IMP-9064

个人感想： 1，ATRi+TOPIi的联用显示出临床药效。那把ATRi+TOPIi做成ADC的双payload，毫无疑问是值得期待的。不过现有临床的ATRi（比如VX-970）是否需要在效价和透膜性等上做优化？还是那句话，土豪企业就不用选择了，直接两手准备就完了。 2，ATR抑制剂的联用，是一个典型的单药无效5%，但联用效果显著40%的例子。拓展到IO治疗领域，最近几年很多单靶点几乎没有药效，比如TIGIT、CD47、TGF-β、CD73等，那把他们1-2个和PD-1/VEGF组合能否有实在的疗效突破？ 3，患者覆盖度和ORR高低的取舍考虑。如果选ATM等突变的肿瘤患者，那潜在市场可能就要减少不少，但ORR有保证。反过来也是需要取舍。对于土豪可能就无所谓，两者都做就行。 4，“逻辑正确”和“能落地”之间，可能隔着太平洋。ATR的合成致死逻辑，在2004年就已经完美闭环了，所有人都觉得它是个「完美的抗癌靶点」，但最终成药，花了整整20年。为什么？因为生物学逻辑只是成药的必要条件，不是充分条件。从靶点验证，到抑制剂设计，到药代动力学优化，到毒性控制，到临床试验设计，到biomarker筛选，每一个环节，都能把一个看似完美的靶点卡死。不但但是做药，在生活，我们也常常沉迷于「逻辑正确」的幻觉里.... 5，ATR的故事，是一个关于“平衡”的故事。生命的本质，就是在DNA复制的稳定与变异之间，找到一个完美的平衡。正常细胞靠这个平衡，维持生命的延续；癌细胞靠打破这个平衡，获得无限分裂的能力；而我们学会了利用这个平衡的漏洞，精准地杀死癌细胞。     如果把细胞的DNA比作一本30亿字的说明书，那么细胞每分裂一次，就要把这本说明书复印一遍。复印这30亿字，会出多少错？ 答案是，每次复制约会出现几十次DNA断裂，还有数不清的复制卡顿。细胞能把错误率控制在十亿分之一以下，靠是一套精密的「质检系统」。而ATR就是这套系统里的「质检总监」。 2024年2月，FDA批准了首款ATR抑制剂ceralasertib（Lybreni）上市，给走投无路的奥希替尼耐药肺癌患者带来了翻倍的生存期。从1970年代酵母中同源基因被发现，到首款药物落地，ATR走了整整40年。 一、从Rad3到ATR：胚胎致死基因 1970年代，科学家在裂殖酵母中，发现了一个控制细胞周期和DNA损伤应答的关键基因Rad3。一旦这个基因突变，酵母对紫外线会变得极度敏感，细胞周期彻底失控，最终在DNA错误的积累中崩溃。 同时，发现一种遗传病：共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia, AT）。这种病的患者的癌症风险是正常人的100倍以上。1988年，科学家定位了导致AT的致病基因位点，1995年，这个名为ATM的基因被成功克隆，一下子成了DNA损伤修复领域的明星。 1996年，人类Rad3同源基因被克隆且被命名为ATR，全称Ataxia Telangiectasia and Rad3-related= 共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶。 ATR的表型让研究者止步：敲除了ATR基因的小鼠，在胚胎发育的第7.5天就会死亡，活不到出生。而ATR的杂合突变导致的癌症风险远没有ATM突变那么突出。 当时的共识：ATM是负责DNA双链断裂的主力保安，而ATR只是个打辅助的。没人想到，ATR才是癌细胞真正的命门。 二、合成致死，原来癌细胞的命捏在ATR手里 2000年，随着分子生物学技术的进步，科学家终于一点点揭开了ATR的真实面目。ATR是细胞DNA复制过程中，无可替代的「总指挥」。 把DNA复制比作一条货运高速公路：复制叉就是跑在高速上的货车，负责沿着DNA链，把30亿个碱基复制出来。正常情况下，货车跑得平稳，但一旦遇到路障，比如紫外线造成的碱基损伤，货车就会卡顿翻车。这种情况，就是癌症领域最核心的概念之一：复制压力。 而ATR，就是「交通总指挥+抢修队长」，有三套机制： 踩刹车： 发现DNA复制卡住了，立刻叫停细胞周期。 派修理工： 招募下游的 Chk1 等蛋白去修复断裂。 稳住基本盘： 保护好那些还没复制完的“复制叉”，防止它们彻底崩盘。 正常细胞的分裂中，复制叉卡顿的概率不到1%，复制压力极低；而癌细胞，因为MYC、RAS、EGFR等原癌基因的异常激活，复制叉卡顿的概率是正常细胞的50-100倍。超过80%的实体瘤，存在致癌基因驱动的复制压力。 此外，癌细胞为了获得无限分裂的能力，废掉了的一半「质检系统」： ATM缺失： 很多肿瘤（如淋巴瘤、部分肺癌）天然缺失了ATM蛋白。 TP53突变：超过50%的癌症存在p53基因突变。而p53是ATM通路的核心下游。 所以，p53-ATM通路废了，癌细胞就只能靠ATR这条唯一的通路，来维持疯狂复制下的基因组稳定。换句话说，癌细胞必须依赖ATR才能活，而正常细胞有ATM和ATR两条通路，少了一条，也能活。 这就合成致死：两个基因单独失活，都不会导致细胞死亡，但同时失活，就会触发细胞凋亡。只要抑制ATR，就能精准杀死癌细胞，而不伤害正常细胞。2004年，科学家用ATR抑制剂处理ATM缺失的癌细胞，发现其杀伤效果是ATM野生型癌细胞的1000倍以上。这组数据，把ATR从一个冷门的靶点，推到了抗癌药研发的风口浪尖。 2009年，首款PARP抑制剂的III期临床大获成功，它同样基于DDR（DNA损伤应答）通路的合成致死逻辑。这一下，全球药企都冲进ATR赛道，所有人都觉得，首款ATR抑制剂的上市，只需要5年。但没人想到，这条路，他们走了15年，踩进了一个又一个的陷阱。 三、完美的逻辑，但落地全是坑 从2004年合成致死机制验证，到2024年首款药物上市，整整20年，ATR抑制剂的研发，几乎踩遍了新药研发所有能踩的坑，无数药企折戟沉沙，整个赛道几度濒临死亡。 第一个坑：成药性魔咒，选择性和药代动力学不行 最早的ATR抑制剂，是咖啡因。但咖啡因对ATR的抑制活性极低，IC50在mM。而且它同时抑制ATM、DNA-PK等多个激酶，脱靶毒性极大，没有成药可能。 然后是第一代选择性ATR抑制剂，比如VE-821、AZ20，对ATR的抑制IC50=nM，选择性提高了几百倍。但它们口服生物利用度极差。比如AZ20，在小鼠的口服生物利用度只有11%，半衰期不到2h，没法在人体内维持稳定的有效血药浓度。 2010年，阿斯利康、Vertex、默克才通过结构优化，开发出了口服生物利用度超过50%、半衰期>8h的ATR抑制剂:Vertex的VX-970（berzosertib）、阿斯利康的AZD6738（ceralasertib），跨过了成药性的门槛，进入临床试验。但等待它们的，是第二个更致命的坑。 第二个坑：毒性远超预期 药企们坚信: ATR抑制剂只会杀伤癌细胞，对正常细胞几乎没有影响。但临床试验发现：3级以上血小板减少发生率高达42%，中性粒细胞减少发生率超过30%，还有严重的贫血、消化道黏膜损伤。这些都是传统化疗药最典型的毒性，说好的精准靶向呢？ 原来我们低估了ATR在正常细胞中的作用。正常的快速分裂细胞，比如骨髓的造血干细胞、消化道黏膜细胞、毛囊细胞，也需要ATR来应对分裂过程中的复制压力。把ATR完全抑制了，这些正常细胞也会因为DNA损伤积累而死亡，导致和化疗类似的骨髓抑制毒性，这就是ATR抑制剂的剂量限制性毒性。 Vertex的VX-970首个进入临床的，直接栽在了这个坑里。2012年启动I期临床，2015年因为单药毒性太大，不得不终止了试验。最终，Vertex把这个药物卖给了默克，退出ATR赛道。 其他单药试验：客观缓解率ORR不到5%。2018年，整个ATR赛道陷入了低谷，行业里到处都是「合成致死只适用于PARP」的质疑声。 有时候不是靶点不行，而是找错了它的打开方式，也找错了能获益的患者。 第三个坑：biomarker缺失，该给谁用药 PARP抑制剂之所以能快速上市，核心是它从一开始就找到了biomarker：BRCA突变的患者，用药有效率超过40%，而野生型患者没有获益。但ATR抑制剂的研发，药企们抱着广撒网+侥幸心态，不管患者有没有ATM缺失，结果是药效惨不忍睹。 2020年，拜耳的ATR抑制剂elimusertib（IC50≈7 nM）的I期临床数据：在ATM缺失的实体瘤患者中，ORR=34%，其中ATM缺失的前列腺癌患者，ORR=44%，而ATM野生型的患者，ORR只有3.2%，2023年全面终止了Elimusertib的研发。吉利德的camonsertib，在ATM缺失的铂耐药卵巢癌患者中，ORR达到31%，疾病控制率达到76%。 沉寂了近10年的ATR赛道，终于迎来了逆袭的曙光。 四、逆袭翻盘：从联合用药到首款上市 药企找到了ATR抑制剂的正确打开方式：联合用药。既然单药剂量太高会导致严重毒性，那就降低剂量，和能诱导癌细胞复制压力的药物联用，用协同效应放大杀伤效果+大幅降低毒性。 1，联用奥希替尼(EGFRi)： 奥希替尼在抑制EGFR信号通路的同时，会诱导癌细胞产生大量的复制压力；另一方面，EGFR突变的肺癌细胞，普遍存在ATM缺陷。奥希替尼是EGFR突变非小细胞肺癌的一线方案，但患者都会出现耐药。 2023年，EGFRi-奥希替尼+ ATRi-ceralasertib联用的III期临床TRITON3的数据：纳入了奥希替尼和含铂化疗均治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌患者。中位PFS从化疗的4.3个月，翻倍到了联合的8.5个月，患者的疾病进展或死亡风险降低了48%；客观缓解率ORR从化疗的16%，提升到了联合的41%； 联合的3级以上血小板减少发生率=29%，远低于单药的42%，不良反应可通过剂量调整和对症治疗缓解，无治疗相关死亡事件。 这组数据，直接改写了EGFR突变肺癌的治疗格局。2024年，FDA批准ceralasertib联合奥希替尼上市，首款ATR抑制剂。从1996年基因克隆，到2024年药物上市，整整28年。 2，联用PD-1等IO疗法： 当ATR被抑制，癌细胞内会堆积大量的DNA碎片。这些碎片掉进细胞质，会触发一个叫 cGAS-STING 的报警系统。细胞会误以为被病毒感染了，疯狂向外发送“求救信号”=干扰素。结果就是：原本躲在免疫系统视线外的肿瘤，突然变成了灯火通明的靶子。这意味着 ATRi + PD-L1 组合将成为未来的标配。一项Ⅱ期试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab（anti-PD-L1）治疗PD-1失败的黑色素瘤患者，结果显示，ORR=30%，30例患者mPFS=7.1m。 3，联用ADC： ATR抑制剂和ADC药物的联合数据：第一三共的HER2 ADC联合ATR抑制剂，在HER2低表达的乳腺癌患者中，ORR超过50%；和TROP2 ADC联合，在三阴性乳腺癌中，ORR达到45%。 在一项针对小细胞肺癌SCLC的II期试验中，前面提到的VX-970（Berzosertib) 联合拓扑替康（Topotecan，TOPi）。 在化疗耐药的患者中，联合组的客观缓解率ORR=36%，而化疗组只有10%左右。这证明了：当化疗破坏DNA时，ATRi在后面拆掉修理台，效果是指数级叠加的。 4, 联用PARP抑制剂： ATR抑制也许克服PARPi的耐药性，包括抑制恢复HRR缺乏、复制叉稳定等。一项CAPRI试验评估了Ceralasertib联合Olaparib（PARPi）对铂类敏感且PARPi无效的卵巢癌患者，在13例患者中，ORR=46%。 5，国内的ATR抑制剂： 恒瑞医药的HRS-4800，在ATM缺失的晚期实体瘤的I期临床中，ORR=28.6%；百济神州的BGB-15025、再鼎医药的ZN-c3、英派药业的IMP9064（对ATR抑制活性IC50=1nM，对ATM的IC50>500nM，高选择性），均已进入II/III期临床试验。复星医药的FXS0887片专注于剂型创新，是口服。 目前有超过200个ATR抑制剂的临床试验正在进行，覆盖了肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等。五、ATR的下一站 首款ATR抑制剂的上市，是一个全新的起点，还有无限的可能性等待解锁。 1，更精准的诊断。ATM缺失的检测没有统一标准，不同检测方法，结果差异大。建立完善biomarker：复制压力评分、同源重组缺陷HRD评分等。此外，临床试验数据表明，仅依靠ARID1A突变作为筛选标志可能不够精准。 2，下一代抑制剂。上市的ATR抑制剂，均为ATP竞争性抑制剂，有一定的脱靶毒性。ATR变构抑制剂、PROTAC降解剂、抗体偶联药物ADC，可能会实现更高的选择性、更低的毒性，甚至做到肿瘤的特异递送，解决骨髓抑制的剂量限制问题。目前，吉利德的ATR变构抑制剂，选择性比传统ATP抑制剂高100倍以上，已进入临床I期；国内多款ATR PROTAC，也进入临床前阶段。 3，前线治疗。目前的ATR抑制剂，仅用于晚期耐药的患者。未来，它会向更早的治疗线数推进：一线联合靶向药、术后辅助治疗、甚至癌前病变的预防。因为复制压力是癌前病变的核心特征，抑制ATR能从根源上阻止癌前病变进展为癌症，真正实现「上医治未病」。 4，其他合成致死靶点：PARP抑制剂+ATR抑制剂彻底打开了合成致死的大门。如今，DDR通路中的ATM、DNA-PK、WEE1、CHK1/2等靶点，都成了研发的热点，未来会有更多的合成致死药物上市，彻底改写癌症治疗的格局。 六、新突破：ATRi作为ADC payload 这个最近很火，单独领出来作为一章，聊几句。 将ATR抑制剂作为ADC的载荷payload，用ADC的「精准递送」特性，解决ATR抑制剂的全身毒性，同时放大其抗癌效应。目前已进入临床前冲刺阶段，成为ATR赛道最值得期待的新方向。 1，ATRi作为ADC payload的一些考虑： a，提高靶向特异性。ADC的抗体可实现肿瘤特异递送，相当于给ATRi加上了双重保险：既避免了全身暴露导致的骨髓抑制，又能在肿瘤局部富集。这种叠加效应，解决了ATR抑制剂单药「有效但有毒」的矛盾。 b，成药性。经过20年的结构优化，主流的ATR抑制剂（如ceralasertib、elimusertib、camonsertib）已具备成熟的成药特性。但对ATRi的选择性、透膜性、体内代谢还是有一定的要求。ceralasertib、elimusertib的衍生物也许可以通过结构修饰，满足上述条件。 c，ATRi+TOP1i作为ADC的双载荷。TOP1i诱导DNA损伤，DNA的复制压力导致ATR/CHK1通路被激活，驱动DNA修复。而DNA损伤反应抑制剂（如PARPi、ATRi）阻止损伤修复，导致合成致死。所以两者理论有协同效应，或许能克服单药的耐药性。目前做ATRi+TOP1i双payload的公司有Callio（CLIO-8221）、CrossBridge Bio（CB120）。 2，CLIO-8221(HMBD-802)的临床前数据： anti-Her2，DAR=4+4，payload = exatecan+berzosertib，payload通过谷氨酰胺转移酶MTG酶促反应和点击化学进行偶联。HMBD-802的体内外活性显著优于单载荷的ADC，和单载荷联用相比看到显著药效优势，且对DS-8201不敏感和耐药动物模型也有显著药效 七、ATR的40年沉浮 1，科学进步不是线性的，而是「拼图式」的渐进式突破 从1970年代酵母中Rad3基因的发现，到1996年ATR基因的克隆，到2004年合成致死机制的验证，到2017年冷冻电镜解析ATR-ATRIP复合物结构，再到2024年首款药物上市，整整40年，是无数个科学家、团队，一块一块把拼图拼完整的。 这里面有无数次的试错、否定、坚持。Karen Cimprich研究ATR整整30年，从一个初出茅庐的博士后，到斯坦福大学的讲席教授，从没人关注的冷门领域，到首款药物上市。她在采访中说：「基础研究就像在黑暗里走路，你不知道什么时候能看到光，但你必须坚持走下去。绝大多数时候，你能做的，只是把脚下的路。」 2，精准医疗 传统化疗的逻辑，是「地毯式轰炸」：只要是分裂快的细胞，不管是癌细胞还是正常细胞，全部杀死。这也是化疗毒性极大的原因。而靶向药是找到癌细胞特有的突变靶点，针对性抑制。 但ATR抑制剂代表的合成致死，也是一种精准医疗：但不是找「癌细胞有什么」，而是找「癌细胞缺了什么」。它主动拆掉了ATM通路，我们就干掉ATR，让它必死无疑。 这个逻辑的优势，是从根源上降低了耐药。靶向药针对的是癌细胞的「增益突变」，癌细胞很容易通过新突变，产生耐药；而合成致死针对的是癌细胞的「缺失突变」，它已经把ATM通路丢了，不可能再重新长回来，耐药的难度要大得多。 但长期使用ATR抑制剂也可能导致耐药性，比如ATR激酶域突变（如S428F）、ATR表达上调或其他DDR通路的激活等。 3，新药研发的未来，是找组合 ATR抑制剂的翻盘，就是靠联合用药。90%以上ATR抑制剂的临床都是联合用药：和化疗、靶向药、免疫治疗、ADC药物、双抗等，都能和ATR抑制剂形成协同效应。 因为几乎所有的抗癌疗法，最终都通过不同的方式，诱导癌细胞的DNA损伤和复制压力，而ATR抑制剂，能把这个压力放大到癌细胞无法承受的程度。同时，联合用药也许可以大幅降低单药剂量，降低毒性。 单药的时代已经过去了，未来的癌症治疗，是基于患者的基因特征、肿瘤微环境，定制的联合用药。而ATR可能会成为这个方案中，核心的「疗效放大器」。 40年前，它是酵母里没人关注的基因；30年前，它是ATM通路的配角；20年前，它是一个冷门靶点；10年前，它的药效被整个行业质疑；今天，它改写了抗癌史。 部分参考文献： 2024-Targeting ATR in patients with cancer. 2024年的AACR-NCI-EORTC会议