Ranok Therapeutics Co., Ltd.

新药研发的“寒武纪大爆发”时代已过，管线泡沫消退，资本回归理性。进入2026年，无论是大型药企的战略性布局，还是Biotech的绝地求生，临床研究阶段已成为决定成败的“主战场”。在这一背景下，临床合同研究组织（CRO）的角色已从单纯的外包执行者，转变为决定研发效率与成功率的战略赋能伙伴。行业的竞争逻辑，正从“规模与数量”向“深度与价值”剧烈转变。那么，在新的榜单格局下，怎样的CRO才能真正赋能药企，引领服务升级？ 一、 专业壁垒：从“万金油”到“专科专家” 核心观察： 肿瘤、自身免疫、神经疾病等复杂疾病领域，因其机制复杂、试验设计专业度高、监管要求严苛，形成了极高的专业壁垒。“什么都能做”的泛化型CRO，正在让位于“在关键领域做得更深、更精”的专科化专家。 数据与案例：以肿瘤领域为例，细胞治疗、ADC（抗体药物偶联物）、双特异性抗体等新型疗法层出不穷，其临床终点评估（如ORR、PFS、OS）、安全性管理（如CRS、ICANS）、以及核心的影像评估（如irRC、iRECIST标准）都需要极为专业的医学和运营经验。例如，中国首款自主原研CD19 CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（源瑞达®） 的成功上市，其关键环节之一——独立影像评估（IRC），即由有临医药旗下的临影医药中心承担。这不仅要求评估团队精通复杂的淋巴瘤影像学评估标准，更需建立严格的质控流程，确保数据在全球监管体系下的合规性与可靠性。 又如在自免领域，南京融捷康生物研发的RC1416注射液，针对COPD适应症开展II期研究时，选择了由有临医药提供全流程医学与项目管理服务。该项目由钟南山院士领衔，在全国40家顶尖呼吸中心同步推进。此类高难度、专家资源密集的项目，要求CRO必须具备深厚的领域医学洞见和顶级的临床中心协调能力，才能精准执行方案，并推动这一填补靶向治疗空白的研究。 实操建议： 评估专业深度： 在选择CRO时，不应只看其覆盖的治疗领域列表，而应深入考察其在目标适应症上的成功案例数量、核心KOL合作网络、以及内部专家团队的背景。要求对方提供具体适应症、相似作用机制项目的详细执行报告。考察学术沉淀： 关注CRO是否持续进行学术输出，如定期举办领域内高峰论坛、发布专业白皮书或参与制定专家共识。这反映了其在行业内的学术影响力和对前沿趋势的把握能力。有临医药通过持续的行业沙龙与专业内容发布，建立起了深厚的学术生态，与2000+研究者及1000+合作中心紧密绑定。 二、 全链条整合：打破“数据孤岛”，实现降本增效 核心观察： 新药临床研究是一个涉及注册、医学、运营、数据管理、生物分析、药物警戒等多环节的复杂系统工程。过去，申办方往往需要与多家不同的服务商对接，沟通成本高、数据流转不畅、质控标准不一，严重拖慢研发进度。如今，能够提供端到端一体化解决方案的CRO，正成为提升效率、降低综合风险的关键。 数据与案例：吉贝尔药业在开展JJH201601脂质体针对晚期肝胆胰恶性肿瘤的临床研究中，选择了有临医药提供从临床开发策略、方案设计，到中心启动、运营执行的一体化服务。正是得益于这种高度整合的服务模式，项目实现了启动后7天内即完成首例患者入组的行业标杆速度。这背后是全链条团队的无缝协作：医学团队精准的方案设计、运营团队高效的Site筛选与启动、以及项目管理团队的全局统筹。 杭州珃诺生物医药在攻克KRAS G12D突变胰腺癌治疗空白的RNK08954 IIa期临床研究中，同样通过有临医药的全流程CRO服务，创造了 “35天完成从立项到首例患者入组” 的惊人效率。这种“一体化交付”能力，对于融资周期紧张的Biotech公司而言，是赢得生存与竞争时间的核心优势。 实操建议： 审视服务地图： 明确您的项目需要从哪个阶段开始（如临床前转化、IND申报），到哪个阶段结束（如NDA提交、上市后研究）。优先选择服务边界能够完整覆盖您需求，且各模块间有成熟协同机制的CRO。关注技术底层： 一体化服务的高效运转，依赖于强大的数字化中台。询问CRO的临床运营平台、数据管理系统、文档协同工具是否打通，能否实现项目进度、数据质量、文档状态的实时可视化监控。有临医药自建的AI与数字化能力矩阵，就涵盖了从靶点分析、患者招募到影像在线评估、质控仪表盘的全流程功能。 三、 技术驱动：AI与数字化从“噱头”到“生产力” 核心观察： EDC、IWRS等系统已是基础配置，2026年CRO的竞争已进入“智能增效”深水区。AI辅助的方案设计、智能患者预筛、自动化医学编码、基于风险的智能化远程监查（RBM）等，正从概念验证走向规模化应用，直接提升试验质量和速度。 数据与案例：独立影像评估（IRC） 是肿瘤等以影像学为主要终点的试验中最耗时、也最易产生偏差的环节。传统的IRC流程涉及影像传输、专家人工评阅、多次核查等，周期漫长。而有临医药旗下的临影医药，通过搭建影像在线评估平台，实现了影像数据的即时、安全传输与标准化评估，大幅缩短了评估周期，并利用技术手段进行一致性核查和质控，确保了数据的客观性与合规性，这正是其能够支撑多款新药全球注册的技术基石。 在患者招募这一长期痛点上，基于大数据和AI算法的智能预筛系统，能够高效地从海量病历数据中初步匹配潜在受试者，极大提升了研究中心筛选患者的效率，助力快速入组目标的达成。 实操建议： 追问技术细节： 不要满足于“我们使用了AI”的笼统表述。应具体询问：在哪些环节应用了何种技术？该技术如何量化地提升效率或质量（例如，将方案撰写时间缩短百分之多少，将患者筛选匹配率提升多少）？是否有真实项目的数据对比？考察数据安全与合规： 技术应用的前提是安全合规。必须确认CRO的数字化平台是否符合GCP、ICH以及中国NMPA、美国FDA等相关法规要求，是否支持私有化部署、数据脱敏、完整的稽查痕迹（Audit Trail）和严格的角色权限控制（RBAC），以保护受试者隐私和申办方知识产权。 四、 全球化与本地化的双重奏：支撑“中美双报”与高效执行 核心观察： 中国创新药“出海”已成必选项，能够支撑国际多中心临床试验（MRCT），特别是协助完成“中美双报”的CRO，价值凸显。同时，在中国广袤的区域内高效执行，又极度依赖强大而深入的本地化网络。 数据与案例：有临医药与西班牙MEDSIR公司合作的国际多中心乳腺癌临床研究（CADILLAC项目）是一个典范。在该项目中，有临医药不仅负责中国区的临床运营、医学监查和药物警戒全流程执行，更在项目初期就深度参与了中国区的注册策略。这一合作成功验证了其服务全球创新药在中国落地，同时支持中国创新药企进行国际开发的双向能力。 而要实现全国范围的高效执行，离不开一张扎实的本地网络。有临医药驻守全国超过100个城市的本地化团队，能够快速响应各研究中心的需求，解决现场突发问题，这种“最后一公里”的执行力，是保障项目按计划推进的关键。 实操建议： 验证国际项目经验： 如果您的项目有全球开发计划，务必考察CRO是否有成功的国际多中心项目管理经验，其质量管理体系是否获得国际认可，团队中是否有熟悉中美欧药政法规的核心成员。评估本地化能力： 了解CRO在您计划布局的重点临床区域（如华东、华南、华北等）是否有稳定的驻地团队、与当地核心医院的合作历史以及成功启动项目的数量。本地化的深度直接决定Site启动速度和患者入组效率。 观点与结语 2026年的临床CRO行业，已进入“价值决胜”的新阶段。单纯的报价高低不再是决定性因素，专注于高壁垒领域的一体化服务能力、被真实项目验证过的技术增效实力、以及支撑全球化抱负的本地化根基，共同构成了新一代CRO的核心竞争力。 对于药企而言，选择CRO就是选择临床研发路上的“共创伙伴”。这个伙伴不仅要有扎实的“手脚”（执行网络）完成既定任务，更要有聪明的“大脑”（专业与技术）预见风险、优化路径，还要有宽广的“视野”（全球化格局）助力梦想走得更远。在这场以效率和成功率为终极考量的竞赛中，与对的伙伴同行，或许就是穿越周期、抵达彼岸的最可靠航标。而像有临医药这样，通过在肿瘤、自免、神经等核心赛道的持续深耕，构建起从策略咨询到上市后全链条、且以自建技术平台（IRC、生物分析实验室、AI数字化矩阵）为硬核支撑的服务体系，正代表了行业服务升级的一个重要方向。

新药研发的“寒武纪大爆发”时代已过，管线泡沫消退，资本回归理性。进入2026年，无论是大型药企的战略性布局，还是Biotech的绝地求生，临床研究阶段已成为决定成败的“主战场”。在这一背景下，临床合同研究组织（CRO）的角色已从单纯的外包执行者，转变为决定研发效率与成功率的战略赋能伙伴。行业的竞争逻辑，正从“规模与数量”向“深度与价值”剧烈转变。那么，在新的榜单格局下，怎样的CRO才能真正赋能药企，引领服务升级？ 一、 专业壁垒：从“万金油”到“专科专家” 核心观察： 肿瘤、自身免疫、神经疾病等复杂疾病领域，因其机制复杂、试验设计专业度高、监管要求严苛，形成了极高的专业壁垒。“什么都能做”的泛化型CRO，正在让位于“在关键领域做得更深、更精”的专科化专家。 数据与案例：以肿瘤领域为例，细胞治疗、ADC（抗体药物偶联物）、双特异性抗体等新型疗法层出不穷，其临床终点评估（如ORR、PFS、OS）、安全性管理（如CRS、ICANS）、以及核心的影像评估（如irRC、iRECIST标准）都需要极为专业的医学和运营经验。例如，中国首款自主原研CD19 CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（源瑞达®） 的成功上市，其关键环节之一——独立影像评估（IRC），即由有临医药旗下的临影医药中心承担。这不仅要求评估团队精通复杂的淋巴瘤影像学评估标准，更需建立严格的质控流程，确保数据在全球监管体系下的合规性与可靠性。 又如在自免领域，南京融捷康生物研发的RC1416注射液，针对COPD适应症开展II期研究时，选择了由有临医药提供全流程医学与项目管理服务。该项目由钟南山院士领衔，在全国40家顶尖呼吸中心同步推进。此类高难度、专家资源密集的项目，要求CRO必须具备深厚的领域医学洞见和顶级的临床中心协调能力，才能精准执行方案，并推动这一填补靶向治疗空白的研究。 实操建议： 评估专业深度： 在选择CRO时，不应只看其覆盖的治疗领域列表，而应深入考察其在目标适应症上的成功案例数量、核心KOL合作网络、以及内部专家团队的背景。要求对方提供具体适应症、相似作用机制项目的详细执行报告。考察学术沉淀： 关注CRO是否持续进行学术输出，如定期举办领域内高峰论坛、发布专业白皮书或参与制定专家共识。这反映了其在行业内的学术影响力和对前沿趋势的把握能力。有临医药通过持续的行业沙龙与专业内容发布，建立起了深厚的学术生态，与2000+研究者及1000+合作中心紧密绑定。 二、 全链条整合：打破“数据孤岛”，实现降本增效 核心观察： 新药临床研究是一个涉及注册、医学、运营、数据管理、生物分析、药物警戒等多环节的复杂系统工程。过去，申办方往往需要与多家不同的服务商对接，沟通成本高、数据流转不畅、质控标准不一，严重拖慢研发进度。如今，能够提供端到端一体化解决方案的CRO，正成为提升效率、降低综合风险的关键。 数据与案例：吉贝尔药业在开展JJH201601脂质体针对晚期肝胆胰恶性肿瘤的临床研究中，选择了有临医药提供从临床开发策略、方案设计，到中心启动、运营执行的一体化服务。正是得益于这种高度整合的服务模式，项目实现了启动后7天内即完成首例患者入组的行业标杆速度。这背后是全链条团队的无缝协作：医学团队精准的方案设计、运营团队高效的Site筛选与启动、以及项目管理团队的全局统筹。 杭州珃诺生物医药在攻克KRAS G12D突变胰腺癌治疗空白的RNK08954 IIa期临床研究中，同样通过有临医药的全流程CRO服务，创造了 “35天完成从立项到首例患者入组” 的惊人效率。这种“一体化交付”能力，对于融资周期紧张的Biotech公司而言，是赢得生存与竞争时间的核心优势。 实操建议： 审视服务地图： 明确您的项目需要从哪个阶段开始（如临床前转化、IND申报），到哪个阶段结束（如NDA提交、上市后研究）。优先选择服务边界能够完整覆盖您需求，且各模块间有成熟协同机制的CRO。关注技术底层： 一体化服务的高效运转，依赖于强大的数字化中台。询问CRO的临床运营平台、数据管理系统、文档协同工具是否打通，能否实现项目进度、数据质量、文档状态的实时可视化监控。有临医药自建的AI与数字化能力矩阵，就涵盖了从靶点分析、患者招募到影像在线评估、质控仪表盘的全流程功能。 三、 技术驱动：AI与数字化从“噱头”到“生产力” 核心观察： EDC、IWRS等系统已是基础配置，2026年CRO的竞争已进入“智能增效”深水区。AI辅助的方案设计、智能患者预筛、自动化医学编码、基于风险的智能化远程监查（RBM）等，正从概念验证走向规模化应用，直接提升试验质量和速度。 数据与案例：独立影像评估（IRC） 是肿瘤等以影像学为主要终点的试验中最耗时、也最易产生偏差的环节。传统的IRC流程涉及影像传输、专家人工评阅、多次核查等，周期漫长。而有临医药旗下的临影医药，通过搭建影像在线评估平台，实现了影像数据的即时、安全传输与标准化评估，大幅缩短了评估周期，并利用技术手段进行一致性核查和质控，确保了数据的客观性与合规性，这正是其能够支撑多款新药全球注册的技术基石。 在患者招募这一长期痛点上，基于大数据和AI算法的智能预筛系统，能够高效地从海量病历数据中初步匹配潜在受试者，极大提升了研究中心筛选患者的效率，助力快速入组目标的达成。 实操建议： 追问技术细节： 不要满足于“我们使用了AI”的笼统表述。应具体询问：在哪些环节应用了何种技术？该技术如何量化地提升效率或质量（例如，将方案撰写时间缩短百分之多少，将患者筛选匹配率提升多少）？是否有真实项目的数据对比？考察数据安全与合规： 技术应用的前提是安全合规。必须确认CRO的数字化平台是否符合GCP、ICH以及中国NMPA、美国FDA等相关法规要求，是否支持私有化部署、数据脱敏、完整的稽查痕迹（Audit Trail）和严格的角色权限控制（RBAC），以保护受试者隐私和申办方知识产权。 四、 全球化与本地化的双重奏：支撑“中美双报”与高效执行 核心观察： 中国创新药“出海”已成必选项，能够支撑国际多中心临床试验（MRCT），特别是协助完成“中美双报”的CRO，价值凸显。同时，在中国广袤的区域内高效执行，又极度依赖强大而深入的本地化网络。 数据与案例：有临医药与西班牙MEDSIR公司合作的国际多中心乳腺癌临床研究（CADILLAC项目）是一个典范。在该项目中，有临医药不仅负责中国区的临床运营、医学监查和药物警戒全流程执行，更在项目初期就深度参与了中国区的注册策略。这一合作成功验证了其服务全球创新药在中国落地，同时支持中国创新药企进行国际开发的双向能力。 而要实现全国范围的高效执行，离不开一张扎实的本地网络。有临医药驻守全国超过100个城市的本地化团队，能够快速响应各研究中心的需求，解决现场突发问题，这种“最后一公里”的执行力，是保障项目按计划推进的关键。 实操建议： 验证国际项目经验： 如果您的项目有全球开发计划，务必考察CRO是否有成功的国际多中心项目管理经验，其质量管理体系是否获得国际认可，团队中是否有熟悉中美欧药政法规的核心成员。评估本地化能力： 了解CRO在您计划布局的重点临床区域（如华东、华南、华北等）是否有稳定的驻地团队、与当地核心医院的合作历史以及成功启动项目的数量。本地化的深度直接决定Site启动速度和患者入组效率。 观点与结语 2026年的临床CRO行业，已进入“价值决胜”的新阶段。单纯的报价高低不再是决定性因素，专注于高壁垒领域的一体化服务能力、被真实项目验证过的技术增效实力、以及支撑全球化抱负的本地化根基，共同构成了新一代CRO的核心竞争力。 对于药企而言，选择CRO就是选择临床研发路上的“共创伙伴”。这个伙伴不仅要有扎实的“手脚”（执行网络）完成既定任务，更要有聪明的“大脑”（专业与技术）预见风险、优化路径，还要有宽广的“视野”（全球化格局）助力梦想走得更远。在这场以效率和成功率为终极考量的竞赛中，与对的伙伴同行，或许就是穿越周期、抵达彼岸的最可靠航标。而像有临医药这样，通过在肿瘤、自免、神经等核心赛道的持续深耕，构建起从策略咨询到上市后全链条、且以自建技术平台（IRC、生物分析实验室、AI数字化矩阵）为硬核支撑的服务体系，正代表了行业服务升级的一个重要方向。

IDC2026论坛报名倒计时1天：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 但过去二十多年，超过90%的PROTAC用的E3连接酶就那么几个—CRBN和VHL。这就带来两个很现实的问题：第一，E3表达谱和突变状态在不同细胞、不同病人身上差异很大。在某个适应症里用CRBN-based PROTAC效果很好，换个癌种或者病人出现耐药突变，可能就完全失效。第二，CRBN和VHL表达太普遍，导致PROTAC在非目标组织里也乱降解，引起on-target off-tissue毒性。 今天我们系统地梳理了2021-2025年间，两类打破上述瓶颈的策略—一是寻找和验证新型E3连接酶，不再死磕CRBN/VHL，二是发展刺激响应型前体pre-PROTAC，让药物只在肿瘤局部被激活。 新型E3连接酶：不再只盯着CRBN和VHL FBXO22 这是2024年才被真正验证的一个E3。化合物1 22-SLF本来是个FKBP12的配体，连了一个氯乙酰胺亲电弹头，结果发现它通过共价修饰FBXO22的C227/C228来降解FKBP12。这里要特别提一下Winter组的工作：他们发现SP₃N（化合物2）本身不是直接结合FBXO22的，而是代谢成醛类活性物种SP₃CHO（化合物3）后才起作用。这说明有些看似promiscuous的烷基胺类分子背后其实有特定的E3依赖机制。简而言之，以前觉得某些分子乱降解蛋白是非特异的，现在发现人家是有特定E3 partner的，只是我们以前不知道。 FEM1B 上图展示了FEM1B识别底物FNIP1的结构基础—关键在于Cys186。Nomura组用竞争性荧光偏振筛到了一个氯乙酰胺类分子EN106（化合物4）共价修饰C186。他们随后把这个EN106连到BET抑制剂JQ1上，做出NJH-1-106（化合物5），在250 nM下就能把BRD4降解掉94%。连到dasatinib上（化合物6）也能有效降解BCR-ABL。这说明同一个共价E3招募器换不同的POI配体就能做成不同靶向的PROTAC，通用性很好。 KLHDC2 这个E3有意思的地方在于它的天然底物SelK是通过C端的Gly-Gly motif被识别的。早期工作（KYH1872，化合物7）用的是多肽类招募器，细胞透性差，效果一般。真正突破来自Arvinas和Schulman组先后开发的小分子非共价配体。 KDRLKZ-2（化合物10）结合KLHDC2的KD是95 nM，做成PROTAC K2-B4-5e（化合物11）后，用的是甲酯前药形式—因为羧基本身透膜差，做成甲酯进去再被酯酶水解。这个设计细节很重要，很多靶向KLHDC2的分子都用了同样的前药化策略，说明这个E3配体的理化性质确实不理想，需要工程化改造。 Schulman组做的SJ46420（化合物13）也是类似思路，在SKBR3细胞里2小时就能降解70%的BRD3。但要注意，他们跟Arvinas的分子比了一下，发现不同细胞系、不同时间点优劣关系会变—这说明E3-PROTAC的活性高度依赖细胞背景，不能简单横向比较绝对DC50。 KEAP1 KEAP1作为E3被用于PROTAC，最早是2018年Jiang组的肽类工作。真正有突破性的是2021年Jin组的MS83（化合物18）。他们用的是KEAP1的非共价抑制剂KI696（化合物17）作为招募器。Gray组也跟进做了DGY-06-177 pk2（化合物19）和NJH-04-098（化合物20），分别靶向BRD4和FAK，但BTK、BRD9、CDK4/6、EGFR这些用CRBN/VHL能降解的靶点，用KEAP1却不行。 这里要强调一个关键结论：不是所有POI都适合用同一个E3去降解，E3和POI之间的几何兼容性非常关键。KEAP1-based PROTAC的应用范围看起来比VHL/CRBN窄。 DCAF家族 DCAF16、DCAF11、DCAF1、DCAF2、DCAF15都属于CRL4复合物的底物受体。KB02-SLF（化合物26）是最早的DCAF16共价招募器，但KB02这个亲电片段太脏，会修饰很多胱氨酸。后来Zhang组找到了YY4（化合物29），做成MC-25B（化合物30），选择性好多了。 DCAF1的工作特别值得一提。两个团队几乎同时做出了高效的非共价配体—Vulpetti组的化合物43（KD=31 nM）和Vedadi组的OICR-8268（化合物46，KD=38 nM）。更重要的是，基于这些配体的PROTAC（比如DBt-10，化合物44）能在CRBN-based PROTAC耐药细胞里有效降解BTK。这直接证明了：换一个E3就能绕过对CRBN的获得性耐药。 TRIM21 这个E3比较特别。Han组发现ACE（acepromazine）的代谢物(S)-ACE-OH（化合物59）可以作为分子胶，让TRIM21去降解核孔复合物蛋白。他们进一步把这个分子胶功能化，做成了TrimTAC1（化合物60，靶向BRD4）和TrimTAC2（化合物61，靶向FKBP12）。值得注意的是，TRIM21-based PROTAC目前更擅长降解多聚体蛋白，而不是单体。这个特点可能在某些特定适应症里有独特价值。 GID4 GID4这个E3的配体PFI-7（化合物65）最早是Dong组开发的非共价拮抗剂。他们把PFI-7连到JQ1上，做成NEP108（化合物66），能选择性降解BRD4/2但不降解BRD3。三元复合物的晶体结构显示，这个PROTAC在结合时采取了比较flexible的构象—这种柔性可能正是它能区分BRD家族成员的原因。 热休克蛋白介导的降解：绕开E3配体稀缺的问题 这部分我们分析HSP90/HSP70介导的PROTAC。核心逻辑很简单：既然直接找新的E3配体费劲，那我不如去招一个本来就自带多个E3的蛋白复合物—HSP90复合物就是这样一个平台。Li组的HEMTAC 26（化合物67）靶向CDK4/6，Dong组的GDCNF-11（化合物68）靶向GPX4。Ranok Therapeutics公司的RNK05047（靶向BRD4）已经进了Phase I/II。 更巧妙的是Hu组的工作：他们把POI配体通过一个NASA linker共价连到HSP90配体PU-H71上，做成iHAC（化合物74）和eHAC（化合物75），分别降解胞内BRD4和膜上PD-L1。而且因为血小板里HSP90特别高，他们先把化合物加载到血小板上，再输回去—用细胞做递送载体，这个思路很新。 HSP70-based的GDAz-3（化合物7）是另一个例子，降解GPX4的DC50=130 nM，而且在CRBN/VHL knockdown细胞里活性不受影响，说明它确实绕开了这两大主流E3。 刺激响应型PROTAC：解决非肿瘤组织毒性 光/超声激活 NAP（化合物77）是NIR光激活的，通过单线态氧切断linker释放活性PROTAC，在MCF-7荷瘤小鼠里抑瘤率83.4%。RT-PROTAC（化合物78）是X-ray激活的，DC50从母体PROTAC的31.23 nM提升到8.44 nM（辐照后），而且肿瘤体积增长明显被抑制。 NP_Ce6+PRO是超声激活的，用的是硫缩醛（TK）linker，被ROS切断。这个设计是针对胰腺癌这类深部肿瘤—光穿透不了，但超声可以。 缺氧激活 缺氧是实体瘤的普遍特征。Zhang组做的ha-PROTAC 81在EGFRDel19上实现了缺氧选择性降解—硝基咪唑或硝基苄基作为缺氧响应基团被NTR还原后断裂，从而恢复PROTAC活性。Conway组的IQ-VHL和IQ-CRBN用的是吲哚醌基团，选择性更好。 DAO-PROTAC（化合物87）更高级—同时需要缺氧和Cathepsin L两个信号才会激活，相当于一个逻辑AND门，进一步提高了肿瘤特异性。 ROS和GSH激活 Chen组的pre-PROTAC 93用的是芳基硼酸被ROS氧化后断裂；Sun组的化合物94也是类似思路，但用的是碳酸酯linker。GSH响应的例子化合物97-99用的是硝基苯磺酰基，在GSH高的癌细胞里被还原脱保护。 生物正交激活 Wang组的TCO-ARV-771（化合物100）是TCO-caged的PROTAC，配合c(RGDyK)-Tz（化合物101）—Tz被αvβ3整合素靶向到肿瘤细胞表面后，IEDDA反应释放活性ARV-771。Xing组的ENCTACs是用CTSB酶切暴露1,2-氨基硫醇再与CBT修饰的JQ1原位环化生成活性PROTAC。 总结 这篇文章我们系统梳理了目前可用的新E3工具箱和刺激响应型PROTAC的设计范式。需要清醒认识到的是：1）大多数新E3的配体还是共价的而且发现方式以表型筛选或化学蛋白质组学为主，理性设计还很难。2）绝大多数验证只做了BRD4，能不能推广到其他靶点，还要打问号。3）pre-PROTAC的帽子往往增加了分子量进一步恶化类药性，而且体内激活效率、前药稳定性都需要大量优化。 参考文献： Peng W, Pan X, Wang S, Huang G, Qian Y. New PROTAC Designs for Targeted Protein Degradation in 2021-2025: Novel E3 Ligases and Pre-PROTACs. J Med Chem. Zhang L, Riley-Gillis B, Vijay P, Shen Y. Acquired Resistance to BET-PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) Caused by Genomic Alterations in Core Components of E3 Ligase Complexes. Mol Cancer Ther.  Girardini M, Maniaci C, Hughes SJ, Testa A, Ciulli A. Cereblon versus VHL: Hijacking E3 ligases against each other using PROTACs. Bioorg Med Chem. Yokoo H, Tsuji G, Inoue T, Naito M, Demizu Y, Ohoka N. Expansion of targeted degradation by Gilteritinib-Warheaded PROTACs to ALK fusion proteins. Bioorg Chem. END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛报名倒计时1天：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 戳“阅读原文”立即抢占IDC2026免费参会名额!