A Phase 1a, Randomized, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of RN5681 in Healthy Volunteers

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and immunogenicity of single doses of RN5681 in Adult healthy subjects

开始日期2026-03-12

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Ikaria Bioscience Pty Ltd

[+1]

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2026-06-14

·信狐药迅

三个国产1类新药：博瑞制药BGM0504、江苏豪森HS-10568和成都百利多特BL-B01D1提交上市申请|新受理（6.8-6.14）

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(6.8-6.14）新药上市申请药品名称企业注册分类受理号 BGM0504注射液博瑞制药(苏州)有限公司 1 CXHS2600087 BGM0504注射液博瑞制药(苏州)有限公司 1 CXHS2600086 BGM0504注射液博瑞制药(苏州)有限公司 1 CXHS2600089 BGM0504注射液博瑞制药(苏州)有限公司 1 CXHS2600088 HS-10568注射液江苏豪森药业集团有限公 1 CXHS2600085 注射用BL-B01D1 成都百利多特生物药业有限责任公司 1 CXSS2600090 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号 RN5681注射液深圳市大睿生物科技研究有限公司 1 CXHL2600705 IBI3040 信达生物制药(苏州)有限公司 1 CXHL2600710 IBI3032 信达生物科技有限公司 1 CXHL2600709 IBI3032 信达生物科技有限公司 1 CXHL2600708 IBI3032 信达生物科技有限公司 1 CXHL2600707 IBI3032 信达生物科技有限公司 1 CXHL2600706 TB-B002D注射液深圳市图微安创科技开发有限公司 1 CXHL2600694 TB-B002D注射液深圳市图微安创科技开发有限公司 1 CXHL2600693 TB-B002D注射液深圳市图微安创科技开发有限公司 1 CXHL2600697 TB-B002D注射液深圳市图微安创科技开发有限公司 1 CXHL2600696 YKYY033注射液北京悦康科创医药科技股份有限公司 1 CXHL2600704 YKYY033注射液北京悦康科创医药科技股份有限公司 1 CXHL2600702 YKYY033注射液北京悦康科创医药科技股份有限公司 1 CXHL2600703 IPG1094片南京艾美斐生物医药科技股份有限公司 1 CXHL2600685 YXC-002片上海谊众药业股份有限公司 1 CXHL2600688 YXC-002片上海谊众药业股份有限公司 1 CXHL2600687 IPG1094片南京艾美斐生物医药科技股份有限公司 1 CXHL2600686 ACT201注射液厦门特宝生物工程股份有限公司 1 CXHL2600690 HRS-1597片山东盛迪医药有限公司 1 CXHL2600692 HRS-1597片山东盛迪医药有限公司 1 CXHL2600691 铜[64Cu]-RAX301注射液上海君康立泰生物医药科技有限公司 1 CXHL2600689 YL-13027片上海璎黎药业有限公司 1 CXHL2600678 YL-13027片上海璎黎药业有限公司 1 CXHL2600677 HSK47388片(I) 海思科医药集团股份有限公司 1 CXHL2600680 HSK47388片(I) 海思科医药集团股份有限公司 1 CXHL2600679 CA-301注射液原研港脑科学技术(上海)有限公司 1 CXHL2600682 WRC2301 济南维瑞医药科技开发有限公司 2.2 CXHL2600684 WRC2301 济南维瑞医药科技开发有限公司 2.2 CXHL2600683 甲硝唑滴眼液中山万汉制药有限公司 2.2;2.4 CXHL2600698 WTITD003片广东万泰元科创药业有限公司 2.2;2.4 CXHL2600701 WTITD003片广东万泰元科创药业有限公司 2.2;2.4 CXHL2600700 甲硝唑滴眼液中山万汉制药有限公司 2.2;2.4 CXHL2600699 注射用泮托拉唑钠广东万泰元科创药业有限公司 2.4 CXHL2600695 莫米司特片赣州和美药业股份有限公司 2.4 CXHL2600681 皮内注射用重组卡介苗成都安永鼎业生物技术有限公司 2.2 CXSL2600636 GC012F注射液亘喜生物科技(上海)有限公司 1 CXSL2600633 注射用Efimosfermin alfa 葛兰素史克(中国)投资有限公司 1 CXSL2600632 重组抗IL-4Rα人源化单抗注射液三生国健药业(上海)股份有限公司 1 CXSL2600635 AZD5863 阿斯利康全球研发(中国)有限公司 1 CXSL2600634 HY001N细胞注射液合源生物科技股份有限公司 1 CXSL2600628 注射用AK157D1 中山康方生物医药有限公司 1 CXSL2600629 HS-IT101注射液青岛中赛伯曼生物科技有限公司 1 CXSL2600631 SCTB10注射液神州细胞工程有限公司 1 CXSL2600630 SK10胶囊广州知易生物科技股份有限公司 1 CXSL2600624 靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液国健亦诺生物科技(北京)有限公司 1 CXSL2600620 DY1133滴眼剂厦门红观生物科技有限公司 1 CXSL2600618 重组抗CD19m-CD3抗体注射液天劢源和生物医药(长春)有限公司 1 CXSL2600625 SCTA02A注射液神州细胞工程有限公司 1 CXSL2600627 注射用TQB6426 上海正大天晴医药科技开发有限公司 1 CXSL2600626 注射用HBM7004 和铂医药(上海)有限责任公司 1 CXSL2600623 注射用QLS2319 齐鲁制药有限公司 1 CXSL2600619 ZMPB-NK006注射液北京美欧赛奥金生物科技有限公司 1 CXSL2600614 IBR822细胞注射液英百瑞(杭州)生物医药股份有限公司 1 CXSL2600613 IBR822细胞注射液英百瑞(杭州)生物医药股份有限公司 1 CXSL2600612 RG002注射液仁景(苏州)生物科技有限公司 1 CXSL2600611 Pumitamig注射液百欧恩泰(上海)医药有限公司 1 CXSL2600617 注射用RT023 上海偌妥生物科技有限公司 1 CXSL2600616 西妥昔单抗β注射液泰州迈博太科药业有限公司 2.2 CXSL2600615 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号米诺地尔搽剂湖北康正药业有限公司 3 CYHS2601401 米诺地尔搽剂湖北康正药业有限公司 3 CYHS2601400 环磷酰胺注射液上海创诺制药有限公司 3 CYHS2601403 注射用甲磺酸萘莫司他重庆华邦制药有限公司 3 CYHS2601406 注射用甲磺酸萘莫司他重庆华邦制药有限公司 3 CYHS2601405 盐酸西替利嗪注射液山东新时代药业有限公司 3 CYHS2601399 布美他尼注射液丹东医创药业有限责任公司 3 CYHS2601384 布美他尼注射液丹东医创药业有限责任公司 3 CYHS2601382 磷酸奥司他韦颗粒重庆万霖生物医药科技有限公司 3 CYHS2601380 盐酸溴己新口服溶液江苏神华药业有限公司 3 CYHS2601379 盐酸氯普鲁卡因注射液江苏万高药业股份有限公司 3 CYHS2601393 盐酸氯普鲁卡因注射液江苏万高药业股份有限公司 3 CYHS2601392 盐酸氨溴索滴剂安徽康融药业有限公司 3 CYHS2601389 注射用盐酸兰地洛尔哈尔滨三联药业股份有限公司 3 CYHS2601362 吡非尼酮片成都倍特药业股份有限公司 3 CYHS2601361 氨基酸(15)腹膜透析液广东科泓药业有限公司 3 CYHS2601360 氨基酸(15)腹膜透析液广东科泓药业有限公司 3 CYHS2601359 注射用甲磺酸萘莫司他南京正大天晴制药有限公司 3 CYHS2601358 注射用甲磺酸萘莫司他南京正大天晴制药有限公司 3 CYHS2601357 盐酸利多卡因眼用凝胶沈阳兴齐眼药股份有限公司 3 CYHS2601374 曲安奈德益康唑乳膏福元药业有限公司 3 CYHS2601373 曲安奈德益康唑乳膏福元药业有限公司 3 CYHS2601372 比拉斯汀口服溶液广州大光制药有限公司 3 CYHS2601344 布洛芬去氧肾上腺素片康芝药业股份有限公司 3 CYHS2601350 洛索洛芬钠口服溶液江西众泽源医药科技有限公司 3 CYHS2601325 马来酸噻吗洛尔滴眼液广东南国药业有限公司 3 CYHS2601324 普瑞巴林缓释片北京泰德制药股份有限公司 3 CYHS2601329 普瑞巴林缓释片北京泰德制药股份有限公司 3 CYHS2601328 西甲硅油咀嚼片江西施美药业股份有限公司 3 CYHS2601335 普瑞巴林口崩片山东创新药物研发有限公司 3 CYHS2601334 普瑞巴林口崩片山东创新药物研发有限公司 3 CYHS2601333 普瑞巴林口崩片山东创新药物研发有限公司 3 CYHS2601332 美洛昔康注射液(III) 健康元药业集团股份有限公司 3 CYHS2601331 注射用甲磺酸萘莫司他湖南埃威格林医药科技有限公司 3 CYHS2601327 盐酸多塞平片沈阳华泰药物研究有限公司 3 CYHS2601336 苯磺酸美洛加巴林片山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2601398 苯磺酸美洛加巴林片山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2601397 磷酸特地唑胺片浙江东亚药业股份有限公司 4 CYHS2601396 依折麦布片南京海鲸药业股份有限公司 4 CYHS2601395 磷霉素氨丁三醇颗粒安徽新世纪药业有限公司 4 CYHS2601402 乌帕替尼缓释片濮阳市汇元药业有限公司 4 CYHS2601404 氧泸州市纳溪区金鑫气体化工有限公司 4 CYHS2601376 糠酸莫米松乳膏苏州高迈药业有限公司 4 CYHS2601375 阿托伐他汀钙片江苏万高药业股份有限公司 4 CYHS2601378 阿托伐他汀钙片江苏万高药业股份有限公司 4 CYHS2601377 苯磺酸美洛加巴林片天方药业有限公司 4 CYHS2601386 苯磺酸美洛加巴林片天方药业有限公司 4 CYHS2601385 苯磺酸美洛加巴林片天方药业有限公司 4 CYHS2601383 盐酸莫西沙星氯化钠注射液湖北广济药业股份有限公司 4 CYHS2601381 替米沙坦氨氯地平片海南赛立克药业有限公司 4 CYHS2601394 瑞维那新吸入溶液东吴制药(山东)有限公司 4 CYHS2601391 单硝酸异山梨酯缓释胶囊(IV) 鲁南贝特制药有限公司 4 CYHS2601390 帕拉米韦氯化钠注射液信合援生制药股份有限公司 4 CYHS2601388 帕拉米韦氯化钠注射液信合援生制药股份有限公司 4 CYHS2601387 蒙脱石混悬液重庆国泰康宁制药有限责任公司 4 CYHS2601363 布瑞哌唑片浙江华义制药有限公司 4 CYHS2601356 布瑞哌唑片浙江华义制药有限公司 4 CYHS2601355 沙库巴曲缬沙坦钠片瑞阳制药股份有限公司 4 CYHS2601354 沙库巴曲缬沙坦钠片瑞阳制药股份有限公司 4 CYHS2601353 西诺氨酯片江苏恩华药业股份有限公司 4 CYHS2601366 西诺氨酯片江苏恩华药业股份有限公司 4 CYHS2601365 西诺氨酯片江苏恩华药业股份有限公司 4 CYHS2601364 达格列净片迪沙药业集团有限公司 4 CYHS2601369 精氨酸布洛芬片湖南华纳大药厂股份有限公司 4 CYHS2601368 克立硼罗软膏哈药集团生物工程有限公司 4 CYHS2601367 环吡酮搽剂江苏知原药业股份有限公司 4 CYHS2601371 缬沙坦氢氯噻嗪片浙江金立源药业有限公司 4 CYHS2601370 多替诺雷片辽宁鑫善源药业有限公司 4 CYHS2601347 多替诺雷片辽宁鑫善源药业有限公司 4 CYHS2601346 多替诺雷片辽宁鑫善源药业有限公司 4 CYHS2601345 吸入用丙酸倍氯米松混悬液河北汇德旭盛医药科技有限公司 4 CYHS2601343 吗啉硝唑氯化钠注射液中国大冢制药有限公司 4 CYHS2601351 盐酸曲唑酮缓释片兆科药业(广州)有限公司 4 CYHS2601349 盐酸曲唑酮缓释片兆科药业(广州)有限公司 4 CYHS2601348 阿达帕林过氧苯甲酰凝胶四川科瑞德制药股份有限公司 4 CYHS2601352 苯磺酸美洛加巴林片江西山香药业有限公司 4 CYHS2601326 罗替高汀贴片湖南派格兰药业有限公司 4 CYHS2601323 罗替高汀贴片湖南派格兰药业有限公司 4 CYHS2601322 罗替高汀贴片湖南派格兰药业有限公司 4 CYHS2601321 盐酸奥洛他定滴眼液南京海纳制药有限公司 4 CYHS2601339 利丙双卡因乳膏重庆康刻尔制药股份有限公司 4 CYHS2601330 多替诺雷片杭州中美华东制药有限公司 4 CYHS2601340 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装四川科伦药业股份有限公司 4 CYHS2601338 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装四川科伦药业股份有限公司 4 CYHS2601337 蛋白琥珀酸铁口服溶液湖南千金协力药业有限公司 4 CYHS2601341 氢溴酸替格列汀片远大医药(天津)有限公司 4 CYHS2601342 德谷门冬双胰岛素注射液杭州中美华东制药有限公司 3.3 CXSS2600092 德谷门冬双胰岛素注射液杭州中美华东制药有限公司 3.3 CXSS2600091 盐酸右哌甲酯片河南中帅药业有限公司 3 CYHL2600070 盐酸哌甲酯缓释咀嚼片北京华素制药股份有限公司 4 CYHL2600071 特立帕肽注射液昆山新蕴达生物科技有限公司 3.3 CXSL2600621 西妥昔单抗注射液上海宏成药业有限公司 3.3 CXSL2600622 进口申请药品名称企业注册分类受理号阿帕他胺片 Janssen-Cilag International NV 2.4 JXHS2600061 注射用罗特西普 Celgene Corporation 2.2 JXSS2600051 注射用罗特西普 Celgene Corporation 2.2 JXSS2600050 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600218 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600217 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600216 Elafibranor片 Ipsen Bioscience, Inc. 2.4 JXHL2600215 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600212 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600211 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600210 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600209 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600208 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600207 BYL719 Novartis Pharma AG 2.4 JXHL2600214 BYL719 Novartis Pharma AG 2.4 JXHL2600213 AZD2936 AstraZeneca AB 1 JXSL2600141 GIA632注射液 Novartis Pharma AG 1 JXSL2600140 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号芪地通便颗粒山东汉方制药股份有限公司 1.1 CXZL2600054 西帕依固龈液新奇康药业股份有限公司 2.3 CXZL2600055 苓桂术甘汤颗粒长沙新林制药有限公司 3.1 CXZS2600031 抗病毒口服液华润三九(雅安)药业有限公司 4 CYZS2600002 注：绿色字体部分为潜在首仿品种；咸达数据2026年5月每月药讯已出！关注“咸达数据”，微信关键词回复 ” 年+月，如202605” 获得最新药迅！不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

引进/卖出申请上市

2026-05-13

·E药学苑

双靶点siRNA药物：RNA干扰技术的范式升级与治疗新策略

点击图片可查询会议详情↑↑↑ 摘要小干扰RNA（siRNA）药物通过RNA干扰机制特异性沉默疾病相关基因，已成为继小分子药物和单克隆抗体之后的新一代治疗 modality。然而，复杂疾病往往涉及多条信号通路的交叉调控，单靶点干预难以实现理想的治疗效果。双靶点siRNA药物应运而生，通过单一分子同时沉默两个致病基因，提供协同治疗效应。本文系统综述双靶点siRNA的设计策略、技术平台及临床研究进展，重点分析GalNAc偶联双靶点siRNA在心血管疾病、肾脏疾病及肿瘤治疗中的应用前景，并探讨该领域面临的技术挑战与未来发展方向。引言 RNA干扰（RNAi）现象的发现开启了基因沉默治疗的新纪元。自2018年全球首款siRNA药物Patisiran获批上市以来，已有8款siRNA药物进入临床应用，主要用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性高草酸尿症等罕见疾病。这一类药物凭借“任何基因皆可靶向”的理论优势和持续数月的长效作用特征，正在重塑药物研发的格局。然而，一个根本性的问题逐渐浮现：人类疾病，尤其是慢性复杂疾病，很少由单一基因的异常驱动。心血管疾病涉及脂质代谢紊乱与炎症反应的交互作用，IgA肾病是补体系统多通路异常激活的结果，肿瘤则依赖多条生存信号通路的协同支持。单靶点干预往往只能部分阻断致病网络，残留的“残余风险”成为治疗失败的常见原因。正是在这一背景下，双靶点siRNA策略应运而生。与传统的联合用药不同，双靶点siRNA通过单一分子同时沉默两个致病基因，在药代动力学一致性、患者依从性和协同效应方面展现出独特优势。2025年，多款双靶点siRNA药物相继进入临床开发阶段，标志着这一领域从概念验证迈向临床转化。本文将从siRNA技术基础出发，系统阐述双靶点siRNA的设计原理、技术平台和临床进展，并展望这一新兴治疗策略的未来图景。 siRNA技术基础与双靶点设计的逻辑演进 2.1 siRNA的作用机制与技术挑战 siRNA是一类长度约为21-23个核苷酸的双链RNA分子。其作用机制可概括为：在细胞内与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，其中guide链（反义链）通过碱基互补配对识别靶mRNA，引导RISC切割靶mRNA，从而在转录后水平阻断基因表达。将这一天然机制转化为治疗药物，曾面临三大技术障碍。第一，裸露的siRNA在血液中半衰期不足10分钟，极易被血清核酸酶降解。第二，siRNA作为带负电的亲水性大分子（分子量约14 kDa），难以跨过细胞膜的脂双层。第三，即使进入细胞，大多数siRNA被内吞后滞留于内体/溶酶体 compartment，只有极少量（通常<1%）释放到细胞质中发挥作用。 2.2 化学修饰与递送技术的突破过去二十年的技术迭代已系统性地解决了上述问题。在化学修饰方面，2′-O-甲基（2′-OMe）、2′-氟（2′-F）和硫代磷酸酯（PS）修饰成为主流策略。2′-OMe和2′-F通过取代核糖2′位的羟基，有效抵抗核酸酶水解并降低免疫原性；PS修饰将磷酸骨架的一个非桥接氧替换为硫原子，进一步增强核酸酶抗性并促进血浆蛋白结合，减缓肾脏清除。在递送技术方面，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联系统成为肝脏靶向的“金标准”。GalNAc是肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体，偶联GalNAc的siRNA皮下注射后可被肝细胞高效摄取。目前所有已上市的皮下注射siRNA药物均采用这一技术。 2.3 从单靶点到双靶点：治疗理念的演进尽管单靶点siRNA在罕见病治疗中取得了成功，但面对心血管疾病、肿瘤等复杂病理状态，其局限性逐渐显现。以动脉粥样硬化性心血管疾病为例，即使使用高效他汀或PCSK9抑制剂将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至极低水平，患者仍存在显著的“残余风险”——这部分风险部分可归因于脂蛋白(a) [Lp(a)]的升高。同样，在IgA肾病中，补体系统的凝集素途径和替代途径均可独立驱动疾病进展，单一途径的阻断可能被另一途径的代偿性激活所抵消。在这一背景下，双靶点siRNA策略的逻辑优势变得清晰：通过单一分子同时沉默两个致病基因，不仅可能产生协同治疗效应，还能规避代偿性反馈激活，为复杂疾病提供更全面的干预方案。双靶点siRNA的设计策略根据分子结构的不同，双靶点siRNA主要分为两种设计范式。 3.1 双载体与单分子策略双载体策略是最直接的实现方式——将两个独立的siRNA分子物理混合后共同递送。这种策略的优势在于设计简单，两个siRNA可以分别独立优化序列和修饰模式，理论上可以灵活组合任意靶点。然而，其局限性同样明显：两个siRNA分子在体内的药代动力学特征可能存在差异，难以保证在靶组织中的同步暴露；此外，分别生产的复杂性也会推高生产成本。单分子策略则将两个siRNA的功能整合到一个分子中。这一策略进一步分为两种技术路线：其一，双链融合设计，在一个双链RNA分子上同时携带针对两个靶点的guide链；其二，双价设计，将两个siRNA“臂”连接在同一骨架上。单分子策略的核心优势在于药代动力学的一致性和生产流程的简化，但对分子设计和化学修饰提出了更高的要求。 3.2 双特异性siRNA：以YAP1/WWTR1为例 2025年发表的一项研究展示了双特异性siRNA（bispecific siRNA）的巧妙设计。YAP1和WWTR1（又称TAZ）是Hippo信号通路中功能互补的两个转录共激活因子，在多种癌症和纤维化疾病中异常激活。由于两者在mRNA水平上存在一段高度同源的保守序列，研究人员设计了一条guide链可同时靶向两个基因的共有序列，实现“一个guide链，双重沉默”。这种设计的精妙之处在于，它保留了经典siRNA的简单结构（一对双链），无需复杂的分子工程，即可实现双靶点沉默。体外实验显示，先导化合物bsYW-61可在人、食蟹猴、小鼠和大鼠细胞系中同时高效沉默YAP1和WWTR1，且通过RNA测序验证了优异的选择性。这一策略为靶向同源基因家族提供了通用范式。 3.3 GalNAc偶联的双价siRNA平台对于靶向无同源性序列的两个基因，则需要更复杂的分子设计。大睿生物开发的“即插即用”（plug-and-play）技术平台代表了这一方向的最新进展。该平台基于GalNAc递送系统，通过化学连接子将两个完整的siRNA分子偶联在同一骨架上，形成双价结构。这一设计的优势在于：GalNAc部分确保肝细胞靶向递送，而双价结构允许两个siRNA独立设计、协同作用。更为重要的是，该平台支持模块化组装。一项独立研究报道了基于点击化学（click chemistry）的模块化合成策略：分别合成携带叠氮基团（DL05）和炔基团（B13）的两个GalNAc-siRNA模块，通过点击反应高效连接形成双靶点siRNA。这一方法具有良好的可扩展性，可根据疾病需求快速组装不同的靶点组合。临床进展与应用领域 2025年是双靶点siRNA药物从实验室走向临床的关键转折年。多款候选药物进入或完成临床试验申报，覆盖心血管、肾脏病和肿瘤等多个重大疾病领域。 4.1 心血管疾病：PCSK9-LPA双靶向siRNA 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球首位死亡原因。PCSK9和LPA是经过遗传学验证的两个独立危险因子：PCSK9通过促进LDL受体降解升高LDL-C，而Lp(a)则是一种具有促血栓、促炎症特性的脂蛋白颗粒，其血浆水平主要由LPA基因决定。现有药物只能分别干预其中一个靶点，尚无同时降低LDL-C和Lp(a)的单分子药物。 2025年12月，大睿生物宣布其自主研发的RN5681（GalNAc偶联双靶向siRNA，靶向PCSK9和LPA）向澳大利亚人类研究伦理委员会提交临床试验申请，预计2026年第一季度启动I期临床试验。RN5681的目标是将两个心血管风险因素“一药双控”，实现深度、持久的血脂改善。临床前数据显示，该药物可能支持每6-12个月给药一次——这意味着患者每年仅需注射1-2次，相较于现有PCSK9单抗每2-4周一次的给药频率，依从性将得到革命性提升。几乎同时，迈威生物与Kalexo Bio达成关于2MW7141（双靶点siRNA，用于血脂异常）的授权合作，潜在交易总额高达10亿美元。这一交易的体量反映了产业界对双靶点siRNA心血管应用的强烈预期。 4.2 IgA肾病：补体双通路阻断 IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，超过半数的患者在确诊20年内可能进展为终末期肾病。补体系统的异常激活是该病的关键致病机制——凝集素途径和替代途径均可介导肾小球损伤，且两条途径可能存在代偿性交叉激活。 2025年9月，前沿生物在第18届国际IgA肾病研讨会上发布了FB7011的临床前数据。FB7011是一款同时靶向MASP-2（凝集素途径关键蛋白）和CFB（替代途径关键蛋白）的双靶点siRNA。在食蟹猴模型中，单次皮下给药（6 mg/kg）即可使两个靶标蛋白的抑制率均超过95%，且抑制效果可持续12周以上，预示人体中可能支持每4-6个月给药一次。更为重要的是，在食蟹猴IgA肾病模型中，FB7011显著改善了尿蛋白-肌酐比（uPCR）和估算肾小球滤过率（eGFR），同时减轻了肾脏病理损伤。这一“双途径拦截”的设计邏輯在机制上具有创新性——现有小分子或抗体药物尚无法实现同时对两条补体通路的精准干预。 4.3 肿瘤治疗：化疗-基因治疗协同双靶点siRNA在肿瘤领域的应用呈现不同范式——不仅靶向两个致病基因，也可实现化疗与基因治疗的协同递送。一项2025年发表的研究报道了GalNAc修饰的聚合物胶束系统，同时递送lenvatinib（多激酶抑制剂）和靶向COP1的siRNA用于肝细胞癌治疗。 COP1是一种在肝癌中过表达的E3泛素连接酶，通过降解p53等肿瘤抑制因子促进肿瘤进展。在该研究中，GalNAc修饰确保胶束被肝癌细胞特异性摄取，siRNA沉默COP1后可增强肝癌细胞对lenvatinib的敏感性。在肝原位癌小鼠模型中，该联合递送系统实现了73.34%的肿瘤抑制率，而游离lenvatinib仅为31.38%。这一策略展示了双靶点siRNA在精准化疗增敏方面的潜力。 4.4 其他在研管线与适应症除上述进展外，双靶点siRNA的应用边界正在持续扩展。在代谢性疾病领域，针对多个脂代谢调控节点的双靶点设计正在探索中；在纤维化疾病领域，靶向TGF-β通路多个组分的双靶点siRNA进入临床前研究阶段；在神经退行性疾病领域，尽管血脑屏障递送仍是挑战，但局部给药策略已显示出可行性。挑战与展望 5.1 技术瓶颈：肝外递送与脱靶效应尽管双靶点siRNA在肝脏靶向领域取得显著进展，肝外递送仍是制约其应用拓展的核心瓶颈。目前，GalNAc-ASGPR系统的高效性高度依赖肝脏的天然过滤功能和高血流量，这些特征在其他组织（如肾脏、肌肉、中枢神经系统）难以复现。针对肝外靶点的递送，C16亲脂性修饰、抗体-siRNA偶联物等策略正在探索中，但递送效率与肝脏靶向仍有数量级差距。另一挑战是脱靶效应的放大风险。双靶点siRNA涉及两条guide链，每一条都可能与非靶mRNA发生部分互补配对，导致非预期的基因沉默。此外，化学修饰虽可降低免疫原性，但不当修饰可能影响RISC装载效率和靶向特异性。因此，双靶点siRNA的序列筛选和修饰优化需要比单靶点分子更为审慎。 5.2 产业趋势：跨境交易与平台化布局 2025年双靶点siRNA领域见证了密集的跨境交易。迈威生物与Kalexo Bio的交易（潜在总额10亿美元）是典型代表——交易标的尚处于临床前阶段，但凭借“非LNP递送系统”和“双靶点协同调控”的差异化定位获得了高价值认可。这一交易模式反映了中国创新药企在全球siRNA竞争中的新策略：利用自身在化学合成和分子设计方面的优势完成早期发现，通过对外授权获取现金流并借助合作伙伴的临床开发和商业化能力实现全球化。大睿生物成立仅四年即推动4个项目进入临床，累计融资约2亿美元，展现出RNAi领域“平台型公司”的快速扩张能力。 5.3 未来方向：多靶点与人工智能辅助设计双靶点siRNA的成功为多靶点设计奠定了基础。理论上，通过更复杂的分子工程，可构建同时靶向3个甚至更多致病基因的多价siRNA，为共病（如糖尿病合并心血管疾病、肥胖合并非酒精性脂肪性肝炎）提供“一药多治”的方案。在技术层面，人工智能的介入有望加速序列设计和修饰优化。当前siRNA序列筛选仍依赖大规模实验，高质量训练数据的缺乏限制了预测模型的准确性。未来，通过标准化的活性评估平台积累大规模数据，结合深度学习模型，有望实现“序列-修饰-活性-安全性”的多目标协同优化，大幅降低双靶点siRNA的研发成本和时间。结语双靶点siRNA药物的崛起，标志着RNA干扰治疗从“单一基因精准打击”向“致病网络协同调控”的范式升级。2025年多款候选药物进入临床开发，验证了这一策略从概念到技术的可行性。心血管领域的PCSK9-LPA双靶向、肾脏病的补体双通路阻断、肿瘤的化疗-基因协同治疗，分别代表了双靶点siRNA的不同应用范式。这一领域的成熟依赖于三个支点的协同推进：化学修饰技术保障分子的稳定性和安全性，递送系统决定药物在靶组织的富集效率，而精准的靶点选择则从根本上决定治疗的生物学逻辑。随着这些技术的持续迭代，双靶点siRNA有望在更广泛的疾病领域兑现其治疗潜力，为复杂疾病患者提供“一针长效、多靶协同”的全新治疗选择。参考文献 [1] 大睿生物. 全球首款双靶点PCSK9-LPA siRNA进入临床开发[EB/OL]. Rona Therapeutics, 2025. [2] 前沿生物. 全球首创！前沿生物双靶点siRNA药物FB7011带来IgA肾病治疗新方案[EB/OL]. Frontier Biotech, 2025. [3] Liu G, Ma H. Therapeutic oligonucleotides revisited: Focus on siRNA and antisense technologies[J]. The Innovation Drug Discovery, 2026, 100007. [4] Rona Therapeutics. Rona Therapeutics Unveils the Global First Bi-valent PCSK9-LPA siRNA into Clinical Development for Cardiovascular Risk Reduction[EB/OL]. 2025. [5] ASGPR-targeted micelles co-delivering lenvatinib and COP1 siRNA for hepatocellular carcinoma via dual-targeting[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2025. [6] Zhu X, Xiong Z, Zhang Z, et al. A modular dual-siRNA delivery platform based on GalNAc and click chemistry for multigene targeting[J]. Drug Delivery and Translational Research, 2025, 18: 102692. [7] 迈威生物. 10亿美金砸向双靶点siRNA[EB/OL]. 中国医药创新促进会, 2025. [8] A novel bispecific siRNA concept: Efficient dual knockdown of YAP1 and WWTR1 with a single guide strand[J]. Molecular Therapy, 2025. [9] 张宏道等. 小RNA药物研究进展与展望[J]. 生命科学, 2024. *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。 *责任编辑 | 木易 *转载开白 | 小E 13166175613 (微信同号) *商务合作 | 刘老师 13262726197 (微信同号)

2026-05-09

·博药

降维打击！小核酸凭什么颠覆传统降脂格局，开启黄金十年？

随着人口发展，现阶段而言，心血管疾病已成为全球范围内造成生命威胁与失能的首要原因，而血脂异常作为其核心危险因素，长期以来被视为临床干预的关键靶点。多年间，降脂领域多以他汀类药物+依折麦布+PCSK9抑制剂的三足鼎立的局势为主，这一格局虽支撑了临床降脂治疗的基础需求，但随着精准医疗理念的深入和慢病管理需求的升级，传统药物的局限性日益凸显——难治性血脂异常缺乏有效手段、长期用药依从性不足、靶点覆盖有限等痛点，始终困扰着临床医生与患者。在创新药快速发展的浪潮中，继抗体类药物、双抗、ADC等热门赛道之后，小核酸技术凭借其独特的作用机制，在降脂领域中风声渐起，不仅实现了对传统药物的多维度降维打击，更重构了降脂赛道的竞争格局，成为推动降脂治疗进入精准化、长效化时代的核心力量。那么，小核酸与降脂究竟如何成为“绝配”，又将如何开启降脂治疗的全新篇章？小核酸与降脂如何成为绝配？所谓小核酸，即，一类由几十个核苷酸组成的短链核酸，通过干预mRNA表达，理论上可从源头调控致病蛋白生成的创新疗法，对比传统小分子和抗体药物，其一方面弥补了传统降脂药物的多种局限性，另一方面也满足了降脂领域愈发多样化的临床需求。传统降脂药物的局限性他汀类药物：其主要作用点在于对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低效果，但存在相对明显的边际效应，更关键的是，该类药物对甘油三酯和残粒胆固醇的“打击力”相对有限，因此其虽然是降脂领域的基石药物，但却并非完美。 PCSK9抑制剂：通常情况下，该药的临床定位多为“他汀为基础治疗后的强化选择”，理论上可使LDL-C水平进一步下降，且针对他汀无效的脂蛋白a [Lp(a)] 也具有显著效果。但同时，一方面该药定期注射的特性导致其患者长期用药依从性较差，另一方面其对高甘油三酯血症降脂作用有限，无法单独解决以甘油三酯（TG）显著升高为主的混合型血脂异常，因此也并非临床上的完美药物。贝特类/鱼油：该类药物的临床定位主要是降低甘油三酯水平，但PROMINENT试验证明，光降甘油三酯而不降ApoB，心血管获益不明确，通常可与PCSK9抑制剂合用治疗混合型血脂异常。小核酸降脂新药的需求满足正如前文所讲，小核酸药物之所以能在降脂领域中崛起，其一方面是很大程度上满足了上述四类传统降脂药物的临床局限性，另一方面也对临床上愈发多样化的需求提供了条件。 ① 有效性提升疗效方面，由于小核酸药物主要通过基因层面的靶向沉默作用，突破了传统口服药的降脂天花板，实现了多维度的突破性提升。据诺华公告内容，其siRNA降脂新药Inclisiran的降脂效果远超传统药物，其在他汀治疗基础上，可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇52%以上。同时小核酸降脂新药还可覆盖传统药物难以起效的难治性血脂指标靶向LPA、APOC3、ANGPTL3等靶点的小核酸药物，可分别实现脂蛋白(a)的显著下调、甘油三酯70%-80%的大幅降低，在一项Solbinsiran名为PROLONG-ANG3临床Ⅱ期试验中，400mg组甘油三酯（50.3%）、非HDL-C（25.5%）、VLDL-C（50.1%）与HDL-C（16.8%）降幅全面开花。填补了他汀类药物不耐受、疗效不佳、家族性高脂血症、重度高甘油三酯血症等难治性血脂异常领域的治疗空白。 ② 可及性大幅提升除了有效性方面的提升，小核酸降脂新药另一重大优势则在于用药顺应性方面的提升。传统高血脂患者需每日口服药物，一旦漏服，血脂水平极易波动，影响治疗效果；而小核酸降脂新药用药周期大幅扩宽，以Inclisiran为例，其每年仅需注射两次，彻底解决患者忘服、漏服问题，尤其适合中老年患者、长期出差人群。 ③ 靶点范围进一步扩大原则上来讲，他汀类、PCSK9抑制剂等传统小分子药物/抗体药物往往难以靶向基因、分泌型蛋白、转录因子等层面，而小核酸却只需知道基因序列即可设计药物。小核酸+降脂已进入商业化验证阶段截至2026年5月，全球范围内严格意义已有3款用于降脂治疗的小核酸新药在主流监管机构获批上市，技术涵盖siRNA与ASO两大技术路线，靶点覆盖PCSK9与APOC3两大核心通路，形成了从大众高胆固醇血症到罕见遗传性高甘油三酯血症的全场景布局。英克司兰（Inclisiran）：全球首款降脂siRNA 该药由Alnylam与诺华联合开发，2020年12月率先在欧盟获批上市，次年12月获FDA批准，2023年8月才正式获中国NMPA批准上市，是目前全球唯一一款获批用于大众降脂适应症的小核酸药物，也是小核酸技术从罕见病向慢病领域突破的里程碑产品。机制上，该药通过GalNAc修饰的siRNA精准靶向肝脏PCSK9 mRNA，从源头阻断 PCSK9蛋白合成，进而提升LDL受体循环效率，强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），全年仅需两针，有效解决了传统降脂药物的依从性问题。据诺华2025年度财报数据，英克司兰2025年全球销售额达11.98亿美元，同比大幅增长57%，成功迈入年销售额超10亿美元的重磅药物行列，成为全球第二款销售额突破10亿美元的慢病领域小核酸药物。图片来源：诺华可以说，Inclisiran已是目前毫无疑问商业化最成功的降脂小核酸药物，凭借超长效给药优势快速抢占全球降脂药市场份额，推动小核酸降脂赛道领域进入商业化验证阶段。奥来扎森（Olezarsen）：全球首款APOC3靶向ASO降脂药众所周知，siRNA与ASO是小核酸领域中最主要的两大技术，Inclisiran成为全球首款降脂siRNA，Olezarsen也成为全球首款靶向APOC3的ASO降脂新药。该药作为Ionis Pharmaceuticals的全球首个获批专门针对家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的治疗药物，2024年12月获FDA批准上市，2025年9月获欧盟正式批准，填补了重度遗传性高甘油三酯血症的治疗空白。机制上，该药通过靶向沉默APOC3 mRNA，抑制载脂蛋白C-Ⅲ合成，增强脂蛋白脂酶活性，加速甘油三酯清除；临床数据显示，其可使FCS患者甘油三酯水平显著降低，同时将急性胰腺炎发作风险降低85%，给药方案为每月一次皮下注射。而在仅有FCS一项适应症获批的情况下，2025年Olezarsen净销售额依旧达1.08亿美元，随着重度高甘油三酯血症的补充新药申请完成，一旦获批，其有望在2026年作为重度高甘油三酯血症（sHTG）领域的变革性药物上市，进一步扩大其市场规模。普乐司兰（Plozasiran）：全球首款APOC3靶向siRNA降脂药普乐司兰由Arrowhead Pharmaceuticals研发，赛诺菲获得其全球商业化权益，是继英克司兰之后第二款在中国获批上市的降脂小核酸药物，也是全球首个获批的APOC3靶向siRNA药物。同时，该药也是三款小核酸降脂药物中上市最晚的产品，2025年11月获FDA批准上市，2026年1月获中国NMPA批准上市。机制上，该药通过GalNAc-siRNA技术精准靶向肝脏APOC3 mRNA，不依赖脂蛋白脂酶即可强效降低甘油三酯水平，FCS患者临床数据显示甘油三酯降幅最高可达 80%，同时急性胰腺炎发生率较安慰剂降低80%；给药方案为每3个月一次皮下注射，全年仅需4针，相较同类产品给药频次更低，依从性优势显著。对于小核酸降脂赛道而言，一个Inclisiran的爆发或许还只是个例，那么三款小核酸降脂新药的上市与成功商业化，或许就标志着siRNA技术在降脂领域的发展契机，更预示着小核酸技术从罕见病成功进军巨大慢病市场的标志性胜利。小核酸降脂新药的四大核心靶点目前小核酸降脂赛道的新药研发火热，靶点聚焦于PCSK9、APOC3、ANGPTL3、Lp(a）四大核心靶点，各靶点机制、适应症、竞争企业差异显著。其中，前两大靶点发展相对成熟，而后两者靶点的研发也突破性显著，格局分明。 PCSK9：最成熟靶点，商业化龙头稳固机制上，PCSK9蛋白会降解肝细胞表面LDL受体（LDLR），进而导致LDL-C（坏胆固醇）水平升高，而靶向PCSK9的小核酸药物沉默PCSK9 mRNA，减少PCSK9蛋白生成，继而增加LDLR数量，强效降低LDL-C 50%-70%。数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图）竞争格局方面，诺华的英克司兰（Inclisiran）是现阶段市面上唯一获批上市的产品，而在研新药领域，石药中诺的SYH-2053、瑞博生物的RBD-7022也相继进入了临床Ⅲ期，有望成为领域内第二款上市产品；之后，鼎乐新为的DNV-001、AFFiRiS的AT-04、阿斯利康的AZD-8233、CiVi的CIVI-007也已进入了临床Ⅱ期。总体而言，靶向PCSK9的小核酸药物机制上高度依赖LDLR通路，对HoFH患者疗效有限，但靶点竞争激烈，尤其是国内范围内Inclisiran纳入医保后价格大幅下降，一定程度上进一步压缩了后续管线的利润空间。 APOC3：降甘油三酯王者，填补剩留风险空白机制上，APOC3蛋白可抑制LPL活性，进而导致TG分解受阻、异常蓄积，而APOC3靶向小核酸药物可沉默APOC3的mRNA，强效降低TG 75%-80%，同时轻度降低 LDL-C和VLDL-C，针对高甘油三酯血症、FCS、混合型高脂血症。数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图）竞争格局方面，Arrowhead的普乐司兰（Plozasiran）是全球首款获批上市的APOC3靶向siRNA药物，2025年11月获FDA批准（FCS适应症），2026年1月中国获批，一年四针，TG降幅超80%，大幅降低胰腺炎风险。在研管线方面，瑞博生物的RBD5044已进入临床Ⅱ期阶段，早期临床显示其单次50mg剂量APOC3降幅达 93%；中国生物制药/甘宝利生物的Kylo-12、Ionis的ION-775、再生元的ALN-APOC3等多款新药也已进入临床I期。 ANGPTL3：双通路降脂，难治性高血脂新宠机制上，ANGPTL3蛋白抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL），同时升高LDL-C和TG，靶向ANGPTL3的小核酸药物沉默ANGPTL3 mRNA，解除双重抑制，同时降低LDL-C、TG、VLDL-C，且不依赖LDLR通路，适配HoFH、混合型高脂血症。数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图）竞争格局方面，领域内目前暂无获批上市管线，Arrowhead的ZODASIRAN SODIUM、维亚臻生物的VSA-003是目前临床阶段最快的产品，聚焦HoFH、严重混合型高脂血症；而国产管线方面，亿腾医药的EDP167、舶临医药的BW-00112临床进度推进也相对较快。 Lp(a）：百亿级蓝海，心血管终极靶点机制上，Lp(a)是由肝脏合成的脂蛋白，独立于LDL-C的心血管危险因素，升高会显著增加心肌梗死、中风、主动脉瓣狭窄风险；他汀类、PCSK9单抗仅能轻度降低Lp (a）（10%-20%），而小核酸药物理论上则可降低Lp(a) 70%-97%，直击心血管剩留风险。数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图）竞争格局方面，诺华/Ionis的Pelacarsen [Lp(a)降幅80%-90%]、安进的Olpasiran [Lp(a)降幅71%-97%]与礼来的Lepodisiran [Lp(a)降幅超90%]是目前领域内的国际三强；国内布局层面，中国生物制药/甘宝利生物的Kylo-11、靖因药业的SRSD-216、大睿生物的RN-5681等多款在研管线也相继进入了临床I期与II期。而对于该靶点领域的小核酸产品而言，Lp(a)临床需求迫切，而靶向Lp(a)的小核酸也是目前有限能强效降低Lp(a)的疗法，商业化潜力巨大。总结：靶点争锋，小核酸降脂开启黄金十年从传统降脂药物的局限凸显，到小核酸技术的破局而出，降脂赛道的迭代升级，本质上其实是临床需求与创新技术的同频共振。就小核酸药物本身而言，其凭借“源头调控、强效降脂、长效便捷、靶点广泛”的核心优势，完美契合了降脂治疗从“基础控制”向“精准根治”、从“每日服药”向“长效管理”的转型需求，与降脂领域形成天然“绝配”，成功打破了传统药物的三足鼎立格局。目前，全球已有3款小核酸降脂新药成功商业化，英克司兰的重磅爆发、奥来扎森与普乐司兰的快速突围，印证了小核酸技术在慢病领域的商业化可行性，也推动降脂赛道正式进入“小核酸时代”。而随着小核酸降脂领域的技术变革逐渐深入，继PCSK9、APOC3等成熟靶点逐渐走向商业化之后。一方面，ANGPTL3靶点凭借双通路优势，成为难治性高血脂的新方向，另一个方面，Lp(a)靶点则凭借巨大的临床需求，成为百亿级蓝海市场的核心突破口，俨然间成为了未来领域发展的重要技术方向。当然，小核酸药物的未来想象空间巨大，从罕见病到慢病，从小众赛道到大众市场，小核酸与降脂的深度融合或许还仅仅只是开始，未来，随着以外泌体、AOC偶联技术为代表的第三代递送系统逐渐打破肝脏靶向的局限，在中枢神经、肿瘤、炎症性疾病等肝外领域实现突破性进展，属于小核酸的黄金十年才算真正开始。参考来源 1.《European Heart Journal》 2.《Solbinsiran, a durable GalNAc-conjugated siRNAtargeting ANGPTL3 in adults with mixeddyslipidaemia (PROLONG-ANG3): lessons froma randomized, placebo-controlled, phase 2 trial》 3.全球首创小干扰RNA降胆固醇药物乐可为®（英克司兰钠注射液）在中国新增获批单药治疗适应症，诺华集团 4.FDA 受理 Olezarsen 用于 sHTG 的 sNDA 并授予优先审评，Ionis Pharmaceuticals官网 5.其他推荐阅读：小核酸疗法的下一代递送系统博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

100 项与 RN-5681 相关的药物交易

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