作者: Nale, Sagar Dattatraya ; Kim, Chang Joong ; Moon, ByoungGon ; Ha, JaIn ; Ryu, Sungwook ; Park, JiMin ; Dong, Jae-June ; Jo, Yun Seong ; Baig, Mohammad Hassan

KRAS-G12D mutations are common drivers of pancreatic and colorectal cancers, yet effective targeted therapies remain limited. This study describes the design, synthesis, and biological evaluation of two novel KRAS-G12D inhibitors, GD-2 and GD-4. Both compounds exhibited strong antiproliferative activity in AGS and ASPC1 cancer cell lines, with IC₅。 values ranging from 0.2 to 1.8 µM. The protein binding assay also demonstrated high affinity for KRAS-G12D, with dissociation constants (Kd) of 146 nM for GD-2 and 3.18 nM for GD-4. Mechanistic investigations revealed that both compounds significantly reduced downstream, as evidenced by a clear decrease in phospho-ERK expression. Additionally, molecular dynamics simulations confirmed stable binding interactions within the KRAS-G12D pocket. Collectively, these findings identify GD-2 and GD-4 as promising therapeutic candidates for KRAS-G12D-driven cancers.

2025-09-23·ANALYTICAL CHEMISTRY

A Hit Prioritization Strategy for Compound Library Screening Using LiP-MS and Molecular Dynamics Simulations Applied to KRas G12D Inhibitors

Article

作者: Cross, Jason B. ; Popov, Konstantin I. ; Borchers, Christoph H. ; Novy, Brandon ; Nagy, Edith ; Thapar, Roopa ; Petrotchenko, Evgeniy V. ; Absar, Foroughsadat

An important step in screening small-molecule libraries for drug discovery is hit prioritization and validation in order to rule out false positives. This is usually performed using biochemical and biophysical assays, so the development of orthogonal assays that are highly sensitive and can accelerate the hit-to-lead process would be valuable. Limited proteolysis combined with mass spectrometry (LiP-MS) is a technique used to study changes in protein structure upon ligand binding. In LiP-MS, proteins are exposed to low concentrations of proteases under native conditions. The resulting proteolytic patterns are sensitive to the protein structure near the cleavage site, which can change upon ligand binding. We have characterized the interaction of small-molecule inhibitors of the KRas G12D mutant oncoprotein by LiP-MS combined with molecular dynamics (MD). Intact mass spectrometry and top-down analysis were used to detect and identify KRas G12D cleavage products in the presence and absence of inhibitors, thereby locating the cleavage sites within the protein. Cleavage sites that were found to be protected upon compound binding correlated well with the switch II binding site. The degree of cleavage depended on the binding affinity and the presence of specific functional groups in the inhibitor's structure. A comparison of MD simulations for the ligand-free and ligand-bound proteins revealed the atomistic mechanisms by which the cleavage sites, located in flexible and disordered regions, were stabilized upon compound binding. We suggest that LiP-MS combined with MD (LiP-MS-MD) could be valuable in small-molecule screening campaigns and can be added to the current list of methods for high-quality hit selection in early stage drug discovery.

2024-07-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Discovery, optimization and biological activity evaluation of genipin derivatives as potential KRAS G12D inhibitors.

Article

作者: Lin, Yingjun ; Lv, Dan ; Li, Wei ; Sun, Ran ; Jiang, Faqin ; Liu, Xiangwen ; Fu, Lei ; Hu, Yangfan

A series of genipin derivatives were designed and synthesized as potential inhibitors targeted KRAS G12D mutation. The majority of these compounds demonstrated potential antiproliferative effects against KRAS G12D mutant tumor cells (CT26 and A427). Notably, seven compounds exhibited the anticancer effects with IC₅₀ values ranging from 7.06 to 9.21 µM in CT26 (KRAS^G12D) and A427 (KRAS^G12D) cells and effectively suppressed the colony formation of CT26 cells. One representative compound SK12 was selected for further investigation into biological activity and action mechanisms. SK12 markedly induced apoptosis in CT26 cells in a concentration-dependent manner. Moreover, SK12 elevated the levels of reactive oxygen species (ROS) in tumor cells and exhibited a modulatory effect on the KRAS signaling pathway, thereby inhibiting the activation of downstream phosphorylated proteins. The binding affinity of SK12 to KRAS G12D protein was further confirmed by the surface plasmon resonance (SPR) assay with a binding K_D of 157 µM. SK12 also exhibited notable anticancer efficacy in a nude mice tumor model. The relative tumor proliferation rate (T/C) of the experimental group (50 mg/kg) was 31.04 % (P < 0.05), while maintaining a commendable safety profile.

项与 KRAS G12D抑制剂(珃诺) 相关的新闻（医药）

2026-02-07

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恒瑞医药：创新药出海双轮驱动下的价值重构，投资策略建议

恒瑞医药作为中国医药行业的龙头企业，正处于从仿制药巨头向创新药巨头转型的关键时期。2026年2月2日，恒瑞医药A股收盘价为56.49元，近三个月累计下跌8.27%，但近一年仍实现24.70%的涨幅。这一股价表现背后反映的是市场对恒瑞医药转型的复杂预期：一方面，公司2025年前三季度营收231.88亿元，同比增长14.85%；归母净利润57.51亿元，同比增长24.50%，业绩增长稳健；另一方面，创新药商业化进程、海外收入占比提升以及医保集采政策变化等多重因素交织，导致市场情绪波动。一、公司基本面分析：从仿制药到创新药的转型之路 1. 财务状况与业绩表现恒瑞医药近年来财务状况总体稳健，2025年前三季度营收231.88亿元，同比增长14.85%；归母净利润57.51亿元，同比增长24.50%，净利润增速高于营收增速，显示公司盈利能力逐步提升。从历史业绩来看，恒瑞医药经历了2021-2022年的业绩低谷后，2023年开始逐步恢复增长。2024年全年营收279.85亿元，同比增长22.63%；归母净利润63.37亿元，同比增长47.28%。2025年第一季度营收72.06亿元，同比增长20.14%；归母净利润18.74亿元，同比增长36.90%，业绩持续向好。公司业绩增长的主要驱动力已从仿制药转向创新药。2025年上半年，创新药销售收入占主营业务收入比重已达55%，成为公司业绩增长的主引擎。2025年前三季度，创新药收入同比增长23%，显著高于仿制药业务增速。 2. 研发投入与管线布局恒瑞医药近年来持续加大研发投入，2025年前三季度研发投入49.45亿元，占营收21.3%。根据2024年年报，恒瑞医药披露了未来三年（2025-2027年）共计47项创新药品的上市计划，其中2025年拟上市11款，2026年拟上市13款，2027年拟上市23款。在肿瘤领域，恒瑞医药已构建了以PD-1（卡瑞利珠单抗）、ADC药物（SHR-A1811）、双抗（SHR-1701）为核心的创新产品矩阵。SHR-A1811（HER2 ADC）是恒瑞自主研发的第三代抗HER2 ADC药物，已在2025年5月获批用于非小细胞肺癌适应症，2025年9月乳腺癌适应症上市申请获受理并纳入优先审评。在代谢领域，恒瑞医药布局了GLP-1/GIP双激动剂（HRS9531）、口服小分子GLP-1激动剂（HRS-7535）等创新药物，其中HRS9531于2025年9月提交国内上市申请，用于长期体重管理。在心血管领域，恒瑞医药布局了心肌肌球蛋白小分子抑制剂（HRS-1893）、ANGPTL3单抗（SHR-1918）等创新药物，进一步拓宽了公司的产品线。 3. 产品结构与收入构成恒瑞医药的产品结构已发生重大变化，从过去的仿制药为主转向创新药为主。截至2025年前三季度，公司主营业务收入构成为：销售商品86.88%，许可收入12.63%，其他0.49%。在销售商品中，创新药占比已超过50%，成为公司收入的主要来源。仿制药业务虽然受集采影响，但公司通过优化产品结构，保持了仿制药业务的稳定。许可收入是公司国际化战略的重要成果。2025年，恒瑞医药与GSK达成120亿美元合作协议，将PDE3/4抑制剂HRS-9821项目在除大中华区外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给GSK，获得5亿美元首付款。此外，恒瑞医药与美国Braveheart Bio就自主研发的心肌肌球蛋白小分子抑制剂HRS-1893达成独家许可协议，潜在最高交易金额10.88亿美元。 4. 国际化战略与BD合作恒瑞医药的国际化战略已从单个产品出海转向体系能力出海。2025年7月，恒瑞医药与GSK签署总额高达120亿美元的全球合作协议，这是中国创新药出海交易的新纪录。根据协议，GSK将支付5亿美元首付款，获得HRS-9821在中国大陆以外市场的全球独家权益，并拥有对恒瑞11个创新项目的独家选择权。在ADC药物领域，恒瑞医药的国际化布局更为深入。2025年9月，恒瑞医药将瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在除中国、美国、加拿大、欧洲、日本等地区外的全球范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给Glenmark Specialty，获得1800万美元首付款，并有资格获得最高可达10.93亿美元的里程碑付款及销售提成。此外，恒瑞医药通过港股上市（2025年5月）募集资金约15亿美元，用于新药研发、全球并购合作及研发生产设施建设，进一步推动自主出海临床及未来商业化。二、创新药管线价值与商业化潜力分析 1. 核心产品商业化前景恒瑞医药2026年预计将有10余个新药/适应症获批，其中SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-1701（PD-L1/TGF-RII双抗）、HRS9531（GLP-1/GIP双激动剂）是三大核心产品，商业化潜力巨大。 SHR-A1811（HER2 ADC）：该药已在2025年5月获批用于非小细胞肺癌适应症，2025年9月乳腺癌适应症上市申请获受理并纳入优先审评。在乳腺癌治疗领域，SHR-A1811展现出显著优势，其客观缓解率（ORR）在HER2阳性患者中达76.9%，在HER2低表达患者中达49.4%。尤为重要的是，其间质性肺炎（ILD）发生率仅为2.6%，显著低于DS-8201的15%。这一安全性优势将帮助SHR-A1811快速抢占市场份额，预计峰值销售额可达192亿元。 SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）：作为全球首个PD-L1/TGF-β双靶点融合蛋白，SHR-1701已获批用于胃癌适应症，宫颈癌III期ORR达77.4%，肺癌III期也在推进。该产品填补了全球创新药市场的空白，技术壁垒高，预计将成为恒瑞医药的又一重磅产品。 HRS9531（GLP-1/GIP双激动剂）：HRS9531是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双激动剂，已在国内提交肥胖/超重适应症上市申请，III期临床数据显示，治疗48周后平均体重降低最高达19.2%，44.4%的受试者体重降低≥20%。该产品已与美国Kailera Therapeutics公司达成全球授权协议，潜在交易金额高达60亿美元。恒瑞医药在GLP-1领域布局了注射剂与口服剂型双线产品，其中HRS-7535已启动III期临床，预计2026年将陆续披露关键数据，进一步扩大市场覆盖。 2. 管线深度与广度分析恒瑞医药的管线布局已从单一领域拓展至多领域协同发展，形成了肿瘤、代谢与心血管、免疫与呼吸、神经科学四大核心治疗领域并行发展的格局。在肿瘤领域，恒瑞医药已围绕HER2、RAS、CDK4/6等高价值靶点构建了全面且持续迭代的管线组合。其中，KRAS G12D抑制剂HRS-4642已成为全球首个进入III期的KRAS G12D抑制剂，在胰腺癌一线治疗中显示出63.3%的客观缓解率。在代谢领域，恒瑞医药形成了领先且差异化的GLP-1资产组合及丰富的下一代创新管线，包括HRS9531（GLP-1/GIP双激动剂）、HRS-7535（口服小分子GLP-1激动剂）、HRS-4729（GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂）等。在心血管领域，恒瑞医药布局了心肌肌球蛋白小分子抑制剂（HRS-1893）、ANGPTL3单抗（SHR-1918）、PCSK9单抗（瑞卡西单抗）等创新药物，覆盖高胆固醇血症、心肌病等重大疾病。在技术平台方面，恒瑞医药已构建了涵盖小分子、大分子（抗体）、ADC、降解剂、多肽等十余个先进技术平台的"全方位"技术战略。其中，AXC平台不断升级，展现出应对耐药性和协同杀伤的强大潜力，超越毒素的下一代载荷DAC、APC和AOC已在多发性骨髓瘤、代谢性疾病等领域取得突破性进展。 3. 管线商业化风险与机遇创新药商业化面临的主要风险包括：医保谈判降价压力、集采政策影响、市场竞争加剧等。恒瑞医药的创新药产品虽然暂未被纳入国家集采，但医保谈判降价压力仍然存在。例如，卡瑞利珠单抗在2021年医保谈判中降幅达85%，虽然导致单价大幅下降，但通过销量增长，整体收入仍保持稳定。机遇方面，恒瑞医药的创新药产品已进入全球医保和商保视野。2025年12月，国家医保局发布新版国家医保目录，恒瑞医药共有20个药物纳入新版国家医保目录，其中有10个新药是首次纳入基本医保目录，合计销售75.54亿元，占总营收的32.57%。同时，首版商保创新药目录也同步落地，为高价创新药提供了新的支付渠道。三、国际化战略进展与BD合作模式分析 1. 海外收入增长空间评估恒瑞医药的国际化战略已从"单个产品出海"向"体系能力出海"跨越。2025年前三季度，恒瑞医药的海外收入已显著提升，但具体数据尚未公布。根据券商预测，恒瑞医药2026年国际收入占比有望提升至20%以上，成为公司业绩增长的第二曲线。海外收入增长的主要驱动力包括： •自主出海产品销售：如首仿药白子（2024年美国获批）、布比卡因脂质体（已通过成熟代理商实现海外发货）等产品在欧美市场的销售。 •BD授权收入：与GSK合作的120亿美元潜在交易金额，以及与Kailera合作的60亿美元交易金额，将为公司带来稳定的授权收入。 •创新药海外上市：如SHR-A1811乳腺癌适应症计划于2026年7月在美国FDA获批，若顺利上市，有望为公司带来数十亿美元的海外市场空间。 2. BD合作模式创新恒瑞医药的BD合作模式已从传统的单向技术授权转变为双向合作、风险共担的模式。与GSK的合作是这一模式的典型案例：恒瑞主导早期开发至I期临床，GSK在每个项目I期结束时拥有独家选择权，若所有项目均获得行使选择权且所有里程碑均已实现，恒瑞将有资格获得约120亿美元的里程碑付款。这种合作模式的优势在于：既降低了GSK早期投入风险，又保留了恒瑞对早期数据的主导权，实现"风险共担、收益共享"。同时，恒瑞通过与GSK合作，获得了19.9%的Kailera公司股权，实现了从单纯的技术授权到战略合作的升级。 3. 国际化战略执行能力恒瑞医药的国际化战略执行能力已显著提升。公司已在全球设有14个研发中心，拥有超过5600人的研发团队，建立了全球化的临床和注册体系。2025年，恒瑞医药完成香港上市，募集资金约15亿美元，用于美国、欧洲研发中心建设，进一步强化了国际化布局。在人才储备方面，恒瑞医药已建立了覆盖全球的研发团队。2025年1月，恒瑞医药执行副总裁兼首席战略官江宁军在JPM年会上展示了公司的全球化研发与商业化网络。在销售网络方面，恒瑞医药已在美国、欧洲等地区建立了自营销售团队，覆盖500多家医院，为创新药的海外商业化奠定了基础。四、医药行业政策环境变化对公司的影响 1. 集采政策变化与影响 2026年医药行业集采政策呈现两大趋势：一是集采常态化，二是创新药暂未被纳入集采范围。第七批国家集采（2026年2月执行）和第十一批国家集采（2026年2月执行）共包含55个品种，主要针对仿制药及过评满3家的品种，恒瑞医药的核心创新药（如SHR-A1811、HRS9531）暂未被纳入集采范围。仿制药集采对恒瑞医药的影响已基本出清。自2018年以来，恒瑞医药中选国家集中带量采购的仿制药共有18个品种，中选价平均降幅73%。但随着创新药收入占比不断提升，仿制药业务占比已降至约30%，对整体业绩的影响逐渐减弱。 2. 医保谈判政策变化与影响 2026年医保谈判政策呈现两大变化：一是谈判成功率提升至88%，二是首次设立商保创新药目录，为创新药提供了多层次支付渠道。恒瑞医药在医保谈判中表现亮眼。2025年医保谈判中，恒瑞医药共有20个药物纳入新版国家医保目录，其中有10个新药是首次纳入基本医保目录，覆盖肿瘤、代谢、心血管疾病、免疫系统疾病、眼科等多个领域。 HRS9531（GLP-1/GIP双激动剂）的医保谈判情况值得关注。由于医保明确不报销减肥药，HRS9531的肥胖适应症未被纳入2025年医保目录，但糖尿病适应症可能获批。对于肥胖适应症，恒瑞医药计划通过商保合作和自费市场拓展，预计HRS9531将形成"进口原研"与"国产创新"双雄并立的竞争局面。 3. 政策红利与挑战并存政策红利方面，2026年医药行业政策环境持续改善。医保谈判趋于温和化，降价幅度收窄至10-15%；国家医保局推出"简易续约"规则，进一步优化创新药支付环境。同时，上海自贸区允许创新药离岸外汇结算，公司海外授权收入回流加速，政策红利持续释放。政策挑战方面，恒瑞医药仍需应对医保谈判降价压力和集采政策风险。例如，HRS9531的糖尿病适应症若进入医保，可能面临降价压力；若未进入医保，则需通过商保合作和自费市场拓展扩大覆盖。五、股价走势预测：短期调整与中长期修复 1. 技术面分析恒瑞医药A股当前（2026年2月2日）收盘价为56.49元，市盈率TTM为50.20倍，处于近10年约32%分位，低于历史中枢。从技术指标来看，恒瑞医药已具备反弹条件：5日、10日、20日均线即将形成金叉，形成短期支撑；60日均线（约58元）仍呈上升趋势，为股价提供中期支撑。MACD指标方面，日线MACD绿柱已缩短至零轴附近，即将翻红，短期反弹动力充足。关键支撑与压力位：当前股价56.49元接近支撑位56.08元，若企稳反弹突破63元压力位（20日均线），可能开启中期上涨通道；若跌破56元则可能下探至52-53元。上方缺口63元为短线目标，中长期目标位在75-85元区间。 2. 资金面分析恒瑞医药的资金面呈现分化特征：一方面，A股市场近期主力资金净流出明显，近三个月累计流出1.30亿元，近20日流出31.77亿元；另一方面，外资持续流入，显示长期看好。2025年7月，花旗上调目标价后外资大幅增持，2025年Q3香港中央结算公司减持4817万股，但2025年Q4以来外资持股比例趋于稳定。机构持仓方面，截至2025年9月30日，基金持仓恒瑞医药738家，持股总数6.69亿股，持股市值478.60亿元，占流通股比例10.49%。机构持仓结构呈现"外资坚守、公募谨慎"的特征，外资通过港股持续流入，而公募基金则呈现减持态势，反映出市场对公司短期业绩与长期价值的分歧。 3. 估值修复与催化剂分析恒瑞医药当前估值（PE-TTM约50倍）已处于历史中等偏低位置，但相比国际药企仍存在较大折价。根据券商预测，恒瑞医药2026年合理目标价区间为76-85元，对应涨幅20%-34%。估值修复的主要驱动因素包括： •创新药管线价值兑现：2026年预计10余个新药/适应症获批，将为公司带来稳定的业绩增长。 •国际化收入占比提升：若2026年国际收入占比提升至20%以上，将显著提升公司的估值水平。 •催化剂密集释放：2026年Q2-Q3为关键节点，包括HRS9531国内获批（肥胖适应症）、SHR-A1811乳腺癌适应症FDA审评（2026年7月）、GSK合作首付款到账等，这些催化剂将成为股价反弹的重要契机。六、投资策略建议：不同风险偏好的配置方案 1. 保守型投资者策略（低风险偏好）目标：追求稳定现金流和资本保值，适当分享公司长期增长红利。配置建议： •买入时机：等待股价回调至52-53元区间（接近当前PE 45倍对应的目标价72-80元的下沿）时分批建仓。 •仓位管理：建议配置不超过10%的医药板块资金，控制总体仓位在总资产的5%以内。 •持有周期：建议持有1年以上，重点关注2026年年报业绩和分红政策变化。 •止损策略：设置止损位为48元（对应PE 35倍），若股价跌破该位置，需重新评估公司价值。 •风险控制：可考虑通过沪深300指数对冲系统性风险，降低波动影响。理由：恒瑞医药作为医药龙头，财务状况稳健，资产负债率仅7.3%，有息负债近乎为零，现金流充裕。公司未来三年分红规划明确，承诺每三年以现金方式累计分配的利润不少于该三年实现的年均可分配利润的30%，为保守型投资者提供了稳定现金流。 2. 稳健型投资者策略（中等风险偏好）目标：平衡风险与收益，在合理估值区间分享公司创新转型和国际化红利。配置建议： •买入时机：建议在股价回调至55-58元区间（接近当前PE 40-45倍）时分批建仓，重点关注2026年Q1-Q2创新药商业化进展。 •仓位管理：建议配置15%-20%的医药板块资金，总体仓位控制在总资产的10%-15%之间。 •持有周期：建议持有1-3年，重点关注2026年Q2-Q3核心产品上市和FDA审批进展。 •止损策略：设置止损位为50元（对应PE 35倍），若股价跌破该位置，需重新评估公司价值。 •止盈策略：设置第一目标位为63元（对应PE 45倍），第二目标位为70元（对应PE 50倍）。理由：恒瑞医药已进入"创新收获+国际化加速"黄金阶段，2026年净利润增速有望维持25%-30%，PEG约0.8-1.0，估值处于合理区间。公司创新药收入占比已超50%，且持续提升，对集采政策的敏感性显著降低，业绩增长确定性增强。 3. 激进型投资者策略（高风险偏好）目标：追求高收益，愿意承担较高风险，分享公司创新药管线爆发和国际化突破红利。配置建议： •买入时机：建议在股价回调至50-53元区间（接近当前PE 35-40倍）时加仓，重点关注SHR-A1811乳腺癌FDA审批（2026年7月）和HRS9531国内获批（2026年Q2）等关键催化剂。 •仓位管理：建议配置20%-30%的医药板块资金，总体仓位控制在总资产的15%-20%之间。 •持有周期：建议持有1-2年，重点关注2026年Q3-Q4核心产品放量和国际化收入增长。 •止损策略：设置止损位为45元（对应PE 30倍），若股价跌破该位置，需重新评估公司价值。 •止盈策略：设置第一目标位为75元（对应PE 55倍），第二目标位为85元（对应PE 60倍）。 •对冲策略：可考虑通过沪深300ETF期权对冲系统性风险，或通过港股通创新药ETF（如159570）进行行业对冲。理由：恒瑞医药的创新药管线价值尚未完全释放，根据DCF估值模型，创新药业务DCF估值3300-4700亿元，仿制药业务估值600-900亿元，当前市值3749.35亿元尚未充分反映管线价值与国际化潜力。若SHR-A1811乳腺癌FDA审批顺利，HRS9531国内获批，以及GSK合作首付款到账等催化剂兑现，股价有望迎来显著上涨。七、结论与展望恒瑞医药正处于从仿制药巨头向创新药巨头转型的关键时期，公司已成功构建了"研发-临床-生产-商业化"全产业链平台，形成了系统化、工业化、可持续的创新药研发生产体系。2026年，公司将迎来创新药密集兑现期，预计有10余个新药/适应症获批，SHR-A1811乳腺癌适应症FDA审批（2026年7月）和HRS9531国内获批（2026年Q2）将成为股价反弹的重要契机。从长期来看，恒瑞医药的国际化战略已从"单个产品出海"向"体系能力出海"跨越，与GSK合作的120亿美元潜在交易金额将为公司带来稳定的授权收入。同时，公司已在美国、欧洲等地区建立了自营销售团队，为创新药的海外商业化奠定了基础。估值方面，恒瑞医药当前PE（TTM）约50倍，处于历史32%分位，低于历史中枢，但相比国际药企仍存在较大折价。若公司2026年净利润达80-87亿元，对应PE将降至约45-55倍，接近合理区间下沿，支撑估值修复。投资策略上，建议根据自身风险偏好采取差异化配置：保守型投资者可在52-53元区间分批建仓，稳健型投资者可在55-58元区间布局，激进型投资者可在催化剂兑现前积极加仓。总体而言，恒瑞医药的创新转型和国际化战略已取得显著成效，未来2年有望迎来业绩和估值的双轮驱动，是医药板块值得长期关注的核心标的。八、风险提示 1.研发风险：管线产品临床结果不及预期、上市进度延迟，核心产品销售放量低于预期。 2.政策风险：新一轮集采降价幅度超预期，医保谈判压价导致产品盈利能力下滑。 3.竞争风险：创新药赛道内卷加剧，PD-1、ADC等领域竞品扎堆，市场份额被挤压。 4.经营风险：BD合作落地不及预期，海外市场拓展受监管、渠道等因素制约，国际收入增长放缓。 5.市场风险：医药板块增量资金不足，情绪面持续低迷导致估值进一步下杀。投资者在配置恒瑞医药时，应密切关注公司创新药商业化进展、FDA审批结果、医保谈判政策变化以及资金面变化，动态调整投资策略，控制投资风险。在评论区留下您关注的「公司名称/行业事件」，我们将精选高频话题，用专业框架为您拆解底层逻辑。您的留言，将成为下一篇深度分析的选题！免责声明：本文中的任何投资建议均不作为您投资买卖的依据，您须独立作出投资决策，风险自担。

财报优先审批抗体药物偶联物申请上市

2026-02-07

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临床研究“门槛”过高？新研究呼吁放宽胰腺癌与胆道癌试验入组标准

点击蓝字关注我们在肿瘤新药研发中，临床试验的入组标准是确保患者安全与研究完整性的关键。然而，近年来学界逐渐认识到，部分沿用化疗时代的标准可能过于严格，尤其是对于接受靶向治疗、免疫治疗的患者，反而限制了临床试验的代表性与可推广性。一项发表于《Cancer》期刊的研究，聚焦于胰腺癌与胆道癌这两种预后差、治疗选择有限的癌种，系统分析了导致患者筛查失败的“可修改的排除标准”，为未来试验设计的优化提供了实证依据。研究结论认为：适当放宽部分入组标准，不仅可扩大受试人群、增强试验代表性，亦能加速新药研发，最终使更多患者受益。如何在“开放门户”与“保障科学严谨”之间取得平衡，将是未来肿瘤临床研究设计的关键议题。该研究由美国MD安德森癌症中心领衔，联合多家顶尖癌症中心与患者倡导组织共同完成。研究团队回顾性分析了2019年8月至2024年11月期间，在该中心申请参与胰腺癌或胆道癌临床试验但未成功的509例患者资料。所有患者均签署知情同意书，但因各类原因未能入组。研究重点聚焦于“可修改的排除标准”（PMEs），即那些略低于传统阈值、但基于患者整体状况、药物作用机制及现有安全性数据，可能允许放宽的排除因素。两位资深肿瘤医师独立进行评估，并经共同研究者确认。结果 1. 筛查失败的主要原因在509例患者中，最常见的筛败原因为：患者撤回同意（19%）：主要出于对标准治疗的偏好、交通不便、担心不良反应等合并严重疾病（12%）肝肾功能未达标准（11%）缺乏必需生物标志物（10%）活检标本不足（7%） 2. 13.6%的筛败能够避免 69例患者（13.6%）符合PMEs，意味着若标准适度放宽，他们可能有机会入组。这些PMEs主要分为三类：实验室指标轻度异常（占PMEs的68%）：肝功能异常（23%），如胆红素或转氨酶轻度升高。肾功能异常（20%），如肌酐清除率处于30–60 mL/min。血小板计数轻度降低（12%），处于5万–7.5万/µL。血红蛋白或中性粒细胞计数略低于常规阈值。个人病史（占PMEs的17%）：既往或合并其他恶性肿瘤（9%），但为已根治或无活动性病变。病毒性肝炎（4%），但病毒载量控制良好、肝功能正常。酒精或药物使用史（3%），但已长期戒断。其他可调整因素（占PMEs的15%）：治疗间隔略短于方案要求（如清洗期短于1个月）。伴随用药无已知相互作用。肿瘤特征解读存在弹性空间。 3. PMEs分布广泛，且患者后续治疗耐受性良好这些PMEs均匀分布于各类试验（Ⅰ–Ⅲ期）多数患者随后接受了标准治疗，并未出现预期外的安全性问题，提示放宽相关标准可能具备临床可行性。研究局限性本研究为单中心回顾性分析，结论外推需谨慎。 PMEs判定虽经多重审核，仍具主观成分。需开展前瞻性研究，评估放宽标准后对患者结局、安全性及试验质量的影响。学术与临床意义该研究呼应了美国临床肿瘤学会（ASCO）与癌症研究之友（Friends of Cancer Research）近年来推动的“现代化入组标准”倡议。研究主要作者之一Milind Javle教授指出：“许多标准源于化疗时代，对于新型靶向药物可能不再适用。我们应当基于药物作用机制和真实世界数据，重新评估如肝功能、既往癌症史等传统排除条款。” 研究同时指出，除医学标准外，患者撤回同意背后的结构性障碍（如交通、经济负担、对试验的误解）亦不容忽视。推行去中心化临床试验、混合访视模式、加强患者教育，有望进一步提升入组率与试验效率。往期热点问题 MET靶点：全新靶点ADC药物亮剑“癌王” HER2靶点：肿瘤HER2基因的变异形式和对应靶向药选择 KRAS靶点： KRAS突变中的另类：G12R点突变的独特生物学行为与治疗软肋破局！新的值得期待的KRAS G12D靶向药从 “不可成药” 到救命稻草！癌症治疗KRAS 靶点的突破性治疗 Kras抑制剂耐药： KRAS G12D抑制剂的耐药机制和逆转手段 KRAS G12C抑制剂的耐药机制和治疗新策略

免疫疗法临床3期

2026-02-06

·今日头条

恒瑞医药HRS-4642获突破性疗法认定：瞄准“癌王”未满足临床需求江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的HRS-4642注射液，近期被国家药品监督管理局药品审评中心正式纳入“突破性治疗品种”名单。该药物拟定用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期或转移性胰腺癌，标志着公司在全球热门靶点KRAS的研

恒瑞医药HRS-4642获突破性疗法认定：瞄准“癌王”未满足临床需求江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的HRS-4642注射液，近期被国家药品监督管理局药品审评中心正式纳入“突破性治疗品种”名单。该药物拟定用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期或转移性胰腺癌，标志着公司在全球热门靶点KRAS的研发竞赛中取得了关键性进展。核心事件与药物价值本次纳入突破性治疗品种，是基于HRS-4642在临床研究中显示的潜在显著治疗优势。该程序旨在鼓励创制针对严重疾病、且已有数据表明疗效显著的药物，将为其后续研发与审评提供加速通道。 · 机制与靶点：HRS-4642是一款KRAS G12D抑制剂。KRAS是著名的“不可成药”靶点，其中G12D突变在致命的胰腺导管腺癌（PDAC）中尤为常见，占比高达41%-47%。该药物能特异性结合并抑制此突变蛋白，阻断下游肿瘤信号通路。 · 临床优势：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的初步研究数据显示，HRS-4642联合AG化疗方案，在晚期KRAS G12D突变胰腺癌患者中展现了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 · 市场稀缺性：截至目前，国内外均无同类靶向药物获批上市。若成功上市，HRS-4642将填补巨大的临床空白，为预后极差的胰腺癌患者提供新的精准治疗选择。研发进展与后续计划 HRS-4642的研发已进入关键阶段。 1. III期临床试验启动：一项旨在确证其疗效的随机、双盲、多中心III期临床试验已在ClinicalTrials.gov登记注册（编号：NCT07232875）。 2. 试验设计：该研究计划纳入588例患者，直接比较“HRS-4642+AG化疗”与“安慰剂+AG化疗”用于一线治疗的疗效与安全性，主要终点包括总生存期和无进展生存期。 3. 时间规划：根据注册信息，该项III期研究预计于2029年4月完成。此次纳入突破性治疗品种，有望加速这一进程。财务与风险提示 · 研发投入：公告显示，截至公告日，HRS-4642相关项目累计已投入研发费用约2.54亿元。 · 公司财务支撑：恒瑞医药财务状况稳健，2025年前三季度实现营业收入231.88亿元，归母净利润57.51亿元，为持续的高强度创新研发提供了坚实保障。董事长孙飘扬在新年致辞中明确，公司将持续加大研发投入，聚焦包括肿瘤在内的重点领域，催生差异化创新成果。 · 主要风险：创新药研发具有高风险性。HRS-4642的III期临床试验结果仍是决定其成败的核心，存在不确定性。此外，药品最终的上市审批、市场竞争格局以及商业化前景也面临政策、技术等多重因素影响。结论恒瑞医药HRS-4642获得突破性治疗品种认定，是其向全球First-in-class创新迈进的重要里程碑。该产品针对临床需求迫切的胰腺癌特定亚型，且处于全球研发前列，成功后将不仅带来显著的社会价值，也有望为公司打开新的增长空间。投资者在关注其巨大潜力的同时，也应充分认知其作为在研产品所伴随的研发与审批风险。后续III期临床试验的推进节奏与数据读出，将是需要跟踪的关键节点。

突破性疗法临床3期财报

100 项与 KRAS G12D抑制剂(珃诺) 相关的药物交易

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