KRAS G12D inhibitors (Ranok)

2026年开年，生物制药界的最大焦点，当属Revolution。 据英国《金融时报》报道，默沙东正就收购生物科技公司Revolution展开深入谈判，交易作价可能高达280亿至320亿美元。 消息一出，整个KRAS领域迎来集体狂欢——Erasca等相关企业股价应声大涨，国内劲方医药、加科思等药企也顺势走出连续上涨行情。 这场堪比辉瑞收购Seagen的超级并购传闻，无疑印证了KRAS作为PD-1之后最大癌症靶点的黄金地位。 不过，虽然Revolution占据优势，但这条黄金赛道的未来走向，仍存在诸多变数。 一方面，从Revolution的布局探索来看，泛（K）RAS抑制剂并非终局。日前，Revolution官宣启动KRAS G12D抑制剂三期研究，以及悄悄启动KRAS G12V抑制剂的一期研究，预示了针对G12X突变亚型的精准抑制剂仍有巨大探索价值，且存在与泛（K）RAS抑制剂联合用药的潜力。这意味着，后续临床研发的演变仍有极大想象空间。 另一方面，Revolution自身的技术路线选择，也留下了不少值得探讨的问题：比如泛RAS是否为最优解？仅抑制（K）RAS“激活态（ON）”是否足以实现理想治疗效果？这一切，有待挑战者揭晓答案。 可以说，KRAS领域的精彩角逐，才刚刚拉开序幕。 / 01 / pan-（K）RAS不是终点 KRAS突围不易。 KRAS靶点虽大，却难以聚焦。因为突变位点太多，导致KRAS基因突变被分成了诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等等。 极度分裂的情况下，KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS突变患者数量超过10万人。但占比最高的G12D突变，新发患者人数不过5.1万人，而像G12V、G12C等则是更少。 也正因此，虽然KRAS G12C抑制剂率先突围，但市场都把目光放在pan-（K）RAS的研发上。 在这一领域，进度最快也最具野心的，是Revolution。其RMC-6236作为一款泛RAS抑制剂，在胰腺癌领域显示出了十足的竞争力。 Revolution公布的泛RAS抑制剂RMC-6236的I期临床试验更新数据显示，其在二线治疗携带KRASG12X突变的胰腺癌患者中，客观缓解率为35%、无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）达13.1个月。 接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。上述中位总生存期已经超越当下胰腺癌一线治疗的OS数据，这也进一步凸显了RMC-6236的临床优势。 不过，虽然RMC-6236展现了极佳的潜力，但目前的统计数据仍局限于KRAS G12X靶向人群，其中KRAS G12X、KRAS G12D等细分突变人群的效果尚不明确，由此也导致药物临床定位的精准度存疑。 这也就意味着，G12X抑制剂的再细分或许是仍然必要的。 / 02 / G12X布局火力全开 Revolution近期的一系列动作，在佐证上述观点。 首先，Revolution在JPM大会上透露，2026年将启动KRAS G12D抑制剂RMC-9805的两项三期临床试验，分别针对一线胰腺癌、一线肺癌。 这一决策虽在意料之外，却也在情理之中——基于现有临床数据，Revolution认为该药物具备进一步推进的价值。 公司披露，在一期临床试验中，19例接受一线治疗的胰腺癌患者，使用1200mg RMC-9805联合mFOLFIRINOX化疗方案，最佳客观缓解率（ORR）达到63%。不过这一数据包含未确认的缓解病例；若仅统计已确认缓解的10例患者，ORR为53%。另有2例未确认缓解的病例仍在随访中，后续存在被确认缓解的可能。 Revolution虽未提供详细的安全性数据，但明确表示相关不良事件“基本与单独使用化疗一致”。这一安全性表现为公司增添了信心，因此决定开展RMC-9805联合化疗的三期临床试验（Rasolute-305研究）。 随着Revolution的最新表态，此前关于其已放弃RMC-9805的猜测也不攻自破。 值得注意的是，RMC-9805针对G12D突变的布局，与公司泛RAS抑制剂RMC-6236并非竞争关系，反而存在联合用药的潜力。其第二项针对胰腺癌的关键性试验（Rasolute-309），就将评估RMC-9805联合RMC-6236的治疗效果。 从目前动态来看，对G12X突变亚型进行进一步细分，并联合泛RAS抑制剂治疗，已成为Revolution明确趋势。 1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov网站上注册了KRAS G12V抑制剂RMC-5127治疗突变晚期实体瘤的一期临床试验。该试验一方面将探索RMC-5127单药的治疗效果，另一方面也会考察其联合泛RAS抑制剂或西妥昔单抗的治疗方案。 显而易见，G12X抑制剂与pan-（K）RAS抑制剂的定位问题，还有待继续揭晓。 / 03 / Revolution没有给出的答案 （K）RAS领域的竞争，不仅涉及G12X亚型抑制剂与泛（K）RAS抑制剂的定位差异，还关乎技术路线的选择。 不同药物的作用机制截然不同，其临床表现也注定会存在显著分化。Revolution以“小步快跑”的节奏推进布局的同时，也为行业留下了三个值得深思的疑问。 第一，泛RAS是否为最优解？ RAS蛋白包含KRAS、HRAS、NRAS三个家族成员，当前泛RAS抑制剂主要分为两类：一类是对三者无差别抑制（如RMC-6236），另一类则仅针对KRAS，不影响HRAS与NRAS。 但动物模型研究显示，同时敲除KRAS、NRAS和HRAS会导致致命后果，这意味着泛RAS抑制剂想要在“有效抑制肿瘤”与“降低毒性”之间找到平衡剂量极具挑战，潜在毒性风险不容忽视。从作用逻辑来看，杀伤肿瘤的核心需求是抑制异常激活的KRAS，而HRAS、NRAS的正常功能可能需要避免被干扰。 那么，仅针对KRAS的泛KRAS抑制剂，是否会比覆盖全RAS家族的泛RAS抑制剂具备更优的安全性？ 第二，仅抑制KRAS“激活态（ON）”是否足够？ 正常状态下的KRAS如同一个可切换的“开关”：结合GTP时处于“激活态（ON）”，向细胞内传递生长分裂信号；信号完成后，KRAS将GTP水解为GDP，转为“失活态（OFF）”。 目前，Revolution的在研分子主要聚焦于抑制KRAS的“激活态（ON）”。但业内存在一种观点：若无法同时对两种状态的KRAS形成有效抑制，可能难以完全阻断下游信号通路，进而容易引发耐药性等问题，影响长期治疗效果。 那么，仅抑制KRAS“激活态（ON）”是否足够？ 第三，技术路线选择：小分子还是分子胶？ RMC-6236采用分子胶技术路线，其作用机制是诱导蛋白质之间发生特异性相互作用，这对化学结构设计与合成工艺提出了极高要求。因此，高昂的生产成本、药物供应链的稳定性，成为制约这类分子商业化落地的关键瓶颈。 与之相比，小分子路线的优势更为突出：合成工艺相对简单，生产成本更低，具备更高的商业化可行性与可复制性。在商业化阶段，更低的成本不仅能让药物定价更具市场竞争力，还能提升患者可及性；而稳定的生产工艺则能保障供应链连续性，为全球临床应用与市场推广奠定基础。 当然，疗效与安全性是所有药物的核心前提，成本考量需建立在这一基础之上。但在满足临床需求的前提下，小分子路线能否形成显著的成本优势与可及性优势，仍是影响技术路线竞争格局的关键变量。 总的来说，虽然Revolution市值超千亿，但药企对于（K）RAS的探索仍然处于起步阶段，大家仍需要足够多的时间去沉淀，这一领域也仍然充满变数。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。 联系我们 国内规模最大的 干细胞及类器官领域盛会！ ISO 2026 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！