美说明书剂量与限制条件如果时间只够查一个，查 ClinicalTrials.gov 的 CORALreef Outcomes ——这项试验的完成时间决定了整个口服 PCSK9 赛道的定价逻辑何时切换，也决定了跟进者的 CVOT 还有没有时间窗口。 ---十五、解读边界批准日口径 ：FDA 批准日公开来源存在 2026-07-15 与 07-16 两种说法（企业新闻稿与 FDA 新闻稿发布时点不同），本文统一写为"2026 年 7 月中旬"，不取单一日期作断言。未披露数值 ：AddOn 头对头的具体降幅与统计口径、CORALreef 各项试验的完整安全性表，本文未取得一级来源，仅作定性描述，未作任何数值推断。跨试验比较 ：SYH2053（II 期）与英克司兰（ORION 系列）、enlicitide（CORALreef 系列）的数据来自不同试验、不同人群、不同评估时点，不构成统计学比较；文中"数值上优于"仅指公开摘要中的数值大小关系。AZD0780 / laroprovstat 的命名 ：公开资料中两者既被并列出现，也被视为同一分子的代号与 INN，本文按"同一分子的两种写法"处理；若企业另有区分口径，以其官方披露为准。"恒瑞 tacavacimab" ：公开检索未发现该名称的对应产品，可核实的在审国产 PCSK9 单抗为信立泰泰卡西单抗（上市申请受理），正文已标注 [需核实]，请以企业披露为准。国产口服管线 ：信达、恒瑞的口服 PCSK9 布局仅见于行业综述，无一级来源，正文已标注"公开信息有限"；SAL0167 与 SG6001 的公开信息仅支持"获准开展临床 / 列为研发重点"，不足以评价其临床竞争力。市场规模与价格 ："6 款进医保乙类、单针 2,000→300 元、降幅 85%+"源自行业媒体整理，非官方文件；血脂异常人群超 4 亿、治疗率约 30%、达标率不足 50% 引自国家心血管病中心口径的公开引述。 --- 值得跟踪的三个信号： ① CORALreef Outcomes 的读出时点——决定口服 PCSK9 能否从"降 LDL-C"升级为"降事件"，也决定与 AZ AZURE-Outcomes 的先后顺序；② SYH2053 三项 III 期的首批数据（预计 2027 年上半年）——国产 PCSK9 siRNA 能否把 II 期的数值优势变成大样本优势；③ CDE 对 enlicitide 的审评节奏与是否附条件——国内口服 PCSK9 的价格与准入，将受这次审评结论与后续国谈节奏共同塑造。转发 ：这一篇的三张表可以直接转存——全球口服 PCSK9 赛道（谁到哪一步）、国内 7 款已上市 + 3 款在审注射剂（价格锚已钉死）、国产 PCSK9 siRNA 进度（石药、瑞博已进 III 期）。转给做降脂立项、BD 引进或小核酸的同事，比转一条"首个口服"快讯更有用。 --- *来源：FDA 新闻稿与 Drugs@FDA 标签（A）；Merck 新闻稿 2026-07（A）；CDE 受理与优先审评公示（A，JXHS2600075）；ESC 2026 摘要与论文集（石药 SYH2053，A/B）；ClinicalTrials.gov（NCT07441317、NCT07619118、NCT07619131，A）；摩熵医药《从 2000 元降到 300 元》（B，国内上市清单与价格）；中国生化制药工业协会《国内 siRNA 药物中后期临床管线》2026-05（B）；东方证券《PCSK9 抑制剂竞争格局》（B）；PatSnap Eureka《ESC 2026 PCSK9 全球竞争格局》（B）；chinamedglobal 竞争分析（B）；信立泰/祥根/西威埃企业披露（A/B）。本文由北京必诺达生物医药科技有限公司注册科学团队整理，仅供医药专业人士参考，不构成诊疗或投资意见。* 关注「北京必诺达 · 注册科学观察」国内最专业的医药注册公众号 · 全球视野，科学客观每期从全球主要监管机构与产业动态中筛出真正影响注册决策的那几条——不只告诉你发生了什么，更回答它意味着什么、接下来会怎样。若本期对你有帮助，欢迎转发给同行——专业判断，值得被更多人看见。 本栏目由北京必诺达生物医药科技有限公司注册科学团队整理，仅供医药专业人士参考，不构成诊疗或投资意见。

▲9月4-5日   CBI生物医药创新博览会 最后免费扫码报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年，双靶点siRNA的产业热度明显上升。 一方面，多个单分子双靶项目陆续进入临床；另一方面，PCSK9、AGT、APOC3、Lp(a)等已经得到较充分验证的靶点，开始以不同组合形式反复出现。 这种发展节奏，很容易让人联想到几年前双抗的演变路径：一种新的分子形式先经历平台验证，随后临床项目快速增加，再进一步进入靶点组合竞争。双靶点siRNA是否也在走同一条路？ 目前来看，两者已经出现了一些相似特征，但双靶点siRNA距离真正意义上的大规模同质化竞争，仍有相当距离。PCSK9已经经历了一轮单靶点竞争 在单靶点GalNAc-siRNA领域，PCSK9已经是一条较为拥挤的赛道。 圣因生物SGB-3403、大睿生物RN0191、靖因药业SRSD101、石药集团SYH2053、瑞博生物RBD7022等项目先后进入临床，产品定位大多围绕更深的LDL-C降低、更长的作用持续时间和更低的给药频率展开。 与此同时，诺华英克司兰（inclisiran）已经完成商业化验证，PCSK9 siRNA的技术路线和临床价值均得到较充分验证。 当递送方式、作用靶点和主要临床终点逐渐趋同时，单靶点PCSK9 siRNA之间的差异化空间也随之缩小，竞争更多集中在药效幅度、持续时间、安全性、给药频率以及商业化能力。 在这样的背景下，PCSK9开始从单纯的药物靶点，进一步演变为双靶点siRNA中的“锚点靶点”。PCSK9正在被不同双靶组合反复采用 目前公开进入临床的单分子双靶siRNA虽然仍然不多，但已经可以看到一个比较明显的趋势。 Arrowhead的ARO-DIMER-PA被设计为一个RNAi分子同时沉默PCSK9和APOC3，并于2026年1月启动I/IIa期研究；必贝特BEBT-701则利用其GDOC平台，在一个GalNAc双寡核苷酸偶联分子中同时沉默AGT和PCSK9；RN5681同样采用单分子双靶设计，同时针对PCSK9和LPA。时安生物的SA-1211则将这种思路扩展至慢性乙肝，通过单分子同时作用于HBX和PD-L1，目前已进入I期临床。 从现有管线可以看到，PCSK9在三个不同的单分子双靶项目中被重复采用，差异主要来自“另一半”。PCSK9 + APOC3，针对LDL-C与甘油三酯相关风险；PCSK9 + AGT，同时覆盖血脂和血压；PCSK9 + LPA，则试图同时降低LDL-C和Lp(a)。 这与双抗发展早期存在一定相似性。当PD-(L)1单抗得到充分临床验证后，PD-(L)1迅速成为双抗开发中最常见的基础靶点之一，并进一步与VEGF、CTLA-4、LAG-3、4-1BB等靶点形成大量组合。 其核心逻辑都是相似的：以一个经过充分验证的靶点降低组合开发的不确定性，再通过第二靶点建立新的机制和临床定位。 从产业演化角度看，这一现象并不意外。当一个靶点在单药层面获得充分验证，同时相关产品逐渐趋于同质化后，它往往更容易成为后续组合药物中的基础靶点。 因此，PCSK9在双靶点siRNA中的高频出现，可以视为这一赛道开始进入组合创新阶段的早期信号。但双靶点siRNA尚未进入大规模复制阶段 尽管靶点组合已经出现趋同迹象，但双靶点siRNA与成熟阶段的双抗仍有明显差异。 其中最重要的差异，是技术平台的成熟程度。 经过多年发展，双抗已经形成较为丰富的分子工程体系。对于很多双抗项目而言，技术平台本身已经不再是最大的限制因素，真正决定产品价值的往往是靶点组合以及组合背后的生物学机制。 双靶点siRNA还没有达到这一阶段。 现阶段被统称为“双靶点RNAi”的技术，实际上包含多种不同形式，包括两条siRNA共同递送、两条寡核苷酸共价连接、多价寡核苷酸支架、点击化学模块化组装以及GalNAc双寡核苷酸偶联等。 不同技术路线在分子构型、RISC装载、细胞摄取、组织分布、两个靶点之间的沉默比例以及CMC开发难度方面，都可能存在较大差异。 例如，必贝特的GDOC平台采用一个三天线GalNAc配体，通过连接骨架并联装载两条不同siRNA；RN5681则通过linker engineering和化学修饰构建可在细胞摄取后发生裂解的bivalent siRNA。二者虽然都属于单分子双靶，但具体的分子设计并不相同。 因此，目前行业尚未形成一种被广泛接受的“标准双靶siRNA骨架”。 双靶点siRNA现在仍然需要同时回答两个问题：平台本身能不能成立，以及靶点组合有没有价值。 而成熟阶段的双抗，更多已经进入“哪个组合更好”的竞争阶段。 这种平台成熟度上的差异，也是目前限制双靶点siRNA快速复制的重要因素。双靶可能还不是最终形态 同时利用RNAi技术干预两个靶点，并不是2026年才出现的概念。 圣诺的STP-705和STP-707较早就采用两条siRNA共同递送的方式，同时抑制TGF-β1和COX-2，并推进至临床阶段。但STP-705与目前这一轮单分子双靶项目存在一个关键区别。STP-705的逻辑更接近，两条独立siRNA +同一递送体系。 而ARO-DIMER-PA、BEBT-701和RN5681代表的新变化，则是把两个RNAi功能模块进一步整合到一个化学实体中。 因此，STP-705的意义更多在于证明“双靶RNAi”并非新概念，而当前产业变化的重点，是双靶RNAi从共同递送逐步转向单分子、模块化设计。 从这个角度看，与其把2026年定义为“双靶点siRNA元年”，不如把它理解为单分子双靶siRNA开始进入临床和产业化验证阶段的重要时间节点。 如果把时间再往前推，会发现学术界其实已经把这种思路做到了三个靶点。 2019年，Brown、Dahlman等在Nucleic Acid Therapeutics发表了一项非常有代表性的工作。 研究人员利用一个GalNAc配体连接多个siRNA模块，构建了同时包含FVII、ApoB和TTR siRNA的heterotrimer，并在小鼠体内实现了三个靶点的同步沉默。 这项研究的药物化程度与今天的临床候选物显然不可同日而语：实验所使用的heterotrimer剂量达到50 mg/kg，相当于每条siRNA约17 mg/kg。 但它回答了一个很重要的问题：从分子架构上看，多靶点RNAi并不局限于两个靶点。 如果未来寡核苷酸连接技术逐步实现模块化和标准化，那么产业竞争可能进一步从A×B扩展到A×B×C，甚至更多组合。 因此，双靶点siRNA可能并不是一个最终的药物类别，而只是模块化多靶点RNAi发展过程中的一个阶段。真正的问题不是“能不能同时敲低两个靶点” 对于双靶点siRNA而言，技术上实现两个靶点的同步沉默，只是第一步。 真正决定其临床价值的，是双靶设计能否相对于单靶治疗或两个单药联合产生足够明显的优势。 首先，需要解释为什么两个靶点需要被整合到同一个药物分子中。 如果两个单靶点药物分别给药即可获得相近疗效，那么双靶点产品提供的附加价值可能主要来自降低给药负担。但这一优势是否足以覆盖更高的分子设计、CMC和临床开发复杂度，需要具体评估。 其次，两个靶点之间的最佳沉默程度并不一定一致。 一个靶点可能只需要中等程度的抑制即可获得充分药效，另一个靶点则可能需要更高程度的沉默。当两个RNAi模块被固定在同一个分子中时，如何通过序列、化学修饰、连接方式等设计调节两者的相对活性，会成为新的开发问题。 最终仍然需要回到临床价值。 PCSK9与APOC3的组合，能否进一步降低单纯控制LDL-C之后的残余脂质风险？ PCSK9与LPA的组合，能否为同时存在LDL-C和Lp(a)升高的患者带来足够明确的增量获益？ AGT与PCSK9的组合，能否在高血压合并血脂异常患者中形成比现有联合用药更有吸引力的长期管理方案？ 这些问题最终决定双靶点siRNA究竟是一种具有独立临床价值的新药物形式，还是主要体现为两个成熟机制在一个分子中的整合。下一阶段关注什么 现阶段，双靶点siRNA更适合被定义为处于竞争扩散早期，而不是已经进入高度同质化竞争。 首先值得关注的是，PCSK9等成熟靶点是否继续被高频复用。 如果未来进一步出现PCSK9与ANGPTL3、ANGPTL4或其他脂质代谢靶点的单分子组合，说明“成熟锚点靶点 + 第二靶点”的产品开发模式正在逐渐固化。 第二，是模块化连接技术能否逐步实现标准化。 目前GDOC、可裂解linker、点击化学以及其他寡核苷酸模块化连接方法都在解决类似的问题：如何稳定、高效地把多个RNAi功能模块整合到同一个药物实体中。 一旦这类技术形成稳定、可放大且可外包的工艺体系，双靶点siRNA的技术进入门槛将明显下降。 届时，产业竞争的重点也会从“能否构建双靶点分子”，逐步转向“应该选择什么样的靶点组合”。 第三，是第一批临床数据。 ARO-DIMER-PA已经进入I/IIa期，Arrowhead预计在2026年下半年获得首批临床数据；BEBT-701和RN5681也已进入临床开发阶段。 这些项目能否证明双靶设计带来超越单靶治疗的临床价值，将直接影响后续项目的跟进速度。PCSK9会成为双靶点siRNA中的“下一个PD-1”吗？ 目前还无法得出这样的结论。 但PCSK9确实具备成为锚点靶点的多个条件：作用机制已经得到充分验证，GalNAc递送体系成熟，药效指标明确，同时单靶点赛道已经出现较高程度的同质化。 这些特征使其非常适合作为组合药物中的基础靶点。 因此，双靶点siRNA真正值得关注的，不只是项目数量的增加，而是行业竞争逻辑可能正在发生变化。 过去几年，RNAi领域的核心问题主要是如何设计出更好的siRNA，以及如何实现高效、稳定的组织递送。 随着GalNAc等递送技术成熟，竞争逐渐向靶点选择和产品差异化转移。 而双靶乃至多靶点siRNA的出现，又将竞争进一步推向组合策略。 如果未来平台技术逐渐标准化，双靶点siRNA确实可能经历与双抗相似的发展过程：从平台创新进入靶点组合创新，再进一步出现组合趋同。 目前这一过程才刚刚开始。 而PCSK9在多个单分子双靶项目中的反复出现，可能正是最早的信号之一。 参考资料 [1]Zhang Y, Chen H, Hong L, et al.Inclisiran: a new generation of lipid-lowering siRNA therapeutic.Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1260921. [2]Arrowhead Pharmaceuticals.Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-DIMER-PA–the First Dual Functional RNAi Therapeutic for the Treatment of Mixed Hyperlipidemia.2026-01-27. [3]广州必贝特医药公开管线及临床试验资料 [4]Development of a Scalable Plug-and-Play Platform for Dual-Targeting LPA and PCSK9, and Beyond, in Cardiovascular Disease Treatment.Journal of Clinical Lipidology. 2026;20(6 Suppl):e118. [5]时安生物公开管线及临床试验资料. [6]圣诺公司公开资料及产品管线. [7]Brown JM, Dahlman JE, Neuman KK, et al.Ligand Conjugated Multimeric siRNAs Enable Enhanced Uptake and Multiplexed Gene Silencing.Nucleic Acid Therapeutics. 2019;29(5):231-244. DOI: 10.1089/nat.2019.0782. 本周 新药博览会之XDC ADC峰会 扫码立即报名 9月4日 ADC新药发现与前端技术创新 [ 联合策划人 ]  党群，真实生物，总裁 [ 主持人 ]  罗家立，澳斯康生物集团，CEO ◈ 09:30-09:55 肿瘤微环境中胞外胞内双裂解机制毒素连接子ADC技术和产品布局 蔡家强宜联生物，CSO ◈ 09:55-10:20 应用AIDD针对DXD-ADC耐药设计的新一代非喜树碱TOPO1抑制剂 党群真实生物，总裁 ◈ 10:20-10:45 肿瘤耐药机制思考及双抗ADC应对策略 林军健士拜生物，总经理 ◈ 10:45-11:10 突破生物屏障的新一代双抗ADC平台 胡钢 滴力生物，研发总监 ◈ 11:10-11:50 圆桌：破解ADC同质化内卷，差异化创新与赛道细分布局[ 嘉宾 ] 张彦丰  贝联生物，总裁 张艺嘉  诺华，搜索与评估，副总监 陈如雷  英诺湖，联合创始人&首席运营官 邴    楠  丹码生物，联合创始人，董事长兼CEO 施海坤  坤煜生物，创始人兼董事长 朱长兰  应世生物 张艺嘉  诺华 ◈ 11:50-13:00 午休 ◈ 13:00-13:25 博安生物ADC差异化布局：蓝海靶点（CD228）与下一代ADC开发 宋德勇 博安生物，生物药创新研究副总裁 ◈ 13:25-13:50 AI时代下ADC药物设计流程中科技信息与数据的获取 俞靓 爱思唯尔，大中华区业务拓展总监 ◈ 13:50-14:15 功能蛋白组学赋能的药物开发 郑勇 英诺迈博，CEO ◈ 14:15-14:40 抗体链间二硫键还原/偶联的ADC经典技术路径的系统性进化 吉傲 佰睿壹生物，CSO ◈ 14:40-15:00 企业创新技术展示 ◈ 14:40-15:00 交流&逛展 ◈ 15:00-15:25 小鱼赋能大新药：斑马鱼模式动物在新药研发中的应用与服务 李计强 青岛奔月生物，研发总监 ◈ 15:25-15:50 从临床视角分析抗体偶联药物的机遇与挑战 杨修诰 石药集团，高级医学总监 ◈ 15:50-16:15 ADC药物研发的挑战与策略 陈兆荣 多玛生物，CMO 9月5日 ADC药物商业化生产与RDC药物开发论坛 ◈ 09:30-10:00 浅谈创新药从研发到商业化的质量体系设计理念及风险把控策略 卢   亮 盟科药业，副总经理，质量负责人  ◈ 10:00-10:30 从临床到商业化：质量体系搭建与工艺生产合规策略 沙海涛 VDJ生物 ◈ 10:30-11:00 ADC: 工艺、生产及质量 阚子义 上海澳斯康生物制药，CEO ◈ 11:00-11:30 ADC药物小分子部分药学开发策略的若干考量 曹煜东 信诺维，CMC 高级总监 ◈ 11:30-12:00 融合蛋白设计和工艺开发与适配性优化黄海虬 杰库生物，工艺总监 ◈ 12:00-13:30 午休 ◈ 13:30-14:00 HA-Pep™ AI智能体药物研发平台：赋能环肽和RDC核药研发 陈应忠 恒爱药业，创始人/首席科学官 ◈ 14:00-14:30 辐射剂量学优化给药方案和精准治疗张晓侠 DEVELOP ◈ 14:30-15:00 跨尺度评价技术的原创骨架核药研发及转化韩智豪 中国药科大学，副研究员，校辐射防护负责人 ◈ 15:00-15:30 RDC药物开发策略