Quadrivalent flu vaccination(Suzhou Abogen Biosciences)

由于流感病毒的变化，世界卫生组织每半年会对季节性流感疫苗的成分提出建议，并生产新的疫苗，供目标人群使用。 季节性流感疫苗需求稳定，高度集中在高收入和中高收入国家，这两类国家总共占流感疫苗市场的95%以上。只有27个 (34%)被世界银行列为低收入或中低收入的国家报告有季节性流感疫苗接种政策。 季节性流感疫苗的生产企业很多，但年生产量85%以上是由7家疫苗生产企业提供。四家疫苗生产企业生产改良的季节性流感疫苗，仅占现有流感疫苗的10%。 季节性流感疫苗的需求预计在未来10年将增加约10%，其使用有很大的增加潜力——特别是在中低收入和低收入国家，尽管需要提供资金并将其置于其他卫生干预措施之上。对卫生工作者和孕产妇疫苗接种的有限投资可能带来巨大的健康和规划效益。 如果不发生多家流感疫苗生产企业退出的情况，季节性流感疫苗供应足以满足当前和预测的国家需求。在最低收入国家有需求的情况下，需要发展针对具体国家的疫苗供应和适宜性需要改进。 生产过程较快的正在开发的疫苗有可能对现有疫苗进行改良，并在中期内大幅增加可供商业化使用的现有供应。 在短期内，由于世卫组织建议从四价疫苗中去除B/Yamagata毒株所必需的监管和实施复杂性，存在一定的获取风险。考虑到会员国、监管机构和行业的需求和限制，有必要加强协调，以确保从四价流感疫苗（QIV）成功过渡到三价流感疫苗（TIV）。 背景和理由 2022年，根据免疫战略咨询专家组（SAGE）的建议，世卫组织更新了关于使用季节性流感疫苗的建议。更新后的建议指出，所有国家都应考虑实施季节性流感免疫规划，并应考虑以下接种目标群体:卫生工作者、有合并症和潜在疾病的个人、老年人和孕妇。各国可考虑为儿童等其他人群接种疫苗，并可根据当地情况确定优先群体。按照《2030年免疫议程》的要求，使用季节性流感疫苗有助于加强全生命周期免疫接种，并且是世卫组织《2019-2030年全球流感战略》所指出的应对流感大流行的关键组成部分。 在2019年新型冠状病毒大流行之后，人们更加关注流感大流行的应对，并预期季节性流感疫苗市场将发生变化，因此有必要更深入地了解市场动态，以支持全球、区域和国家决策。目前正在开发许多流感疫苗，这些疫苗可以比现有的季节性流感疫苗有所改良。 现有和改良的季节性流感疫苗的影响和公共卫生价值将在世卫组织的《改进的流感疫苗的全部价值评估》中加以总结，并将有助于为今后关于流感疫苗政策和使用的决定提供信息。市场动态评估在这一评估中起着关键作用。本研究提供了对季节性流感疫苗供需的全球趋势和驱动因素的最新了解，以使所有国家、所有区域和收入群体能够公平获得季节性流感疫苗。 市场背景 指导流感疫苗使用的国家政策各不相同。截至2023年11月，123个(63%)国家通过世卫组织/联合国儿童基金会联合报告表报告实施了流感疫苗接种政策。这包括96个国家(85%)被世界银行列为高收入国家(HIC)或中高收入国家(UMIC)。在制定了政策的国家中，74个国家(60%)建议对世卫组织所有重点群体进行疫苗接种，41个国家(33%)报告其政策超出世卫组织的建议，覆盖了全体人口。相比之下，只有27个低收入（LIC）和中低收入国家（LMIC）(34%)提出了支持公共融资、采购或使用季节性流感疫苗的政策建议，突出表明季节性流感疫苗在不同收入群体中的使用不均衡，因此存在需求增长的机会。 上述理由导致季节性流感疫苗消费高度集中。2022年，高收入国家和中等收入国家消费了全球季节性流感疫苗产量的97%，其中92%的消费量来自美洲区域、欧洲区域和西太平洋区域(图1)。疫苗使用也集中在五个国家，这五个国家的疫苗使用量占全球总量的55%。成人型QIV占全球季节性流感疫苗消费量的65%。改良的季节性流感疫苗的使用仍然有限，而且主要集中在高收入国家。 图1 WHO不同区域季节性流感疫苗总量统计，2019-2022 流感病毒的不断演变需要每两年重新更新疫苗中的流感毒株以匹配流行的流感病毒。为了应对流感传播的季节性，生产和接种疫苗的时间不同，以满足北半球和南半球的需求，导致供应和需求每半年循环一次。 2022年，使用北半球流行的流感毒株生产的季节性流感疫苗占全球产量的64%，使用南半球流行的流感毒株生产的季节性流感疫苗占全球产量的20%，而同时使用北半球和南半球流行的流感毒株的国家使用的疫苗占全球产量的15%。 自2012年以来，季节性流感疫苗由TIV中的两种甲型流感毒株和一种乙型流感毒株组成，QIV中增加了B/Yamagata毒株。两种最常见的季节性流感疫苗是:1)用鸡蛋或细胞培养物生产的灭活疫苗和2)减毒活疫苗(LAIV)，这两种疫苗分别占2022年季节性流感疫苗产量的98%和2%。 在全球范围内，流感疫苗主要由30家制造商生产，其中7家占全球供应量的85%以上，其余的主要服务于当地市场。批量生产商的总部所在地各不相同，但75%在欧洲和亚洲(图2)。2022年，产量最高的10家生产商中有7家已注册疫苗，并向10多个国家(范围10 - 72)提供疫苗。19家生产商向两个半球供应疫苗，10家仅供应北半球流行的流感毒株生产的疫苗，1家仅供应南半球流行的流感毒株生产的疫苗。截至2022年，16家生产商同时供应TIV和QIV, 5家仅供应TIV, 9家仅供应QIV。值得注意的是，6家制造商的生产能力得到了世卫组织技术转让倡议的支持。 图2 季节性流感疫苗生厂商总部所在地地图 市场上至少有122种季节性流感疫苗，由42家公司生产，其中12家公司只进行疫苗的罐装和加工。10家生产商生产的20种疫苗已通过世卫组织资格预认证。一些国家为特定目标群体使用改良疫苗，包括含有佐剂、抗原含量较高或用重组抗原制成的疫苗。现有疫苗中只有10%被认为是经过改良的，这些疫苗由四家大型生产商提供。 2023年9月，世卫组织建议指出，“不再有必要将B/ Yamagata抗原作为流感疫苗的组成部分，应尽一切努力尽快将其排除在外。”这一建议有可能改变目前的市场动态，因为预计QIV可能会逐步淘汰，恢复到专门使用TIV。国家监管机构和疫苗制造商将在实施世卫组织建议方面发挥关键作用。 全球规划疫苗剂量需求 根据各国季节性流感疫苗使用的历史采购数据和现有最新信息，编制了2023-2034年全球季节性流感疫苗需求预测。根据各国目前的国家流感疫苗接种政策和每个目标群体的疫苗接种覆盖率，制定了一个基本情景。该情景假设： (1)现有的国家流感疫苗接种政策建议将保持不变; (2)没有新的国家将采用和实施季节性流感疫苗接种规划; (3)在预测期内，目标群体的覆盖率保持不变。 在这种情况下，到2024年，全球季节性流感疫苗规划总量需求(PDR)将达到约8.5亿剂。这是由于包括中国在内的高产量国家在2022-2023年的政策变化而导致的历史消费量增加。在2024年至2034年期间，预计需求将缓慢增加，到这一时期结束时将达到约9.2亿剂，这是受到老年人口(世卫组织的重点群体之一)预测增长的推动。预计季节性流感疫苗的政策和在低收入和中低收入国家的使用不会扩大，PDR预计将继续集中在高收入国家和中高收入国家(到预测期结束时约为95%)。 为了评估季节性流感疫苗需求在不同规划和政策条件下的潜在演变，包括低收入国家和中低收入国家的使用增加，对不同的情景进行了建模(图3)。每个情景都建立在基本情景预测需求的基础上。 情景1：应对流感大流行-评估了所有国家卫生工作者季节性流感疫苗接种的影响;由于与季节性流感疫苗的现有剂量要求相比，卫生工作者人口规模较小，因此短期、中期和长期的PDR与基本情景相当。 情景2：全生命周期接种情景-评估了所有国家为孕妇接种流感疫苗规划的演变情况。支持这一变化所需的PDR略高于基本情景(每年约2000万剂)。 情景3：政策扩展情景-提供了对在高收入国家和中高收入国家扩大使用季节性流感疫苗的影响的深入了解，如果它们为除了在基本情景中接种疫苗的群体以外的所有世卫组织推荐的重点群体接种疫苗。这一情景导致在评估的情景中PDR增长第二，所需剂量在2029年稳定在约10亿剂。 情景4：全球优先接种疫苗群体情景-模拟了一种疫苗的可获得性，该疫苗符合世卫组织改良流感疫苗的首选产品特性(PPC)，其结果是所有国家都为世卫组织所有优先接种疫苗群体接种疫苗。这种情况将导致全球PDR长期增加约50%，达到每年约14亿剂。这种情况将导致全球PDR长期增加约50%，达到每年约14亿剂。 图3 2023-2034年全球流感疫苗需求预测情景 对许多国家来说，向世卫组织推荐的重点群体提供季节性流感疫苗是一项重大挑战，所有这些群体都不包含在儿童免疫规划工作中。建立和/或加强为成年人接种疫苗的可持续方法对于支持更多国家按照世卫组织的建议实施季节性流感疫苗接种至关重要。针对多种呼吸道病原体的联合疫苗也有可能通过简化规划要求和降低交付成本来支持增加季节性流感疫苗的使用。在资源匮乏的环境中，科学规划现有疫苗以及季节性流感疫苗在当地的注册也可能影响未来的采用决定。确保在相互竞争的优先事项中获得当地流感流行病学数据和资金，对于建立和/或扩大季节性流感疫苗接种规划是必要的。 全球可供商业化使用的供应 与制造商和专家的磋商以及对季节性流感疫苗公开信息的审查，为评估季节性流感疫苗当前和未来全球可用于商业化的供应(ASC)提供了基础。截至2023年11月，有29种季节性流感疫苗处于临床开发阶段，其中27种可视为改良疫苗(图4)。 其中20种疫苗基于核酸(NA)技术，部分是单独的流感疫苗，部分是流感与其他呼吸道病原体结合的联合疫苗。佐剂疫苗、高剂量疫苗、具有创新递送系统的疫苗和重组疫苗代表了正在研发管线中的改进疫苗。被认为对流感病毒具有普遍和广泛保护作用的疫苗已被排除在外，因为在本研究涵盖的时间范围内，这些疫苗在市场上销售的可能性很低。 在正在研发的29种季节性流感疫苗中，有21种疫苗正在由9家新生产商开发，因此很有可能增加市场供应。其中两家负责开发12种管线疫苗。其余8种管线疫苗正在由现有季节性流感疫苗的4家生产商开发。现有季节性流感疫苗生产商新开发的疫苗将有可能取代目前生产的疫苗，因此不太可能增加ASC。 图4 按疫苗临床开发阶段和疫苗类型划分的季节性流感疫苗管线 基于核酸的疫苗占临床研发流感疫苗的69%。基于核酸的疫苗的潜在好处之一是它们能够相对较快地生产，从而有可能缩短毒株选择和疫苗接种之间的时间差，因此，从理论上讲，可以通过改善流行流感毒株与疫苗中所含毒株的匹配来提高其有效性。为了实现这种潜在的好处，全球的毒株选择系统需要修订。 截至2023年，ASC为12亿剂三价流感疫苗。一个基本情景模拟了当前生产商的ASC适度增加和管线疫苗的进入，结果长期ASC比当前ASC增加1.8倍。为了评估未来的一系列供应情况，我们开发了各种情景来模拟市场退出、现有制造商的产量增加以及管线产品以不同的速度进入市场的影响。 低情景模型：有限的市场退出。目前生产商的ASC增加很少，以及管线疫苗供应的有限成功导致短期内ASC减少1.6倍。 高情景模型：没有市场退出、现有生产商的ASC适度增加以及对管线疫苗临床开发进展持乐观态度。长期来看ASC将增加3倍，核算疫苗供应的加速可能导致ASC增加多达4倍。所有中期和长期服务成本的大幅增加只有在需求大幅增加的情况下才会实现，因此需要仔细协调和规划。 非常低情景模型：既发生可能性很低的最坏情况，假设目前的几个生产商退出市场，也会导致短期内ASC减少2倍;从长期来看，如果没有市场上剩余生产商或新市场进入者的ASC增加，ASC仍将低于基本情景中的当前ASC。 对于向两个半球供货并同时生产TIV疫苗和QIV疫苗的制造商，其ASC可根据每年提供的TIV或QIV以及北半球或南半球流感疫苗量的比例进行一定程度的调整。 供需平衡 对于季节性流感疫苗，在基本情景中，目前的ASC是足够的，并且超出了需求，这并不表明存在供需不平衡的风险。从中期和长期来看，在所有情况下，ASC都可能继续超过全球需求(图5)。除了较低的情景外，预计ASC将超过PDR。由于存在发生流感大流行的风险，季节性流感中过量的ASC可能有利于应对流感大流行。 虽然ASC可能超过PDR，但如果低收入国家和中低收入国家出现大量需求，则需要制造商在这些国家注册疫苗，提供符合规划的疫苗，并以可持续的价格为它们提供便利。目前尚不清楚估计的ASC在多大程度上是可替代的，在多大程度上可供目前未使用疫苗的国家使用，并在流感传播季节之前立即获得(即在当地注册，可立即订购)。 图5 基本、低和高供应情景的供需平衡 价格 各国报告的季节性流感疫苗价格长期以来一直保持稳定，每种疫苗或采购方法之间没有明显的价格趋势(图6)。QIV和TIV疫苗占全球销量的80%以上，不同收入群体的价格差别也很明显，不同收入群体成人QIV和TIV疫苗的最高价格和最低价格分别有8倍和10倍的差异。 在所有收入群体中，成人QIV价格的中位数始终高于成人TIV价格的中位数，最大的流感疫苗采购机构泛美卫生组织循环基金(PAHO RF)的差异较小。分层定价有助于支持在资源匮乏的环境中更广泛地获取和接受季节性流感疫苗。 数量似乎对价格没有影响，因为在高收入国家和中低收入国家购买的成人QIV的价格和数量之间没有明显的关联，并且从2019-2022年的时间框架来看，数据显示，数量较多的中高收入国家价格下降趋势较弱。对成人3价季节性流感疫苗的相同数据检查显示了类似的模式。这一发现表明，市场并不按照传统的经济供需动态运行。 很少有国家报告了改良季节性流感疫苗的定价情况，在进行分析时无法从有限的现有数据中得出结论。 图6 不同收入群体2019-2022年成人QIV和TIV价格 行动领域 为了保持和增加及时和负担得起的季节性流感疫苗获取，世卫组织将加强合作伙伴和利益攸关方的协调，以确保在复杂的流行病学、政策、监管、获取和提供生态系统内进行协调。具体而言，世卫组织将重点关注三个领域: 1.国家需求、政策和应用 世卫组织将支持会员国改进对目标群体和一般人群中流感疫苗接种覆盖率的监测，记录从成功的流感疫苗接种行动(例如泛美卫生组织)中吸取的经验教训，支持改善覆盖率，并指导会员国评估流感疫苗相对于其他疫苗的全部价值，并为有关流感疫苗政策和使用的战略权衡决策提供信息。 2.为获取现有疫苗营造有利环境 世卫组织将加强各利益攸关方之间的协调，以便从QIV成功过渡到TIV，包括监测和促进就会员国疫苗毒株需求的演变以及疫苗供需的演变进行积极沟通。 世卫组织将加强与产业界、监管机构和合作伙伴就未来疫苗毒株建议的流程进行透明沟通。 世卫组织和合作伙伴将评估各国对现有流感疫苗的产品偏好和支付意愿，包括区域生产努力的影响，以了解未来采用的可能性和潜在的供应需求。 3.为管线疫苗营造有利环境 世卫组织应积极监测流感疫苗临床研发管线，以评估进展情况和新疫苗成功进入市场的可能性，并创造有利的环境： 制定政策建议和指导，为国家产品选择提供信息(在选择越来越多的情况下)。 对半年度流感毒株选择的流程和时间表的潜在变化进行规划(即，对于生产工艺更快的新疫苗，毒株选择可能在更接近流感疫苗接种的时候进行)。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

为什么有的人打完疫苗抗体不达标甚至测不到抗体？疫苗免疫程序是如何确定的？ 疫苗原因、个体差异通常是我们会考虑的因素，但这些可能还远远不够。一项大流行前发表、引用了582篇参考文献、发表在顶级学术刊物Clinical Microbiology Reviews（IF=36.8）上的鸿篇巨论，系统揭秘了影响疫苗免疫反应的8大类、超过40条影响因素。 8大类具体为：内在个体因素、围产期因素、外在因素、行为因素、营养因素、环境因素、疫苗自身因素、疫苗接种管理因素。 ps:内容经转译、极简压缩后呈现。 01 内在机体因素 01| 年龄是关键 新生儿接种疫苗产生的抗体通常较低，且母体抗体也会干扰疫苗反应。此外，细胞介导的免疫反应、对T非依赖性多糖抗原的反应也都比较差。示例： 4-8周龄的婴儿口服脊灰疫苗（OPV）的血清保护率远高于出生7天内——100%vs.30-70%，同样在出生7天内接种第一剂百白破疫苗也比在6个月大时接种时效果更差。 此外20项关于麻疹疫苗免疫反应的荟萃分析表明：4月龄 vs. 8月龄婴儿接种1剂麻疹疫苗的血清转换率为50% vs. 85%，前者抗体衰减速度也更快。 HPV疫苗也有类似发现，9-14岁及青春期女孩的抗体水平显著高于18岁以上成年女性，因此可以通过减少接种剂次获得相似免疫效果。 老年人的疫苗反应通常更低、抗体下降速度也更快，他们对甲肝、乙肝、PPV23、流感疫苗、破伤风疫苗等的抗体应答较低。 02| 性别也有差别 女性在登革热、甲肝、乙肝、Hib、IPV、狂犬病、天花、流感灭活疫苗有更高的抗体反应。但接种甲肝和PPV23疫苗后，抗体的下降速度也更快。 此前曾有研究指出，女性在疫苗临床试验中接受了不必要的高剂量，导致与免疫炎症相关的不良事件可能更高。这也是有时候接种门诊会发现，夫妻同一天接种某疫苗后，妻子可能更容易出现免疫应答相关的炎症反应(如发热、疼痛等)。 男性接种白喉、MCV-A、PCV7、PPV23和破伤风疫苗有更高的抗体反应。 03| 遗传学及共病因素等 即使双胞胎也有差异，体液反应和细胞反应的遗传率存在差别，导致不同疫苗的免疫反应略有差异。 血型抗原可以改变对感染的先天免疫反应，因此很可能会影响对疫苗接种的反应。有研究显示，O型血的人口服霍乱亚单位疫苗免疫应答效率可能更低。 患有乳糜泻和糖尿病的儿童接种甲肝、乙肝疫苗的免疫应答水平更低，且抗体下降速度更快。糖尿病患儿对PPV23、麻疹、风疹疫苗的免疫反应也更低。 接受血液透析的慢性肾功能衰竭成人对白喉、乙肝和破伤风疫苗的抗体反应较低，抗体下降更快，如果同时患有糖尿病时反应更差。儿童对II型脊髓灰质炎病毒的抗体反应较低。 慢性肝病成人接种乙肝、甲肝疫苗后的GMTs较低，但有研究显示慢性乙肝人群接种戊肝疫苗的免疫原性与健康人群相似。 患有慢性肝病的儿童在乙肝疫苗接种后GMTs也较低，但他们对IPV和白喉疫苗却有更高的抗体应答。 02 围产期因素 01| 出生周龄 早产儿对疫苗接种的反应降低，主要是树突状细胞和巨噬细胞对病原体的识别减弱，T细胞活性、B细胞与T细胞的相互作用也较弱。 与足月婴儿相比，早产儿接种首剂DTP后的抗体水平显著降低，即使是加强剂次后GMTs也更低。在初次接种白喉、HepB、Hib、PCV7、III型脊灰和百日咳疫苗后，GMTs也显著降低，抗体下降也更快。 02| 出生体重 2月龄、4月龄接种DTaP-Hib-IPV-HepB疫苗（六联疫苗）后一个月，3斤以下的婴儿GMTs低于3-4斤的婴儿。 哪怕是在18-24月龄时给予加强针，出生体重低于3斤的婴儿对乙肝疫苗及其他疫苗的血清转化率仍然更低。 出生体重较低与接种Hib疫苗的抗体衰减相关，但麻疹疫苗暂未发现这种相关性。 03| 喂养方式 与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿接种白喉、Hib和OPV疫苗后血清IgG水平更高。 然而一项荟萃分析发现，母乳喂养可能降低口服轮状疫苗（ORV）抗体应答。ORV接种前后停止母乳喂养一小时，对婴儿RV病毒特异性IgA的血清转换率没有影响。 不同族裔的母亲，母乳中的IgA水平也有差异：印度女性的水平高于韩国和越南女性和美国女性。 04| 母传抗体 母传抗体通常可抑制婴儿接种疫苗后的抗体反应。IPV或TDP初次免疫后，母体抗体水平提高2倍，婴儿接种后的GMTs值会降低约1/4。 荟萃分析显示，母传抗体使麻疹疫苗的血清转换率降低了33.2%。孕产妇年龄是与孕产妇麻疹抗体水平相关的唯一因素。然而，婴儿体内对麻疹病毒的母亲抗体迅速下降，5月龄时只有12%。 婴儿的甲肝母传抗体在前6个月很高，12月龄的婴儿快速下降到仅约37%的保护水平，没有母传抗体的婴儿在12-15个月时的GMTs显著高于6月龄内有母传抗体的婴儿。 经胎盘转移及经母乳分泌的ORV母体抗体导致婴儿疫苗应答降低，转移给婴儿的母体抗体浓度/数量取决于几个因素：包括母体抗体水平、IgG亚型、胎龄和胎盘特征。 妊娠期间接种破伤风、百日咳和流感疫苗可优化母体抗体的转移，因此目前建议孕期接种这些疫苗。不同妊娠阶段进行适当的疫苗接种时间也很重要的，如孕中期接种百白破疫苗导致的新生儿抗体明显高于孕晚期接种。 05| 孕期感染 研究表明，母体感染疟疾寄生虫、丝虫病或钩虫可降低婴儿接种Hib疫苗、感染曼氏链球菌可降低婴儿对乙肝疫苗、感染疟疾可降低麻疹疫苗免疫应答率。 与此相反，孕期母体感染斯特龙线虫与接种Hib、HepB 和百日咳毒疫苗后较高的抗体反应有关。 妊娠期间使用阿苯达唑或吡喹酮进行感染治疗，并不影响婴儿对卡介苗、百白破、HepB、Hib、麻疹的免疫应答。 06| 其他母体因素 母体体重指数越高，婴儿对卡介苗接种的细胞因子反应较低，母亲卡介苗疤痕的存在与婴儿接种卡介苗后较低的IL-5、IL-10和 IL-13反应有关。母亲营养不良与婴儿对 OPV 和 ORV 疫苗接种的抗体反应较低有关，但并不影响对肠道外疫苗的反应。 孕期接触过HIV但未感染的婴儿，接种破伤风疫苗和卡介苗后，IFN-、IL-5 和 IL-13 反应较低，产前应用类固醇药物会降低婴儿对接种破伤风疫苗产生的抗体反应。 03 外在因素 01| 感染 以新生儿常见的感染性腹泻和发热为例，研究虽然未发现对MMR疫苗抗体产生影响，但腹泻可能导致OPV疫苗免疫应答降低，发热可能导致Hib疫苗抗体降低。 感染HIV的成年人在接种HepA疫苗血清阳转率较低，感染HIV的孕妇对BCG和破伤风疫苗接种的细胞因子反应较低。感染HIV的婴儿在接种BCG、麻疹和破伤风疫苗后细胞因子反应较低。 02| 抗生素、益生菌/益生元 目前缺乏关于抗生素影响疫苗反应的人体试验数据，一些动物试验有显示可能存在影响。有报道称益生菌对白喉、HepA 、Hib、IPV、OCV、ORV、OPV和 TIV疫苗接种有有益作用，但益生菌类型、剂量以及服用的持续时间存在较大差异。 03| 微生物群 长双歧杆菌对卡介苗、乙肝、灭活脊灰病毒、口服脊灰病毒和破伤风疫苗接种的抗体或细胞疫苗反应较高有关，而假单胞菌对这些疫苗的反应较低。厚壁菌门细菌与婴儿对ORV的体液反应、成人对伤寒沙门氏菌的细胞反应较高有关。 一些微生物群与疫苗反应呈正相关——接种鼻喷流感疫苗者，鼻腔流感病毒IgA水平与螺旋乳杆菌、黑原菌、婴儿链球菌和细孔菌的群落水平呈正相关。 04| 预存抗体 破伤风抗体滴度较高的个体在加强免疫后的免疫应答更强，Hib也有类似情况。但预存的白喉抗体反应则不受影响，而对其他分枝杆菌的预存抗体可能抑制卡介苗的免疫反应。 流感病毒预存抗体也会增强免疫应答，而如果老年人此前没有预存抗体，接种流感疫苗后可能不会发生血清阳转。此外，对黄热病度的预存抗体可能会使接种登革热疫苗抗体显著增强，但对乙肝病毒的预存抗体，则使接种乙肝疫苗者出现不统一的研究结果。 04 行为因素 01| 吸烟 许多研究发现，吸烟可能导致许多疫苗免疫应答降低。吸烟虽然不会导致HPV疫苗的免疫应答水平降低，但可能增加疫苗接种后产生低亲和力抗体的风险。 吸烟可导致减毒流感疫苗的血清阳转率增强，但吸烟者接种减毒或灭活流感疫苗后的抗体下降速度也更快。 02| 饮酒 酒精不会影响甲肝、乙肝疫苗的免疫应答，但会影响肺炎球菌疫苗的抗体水平——酗酒者接种PPV23肺炎多糖疫苗的血清型3、4、7F、8、19F的血清阳转率更低。 03| 运动 参加马拉松长跑者的破伤风疫苗抗体水平更高，铁人三项运动员运动后接种破伤风、白喉、PPV23疫苗的抗体水平与非运动员无差异。 接种前45分钟使用过测力计（某健身器材）的女性，接种流感疫苗的H3N2型抗体水平更高。有体力活动习惯的老年群体，接种流感疫苗的抗体水平优于久坐群体。 研究表明，细胞因子的增加与臂围的增加相关，女性也会因此产生更多抗体。但是不同的流感灭活疫苗株通过运动增加的抗体反应各不相同，免疫原性较低的毒株通过运动增强的抗体反应更为敏感。 04| 情绪变化或应激 接种流感疫苗当天，心情好的老年群体抗体水平可能更高。而女性如果接种流感疫苗前精神压力紧张，H3N2型的GMTs水平更高，男性则是MCV-A疫苗。 05| 慢性心理压力 许多研究报告了疫苗免疫反应与慢性心理压力间的负相关关系，例如，因照顾患有痴呆症的伴侣或亲属而承受压力的老人，接种灭活流感疫苗和PPV23的抗体反应较低。感受到压力大、生活事件紧张或孤独的成年人在接种灭活流感疫苗后的抗体反应和细胞反应也较低。 拥有较好的社会和家庭支持者，接种流感疫苗和乙肝疫苗的免疫反应较高。有压力生活事件、慢性压力和心理健康水平低的年轻人对HepB和MCV-C疫苗接种有较低的抗体反应。 有研究显示，具有内在化情绪症状（抑郁或焦虑症状）的儿童对4价流脑结合疫苗有较高的抗体反应。 06| 睡眠 接种疫苗前1周，如果睡眠时间较短（非主观上的睡眠质量），则接种甲肝、乙肝、灭活流感疫苗的免疫反应可能更低。但打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠障碍者，未发现接种灭活流感疫苗抗体有差异。 本章重点介绍疫苗自身因素（07节，型别、菌株/毒株、佐剂、剂量）和疫苗管理因素（08节，免疫程序、接种部位、接种途径、同时接种、药物作用等）。 05 营养因素 01| 肥胖/营养过剩 肥胖个体的特异性CD8+T细胞更少，IFN-γ的产生也更少。对成人接种疫苗的诸多研究发现，BMI指数高的成人接种甲肝、乙肝疫苗免疫应答较弱。 但接种灭活流感疫苗则有不同发现，BMI指数高者前期免疫应答较强，超过12个月后下降更快。 图源于网络 02| 营养不良 多数疫苗的免疫应答不会受到营养不良的影响。然而有报道指出，营养不良的儿童对乙肝、麻疹、OPV、百日咳、破伤风疫苗甚至卡介苗疫苗的抗体反应较低。 03| 微量元素（Vit A/D/E/Zn） 维D在先天、体液和细胞免疫反应中起着重要的作用，但它在影响疫苗应答方面的作用尚不清楚。 多数研究未发现维D缺乏与灭活流感疫苗免疫反应间的关联，但一些研究显示维D缺乏的儿童对灭活流感疫苗血清阳转率有下降趋势。 在成人透析患者中，肠外骨化三醇治疗可导致流感疫苗抗体反应升高。此外，血液透析患者中维D缺乏可能导致乙肝疫苗免疫受挫。接种破伤风疫苗前补充维D可增强免疫应答，婴儿接种卡介苗前补充维D也能增强结核菌素皮肤反应。 此外，发展中国家的肠炎可能降低口服类疫苗的免疫反应，如OPV、ORV疫苗。 06 环境因素 01| 城乡环境 生活在农村地区的儿童对破伤风疫苗免疫反应相比城市儿童更为强烈，但对灭活流感疫苗、乙肝疫苗的免疫反应要弱于城市地区。 02| 地理位置 生活在发展中国家的儿童对Hib、白喉、PCV7和百日咳疫苗接种的抗体反应较高，但对麻疹、OCV（口服霍乱疫苗）、OPV和伤寒沙门氏菌疫苗接种的抗体反应较低，发展中国家的成年人对乙肝疫苗接种的抗体反应较低。 图源于网络 03| 季节/时节 季节接种月与百日咳、PPV23、狂犬病和伤寒沙门氏菌疫苗接种抗体应答之间存在关联，与白喉、乙肝和破伤风疫苗接种抗体应答之间没有关联。 雨季出生的非洲婴儿比在旱季出生的婴儿对卡介苗的应答更强。青少年在夏季接受第1剂、第2剂乙肝疫苗的个体GMTs低于在冬季接受疫苗的人。 04| 家庭规模 共同生活的家庭成员人数越多，Hib疫苗的抗体应答似乎越高。 05| 毒素暴露 一项研究表明，接种MMR疫苗后，早期砷暴露导致腮腺炎病毒抗体水平下降。也有研究表明，产前和哺乳期暴露于多氯联苯和二恶英会导致婴儿对麻疹和腮腺炎病毒的抗体反应降低。 07 疫苗因素 01| 疫苗类型、产品和菌株 不同疫苗类型和产品的免疫反应差异很大。例如，即使是在接种1剂后，活疫苗通常会引起更强的疫苗反应，甚至终身保护。 而灭活疫苗、亚单位疫苗或类毒素疫苗通常需要多剂，包括加强剂，以实现与活疫苗相似的保护。 图源于网络：mRNA 多糖疫苗仅能诱导一种T细胞介导的独立疫苗反应，它不诱导免疫记忆、免疫反应比较短暂。这种疫苗对2岁以下的儿童没有保护作用，也不能减少鼻咽部的病菌携带。 相比之下，多糖-蛋白结合疫苗具有优越的免疫原性，可以保护2岁以下的婴儿，并减少鼻咽部的携带。对针对同一疾病的类似疫苗的反应也可能因特定产品或菌株而异。例如，卡介苗、HepB、TIV、PCV7、狂犬病和麻疹疫苗已经证明了这一点。 02| 疫苗佐剂 在疫苗中添加佐剂能够引起更强的免疫反应。根据疫苗中添加佐剂的类型、剂量，疫苗的免疫反应大小和质量也有较大差异。 例如，新型佐剂MF59增加了抗体亲和力和对灭活流感疫苗的交叉保护；与使用铝佐剂的乙肝疫苗、HPV疫苗相比，含有新佐剂AS04的疫苗诱导了更高的血清转化率和GMTs。 一项研究甚至发现，使用佐剂的三价流感疫苗，可产生针对B/Yamagta系的四价流感疫苗类似的血清保护抗体。 03| 疫苗剂量 一项关于IPV疫苗的研究表明，给药剂量和抗体反应之间存在线性关系。此外，也可以通过增加ORV疫苗剂量来克服经胎盘或母乳转移的母体抗体的抑制作用。 在接种乙肝疫苗的青少年群体中，以低于常规剂量20ug的一半剂量——10ug就足以诱导足够的血清保护，但GMTs和阳转率较低。 在终末期肾病患者中，80ug乙肝疫苗增加了保护性抗体的持久性。然而对于Hib疫苗，即使剂量减少到正常的1/8，也能导致足够维持长期免疫的抗体滴度。 研究表明，老年人接种高剂量灭活流感疫苗可产生较高的抗体反应，且相对保护效力也有所提升。在18-49岁的成年群体中，通常标准剂量就可以导致类似的血清转化率和GMTs，特别是在女性群体。 08 疫苗管理因素 01| 免疫程序 影响疫苗反应的另一个关键因素是疫苗接种程序或间隔。延长接种间隔，通常会导致更高的免疫反应。例如，2月龄接种首剂、4-6月龄第二剂，DTP疫苗的抗体反应明显高于3-4月龄接种第二剂的免疫反应。 同样，3月龄开启首针、5-9月龄续针时，DTP疫苗的抗体反应高于2月龄首针、3-4月龄续针。接种乙肝疫苗，首剂和第二剂或第二剂与第三剂的接种间隔延长，也与更高的GMTs和血清转化率有关。 然而也有一些不一致的研究，0-12-24月程序接种乙肝疫苗的GMTs显著低于0-1-6月程序。 相比之下，按0-1/12月程序接种甲肝疫苗的GMTs高于0-6/12个月程序或0-1/2个月程序。接种两剂MMRV的婴儿中，当接种间隔由4周延长为12个月时，GMTs对疫苗中的麻疹、风疹、腮腺炎、水痘病毒的免疫反应都更高。 但流感疫苗例外——当给＜24月龄的儿童接种流感疫苗时，如果春季作为启动程序接种了第一针，然后在秋季接种第二针，则抗体反应与两针都在秋季接种没有统计学差异。 02| 接种部位 成人臀部接种乙肝疫苗比在上臂接种时获得的应答更低（当然成人脱了裤子打疫苗也确实不雅观，毕竟接种门诊不是“成人”门诊）。 此外涉及狂犬疫苗更是慎重，WHO立场文件指出，不建议狂犬疫苗使用臀围接种，因为臀围接种的免疫保护可能不太牢靠。 但婴儿的情况却并非如此。研究发现，上臂三角肌接种Hib疫苗的儿童，与大腿外侧和臀部接种的GMTs没有统计学差异。（所以儿童能够脱了裤子接种，成人不能？） 03| 接种途径 肌肉接种灭活流感疫苗比皮下接种可产生更高的抗体反应，但两种接种途径对白喉、PPV23或破伤风疫苗的抗体反应没有差异。 图源于网络：肌内、皮下、皮内注射 对于乙肝疫苗、狂犬疫苗来说，低剂量的皮内注射诱导的抗体反应类似于大剂量的肌肉注射。肌肉内疫苗接种依赖于T细胞介导的反应，而皮内疫苗接种激活树突状细胞介导的反应，后者在较低剂量下就可实现。 研究发现，对肌内接种乙肝疫苗没有反应者，可能对皮内接种有免疫反应。皮内注射5ug甚至比肌内注射40ug的血清转化率更高。 但4ug可能是个cut-off值，同时对半减量（2ug皮内vs. 20ug肌内）接种，皮内免疫反应要低于肌内，但两者的血清转化和抗体达峰时间没有差异。 04| 早/中/晚接种时间 目前虽然有发现一天中什么时候接种疫苗可能会影响免疫反应，但相关研究结果却存在矛盾点。 有研究表明，早上接种流感疫苗者的H1N1型抗体应答明显较高，对乙流也有较高的应答趋势，但对H3N2型无影响。另一项研究虽然也有类似发现，但仅局限在男性群体，包括甲肝疫苗。 05| 同时接种 大量研究调查了同时接种活疫苗对疫苗反应的影响。两项荟萃分析总结了随机对照试验，比较了接受一剂MMRV或MMR和V作为单独疫苗的婴儿的疫苗反应。第一项荟萃分析纳入10项随机对照试验，但没有发现GMTs与其中任何疫苗成分有统计学差异。 但在第二项纳入24项随机对照试验的荟萃分析显示，在9至24月龄的儿童中单独接种疫苗后，接种MMRV和同时接种MMR和V（MMR+V）或MMR的婴儿之间抗腮腺炎和水痘病毒的GMTs具有可比性。 图源于网络 相比之下，接受MMRV联苗的个体对麻疹病毒的GMTs明显高于接受同时接种两款疫苗或单独接种MMR的个体。但前者对风疹病毒的GMTs减少。MMRV的血清转化率也低于两款疫苗同时接种或单独接种MMR，这可能与早期疫苗中较低的病毒抗原剂量相混淆。 黄热病疫苗与MMR疫苗同时接种可能导致血清转化率比间隔1个月分别接种更低（61% vs.71%的腮腺炎，90% vs. 97%水痘，70% vs. 87%YF），麻疹血清转化率不受同时接种的影响。 研究显示，MMR或V疫苗与其他非活疫苗（含灭活、重组、亚单位等工艺的疫苗，如甲肝、PCV、Hib、MCV、DTaP-HBV-IPV-Hib）同时接种，并不影响任何疫苗的免疫反应。 研究显示，新生儿同时口服OPV和ORV疫苗会干扰免疫应答。但当婴儿达到3月龄以后，同时服用OPV和ORV将不再影响疫苗应答。 06| 药物相互作用 一项综述总结了13项随机对照试验，调查了预防性退热治疗的影响，发现扑热息痛会降低婴儿对所有的肺炎球菌血清型、Hib、白喉、破伤风和百日咳素的免疫应答，即使是使用了加强剂量也存在该现象，但对HepB或IPV没有影响。 一项研究调查了疫苗接种前后使用布洛芬的效果，研究表明，接种前后使用布洛芬对初次接种破伤风疫苗时免疫应答降低，但在加强剂量后该现象消失，接种PCV疫苗的免疫反应不受影响。 此外，最近一项针对老年人的大型研究表明，使用他汀类药物的可使灭活流感疫苗的GMTs降低。同样，接受地塞米松治疗慢性肺部疾病的早产儿在基础免疫后对Hib疫苗的免疫反应也显著降低。 07| 异源序贯 该部分原文献未综述，笔者仅作简单示列（精力有限…）。目前关于异源序贯的研究较多的为新冠疫苗，多项临床研究均发现异源/不同工艺的新冠疫苗进行序贯接种，可诱导更广泛的体液免疫反应，进而可诱导更广泛、更高水平的中和抗体。 图源于网络：新冠疫苗混合免疫 不同价次的HPV疫苗也可以视为异源混合免疫，但相关研究较少。在一个两剂程序、混合使用二价和九价HPV疫苗进行免疫的临床研究显示，全程接种两剂九价、首剂九价&二剂二价或首剂二价&二剂九价的血清转化率均达100%。但HPV16/18在两个异源程序中的GMTs均优于两剂九价程序，但异源程序中的其他7种型别GMTs均劣于两剂九价程序，但不清楚是否具有长期意义。 图源于文献4 在同时流行的疫苗可预防疾病中，也可视为另外一种形式的异源接种，如寨卡病毒灭活疫苗、日本乙脑疫苗和黄热病疫苗均在非洲同期流行，结果显示寨卡灭活疫苗在未暴露黄热病毒的成人和接种过日本脑炎或黄热病疫苗的成人中耐受性良好，但根据既往黄病毒疫苗接种状态，免疫原性有显著差异。 资料来源： Clin Microbiol Rev. 2019 Mar 13;32(2):e00084-18. Vaccine. 2023 Oct 26;41(45):6645-6653. J Infect. 2023 Sep;87(3):242-254. Vaccine. 2018 November 12; 36(46): 7017–7024 Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1175-1185. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。