Efficacy and Safety of Cryopreserved Formulation of Autologous CD34+ Hematopoietic Stem Cells Transduced Ex Vivo With Elongation Factor 1 Alpha Shortened (EFS) Lentiviral Vector Encoding for Human ADA Gene in Subjects With Severe Combined Immunodeficiency Due to ADA Deficiency

This is a prospective, non-randomized, single-cohort, longitudinal, single-center, clinical study designed to assess the efficacy and safety of a cryopreserved formulation of OTL-101 (autologous CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells transduced ex vivo with EFS (Elongation Factor 1α Short form) Lentiviral Vector (LV) encoding for the human ADA gene) administered to ADA-SCID subjects between the ages of 30 days and 17 years of age, who are not eligible for an Human Leukocyte Antigen (HLA) matched sibling/family donor and meeting the inclusion/exclusion criteria. The OTL-101 product is infused after a minimal interval of at least 24 hours following the completion of reduced intensity conditioning. For subjects who successfully receive the OTL-101 product, pegademase bovine (PEG-ADA) Enzyme Replacement Therapy (ERT) is discontinued at Day+30 (-3/+15) after the transplant. After their discharge from hospital, the subjects will be seen at regular intervals to review their history, perform examinations and draw blood samples to assess immunity and safety.

开始日期2016-12-16

申办/合作机构

University of California, Los Angeles

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NCT01420627 / Completed临床3期

A Study of EZN-2279 (Polyethylene Glycol Recombinant Adenosine Deaminase [PEG-rADA]) Administered as a Weekly Intramuscular Injection in Patients With Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Combined Immunodeficiency

The purpose of this study is to evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of EZN-2279 in patients with ADA-deficient combined immunodeficiency currently being treated with Adagen.

开始日期2014-01-24

申办/合作机构

Leadiant Biosciences, Inc.

NCT01852071 / Completed临床1/2期IIT

Autologous Transplantation of Bone Marrow CD34+ Stem/Progenitor Cells After Addition of a Normal Human ADA Complementary DNA (cDNA) by the EFS-ADA Lentiviral Vector for Severe Combined Immunodeficiency Due to Adenosine Deaminase Deficiency (ADA-SCID)

The aim of this study is to assess the safety and efficacy of autologous transplantation of hematopoietic stem cells (CD34+ cells) from the bone marrow (BM) of ADA-deficient SCID infants and children following human ADA cDNA transfer by the EFS-ADA lentiviral vector. The level of gene transfer in blood cells and immune function will be measured as endpoints.

开始日期2013-08-02

申办/合作机构

University of California, Los Angeles

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100 项与 Pegademase 相关的临床结果

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100 项与 Pegademase 相关的专利（医药）

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项与 Pegademase 相关的文献（医药）

2023-07-31·The Annals of pharmacotherapy

A Real-World Disproportionality Analysis of Drug-Induced Immune Hemolytic Anemia in the FDA Adverse Event Reporting System.

Article

作者: Linlin Tang ; Chuanhua Ding ; Hongying Li ; Xueheng Zhou ; Guoqiang Yin

BACKGROUND:

Drug-induced immune hemolytic anemia (DIIHA) is a rare but potentially life-threatening pharmacogenic hematological adverse effect. Updating the risk of DIIHA among the currently available drugs based on spontaneously reported adverse event data is of great significance.

OBJECTIVE:

This study aimed to identify the top 50 drugs associated with immune hemolytic anemia in adults as well as common drugs that could cause immune hemolytic anemia in children based on the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database.

METHODS:

We extracted adverse events (AE) in the FAERS database from Q1 2004 to Q3 2022 using Open vigil2.1. We use the high-level term "anaemias haemolytic immune" according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Dictionary (version 24.0). The reported correlation between drugs and DIIHA risk was identified by reported odds ratio (ROR) and proportional reporting ratio (PRR).

RESULTS:

There were 10500309 AEs in FAERS from 2004Q1 to 2022Q3, of which 2326 (0.02%) were DIIHA cases. The incidence of DIIHA is comparable between males and females. The most common drugs associated with DIIHA in adults and children are summarized according to the number of AE reports. The top 3 categories in terms of quantity of drugs are antineoplastic agents, immunosuppressants, and antibiotics for systemic use. The top 5 drugs in terms of ROR and PRR are alemtuzumab, daclizumab, fludarabine, busulfan, and bendamustine in adults, with entecavir, treosulfan, vinorelbine, pegademase, and alemtuzumab for children.

CONCLUSIONS:

Our study identified the most common drugs that could induce DIIHA in adults and children, as well as the respective ROR and PRR value to discover new drug signals. This study provides references to clinicians for the management of rare DIIHA.

2023-07-01·Immunity, inflammation and disease

Safety and efficacy of elapegademase in patients with adenosine deaminase deficiency: A multicenter, open-label, single-arm, phase 3, and postmarketing clinical study.

Review

作者: Masafumi Onodera ; Toru Uchiyama ; Tadashi Ariga ; Masafumi Yamada ; Takako Miyamura ; Hironori Arizono ; Tomohiro Morio

INTRODUCTION:

Adenosine deaminase (ADA) deficiency is an ultrarare inherited purine metabolism disorder characterized by severe combined immunodeficiency. Elapegademase-lvlr is a new pegylated recombinant bovine ADA used in enzyme-replacement therapy (ERT) for ADA deficiency. Therefore, replacement with the new drug may eliminate the infectious risks associated with the currently used bovine intestinal-derived product, pegademase.

METHODS:

We conducted a multicenter, single-arm, open-label, phase 3, and postmarketing clinical study of elapegademase for patients with ADA deficiency. The following biochemical markers were monitored to determine an appropriate dose of elapegademase: the trough deoxyadenosine nucleotide (dAXP) level ≤0.02 μmol/mL in erythrocytes or whole blood and the trough serum ADA activity ≥1100 U/L (equivalent to plasma levels ≥15 μmol/h/mL) indicated sufficient enzyme activity and detoxification as efficacy endpoints and monitored adverse events during the study as safety endpoints.

RESULTS:

A total of four patients (aged 0-25 years) were enrolled. One infant patient died of pneumonia caused by cytomegalovirus infection whereas the other three completed the study and have been observed in the study period over 3 years. The infant patient had received elapegademase at 0.4 mg/kg/week until decease and the others received elapegademase at maximum doses of 0.3 mg/kg/week for 164-169 weeks. As a result, all four patients achieved undetectable levels of dAXPs together with sufficient enzyme activity, increased T and B cell numbers, and slightly elevated and maintained IgM and IgA immunoglobulin levels. Serious adverse events occurred in three patients, all of which were assessed as unrelated to elapegademase.

CONCLUSIONS:

This study showed that elapegademase had comparable safety and efficacy to pegademase as ERT for ADA deficiency by demonstrating stable maintenance of sufficient ADA activity and lowering dAXP to undetectable levels, while no drug-related adverse events were reported (Trial registration: JapicCTI-163204).

2023-06-30·Science advances

Monocytic MDSCs exhibit superior immune suppression via adenosine and depletion of adenosine improves efficacy of immunotherapy.

Article

作者: Omar S Sarkar ; Howard Donninger ; Numan Al Rayyan ; Lewis C Chew ; Bryce Stamp ; Xiang Zhang ; Aaron Whitt ; Chi Li ; Melissa Hall ; Robert A Mitchell ; Alfred Zippelius ; John Eaton ; Jason A Chesney ; Kavitha Yaddanapudi

Immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy is effective against many cancers for a subset of patients; a large percentage of patients remain unresponsive to this therapy. One contributing factor to ICI resistance is accumulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs), a subset of innate immune cells with potent immunosuppressive activity against T lymphocytes. Here, using lung, melanoma, and breast cancer mouse models, we show that CD73-expressing M-MDSCs in the tumor microenvironment (TME) exhibit superior T cell suppressor function. Tumor-derived PGE₂, a prostaglandin, directly induces CD73 expression in M-MDSCs via both Stat3 and CREB. The resulting CD73 overexpression induces elevated levels of adenosine, a nucleoside with T cell-suppressive activity, culminating in suppression of antitumor CD8⁺ T cell activity. Depletion of adenosine in the TME by the repurposed drug PEGylated adenosine deaminase (PEG-ADA) increases CD8⁺ T cell activity and enhances response to ICI therapy. Use of PEG-ADA can therefore be a therapeutic option to overcome resistance to ICIs in cancer patients.

项与 Pegademase 相关的新闻（医药）

2023-05-18

·生物制药小编

释放蛋白质疗法最大治疗潜力：进化中的结构/化学设计策略

1982年，重组人胰岛素注射液优泌林(HumulinR)成为FDA批准的第一种以蛋白质为基础的疗法。今天，基于蛋白质的药物已构成了一个接近4000亿美元的市场，有数百个蛋白药物获得批准上市。在过去的150年里，在利用蛋白质创造新药方面取得了根本性的进展(图1)。1891年基于抗体的白喉治疗方法是一个重要的里程碑，并被授予了第一个诺贝尔医学奖。二十年后，从猪胰腺中提取胰岛素用于治疗糖尿病标志着另一个重大进步--使用外源蛋白质治疗内源性缺陷。然而该规模生产具有挑战性。此外，从动物中提取的蛋白质可能会在患者中引发免疫反应，并可能引发动物相关的疾病。1982年，重组DNA技术被用来在细菌宿主中生产胰岛素，这是一个突破性的时刻。重组DNA技术的应用成功帮助避开了动物来源蛋白的难以规模化和免疫原性方面的挑战。图1. 蛋白质疗法重大进展的时间线尽管如此，由于蛋白质对聚集、降解、变性和伴随的活性丧失的固有敏感性，仍有一些内在的瓶颈需要解决。此外，体内清除不及时、非特异性分布、免疫原性和毒性也引起了相关的关注。基于蛋白设计的进步和有意识地引入化学和结构修饰大大的解决了此类难题，这才促使了蛋白质疗法的巨大成功。本文我们就驱动蛋白质疗法化学设计的关键考虑因素和策略，从而实现这些蛋白疗法的全部潜力做一个简要介绍。推动蛋白质疗法化学设计的关键考虑因素要发挥有效的治疗作用，蛋白质必须具有具备某些理想特性(图2)。一个关键的考虑因素是蛋白质在储存条件下和体内的稳定性。许多蛋白质容易聚集、降解和变性，这可能会显著降低效率。许多蛋白质对温度的变化很敏感。此外，某些蛋白质表面的残基可以与容器表面表现出良好的相互作用，导致吸附并降低可用于治疗作用的活性成分的浓度。因此，一些结构修饰(例如，定点突变和聚乙二醇化)被用来改善蛋白质的溶解性和稳定性。图2. 基于蛋白质的疗法的理想特征以蛋白质为基础的疗法也必须表现出适当的药代动力学和药效学才能发挥最佳作用。例如，一种快速从体内清除的蛋白质不适合需要持续作用的临床应用。另一方面，一种蛋白质循环很长时间可能会引起副作用。同样，蛋白质药物不能干扰人体的神经功能或引起不必要的免疫反应。为了应对这些挑战，各种策略已经被开发出来，包括聚乙二醇化、糖基化、脂化和蛋白融合。开发基于蛋白质的药物的另一个重要考虑因素是靶向性。从降低治疗剂量和减少副作用的角度来看，将药物靶向特定组织或器官的能力是非常有必要的。例如，ADC可以用来将药物靶向表达特定抗原的细胞。许多蛋白质容易在肝、肾和脾中堆积，纳入靶向部分可以促进在这些器官之外的分布。目前大多数以蛋白质为基础的药物都有细胞外靶点。与小分子药物相比，相对较大的尺寸和不均匀的表面电荷使大多数蛋白质不能渗透到细胞膜。细胞内给药受到高度追捧，因为拦截有害的细胞内过程可以带来高效的药物。新出现的化学策略，如添加细胞穿透肽、supercharging和DNA嫁接，已显示出巨大潜力。虽然对化学修饰可以赋予蛋白质几种有利的特性，但它们也可能改变药物的效力。通常，高效力是一个理想的特征，因为它可以降低治疗剂量。设计基于蛋白质的疗法的主要挑战是既能获得某种功能，又不会导致另一种功能的丧失。图3总结了现有的和新兴的化学设计战略实现这一平衡的策略。图3. 结构和化学设计策略及其对蛋白质类药物性能的影响已建立的化学设计策略位点突变位点特异性突变已经成为一种广泛使用的方法来增强蛋白质的性能。这方面的一个经典例子是具有不同作用动力学的胰岛素变体的开发(表1)。例如，在α链的第21个氨基酸上用甘氨酸取代天冬酰胺，并在β链上添加2个精氨酸，产生了甘精胰岛素，这是一种作用时间长达24小时的长效变体。这些氨基酸修饰提高了等电点(pI)接近生理pH，导致注射时沉淀，从而降低了吸收率。也可以进行替代，以减少自结合并增加吸收速率。例如，Insulin Glulisine β链天冬酰胺(第3位)和赖氨酸(第29位)分别与赖氨酸和谷氨酸交换。其等电点从5.5降至5.1增加了溶解度，同时减少了六聚体的形成，从而使得快速起效。表1. FDA批准的胰岛素变体位点特异性突变也可用于调节蛋白质在溶液中的稳定性，从而产生更稳定的配方。一种公认的修饰包括用其他氨基酸如丝氨酸取代半胱氨酸，以防止形成非天然的二硫键或半胱氨酸氧化。它已被用于获得批准的各种蛋白质疗法，包括aldesleukin (Proleukin), interferon β1b (Betaseron), 和pegfilgrastim (Neulasta)。位点特异性突变也通常用于控制体内基于IgG的抗体行为。例如，可以通过在Fc区域引入突变来调节半衰期，这些突变改变了与FcRn结合。Fc结构域M428L/N434S(LS变体)和M252Y/S254T/T256E(YTE变体)的是此类修饰的两个常用的例子。相比亲本抗体eculizumab(Soliris)，LS变体raverizumab(Ultomiris)已被FDA批准以增加循环半衰期。除了调节半衰期，Fc突变还可以增加或降低抗体效应器功能，例如ADCC、ADCP、CDC。一个经典的例子是治疗关节炎的融合蛋白abatacept(Orencia)，其Fc部分的C220S/C226S/C229S/P238S突变导致与CDC和ADCC相关的细胞毒性显著降低。引入位点特异性突变的主要挑战是突变可能会对结构产生负面影响例如，阻止蛋白质的正确折叠，降低构象/胶体稳定性或导致蛋白质功能下降。此外，在某些情况下，很难事先预测突变可能如何影响蛋白质的稳定性和功能。聚乙二醇化延长蛋白质疗法半衰期的最常见策略之一是将聚乙二醇链附着到表面。聚乙二醇化增加了总的流体力学直径，降低药物从体内的清除率。此外，聚乙二醇化可以提高溶解性，防止蛋白质降解或保护免疫原性表位不被免疫系统识别。第一种聚乙二醇化的蛋白质 Adagen，于1990年获得批准，在接下来的三年里，FDA又批准了几种药物。先前批准的蛋白质也已经被聚乙二醇化，以产生作用时间更长的变体，减少了频繁给药。例如，用于治疗血友病A的turoctocog alfa(NovoEight，FDA于2013年批准)被转化为长效药物turoctocog alfa pegol(Eperoct，FDA于2019年批准)。早期聚乙二醇化通过赖氨酸和N末端上的氨基的结合，以非特异性的方式大量修饰蛋白质，由此产生的异质性产品可能具有非常不同的治疗特性。后来大量的努力集中在蛋白质的特定部位的异构化，以克服这些缺点。一个例子是certolizumab pegol(Cimzia)，它通过经过改造的未配对半胱氨酸与聚乙二醇结合。聚乙二醇化会对蛋白质活性产生负面影响，在某些情况下，活性损失高达~99%。此外，一些报告称聚乙二醇本身可以具有免疫原性，这促使人们研究使用非聚乙二醇型聚合物作为替代品。聚乙二醇化也引起了人们对体内不必要的聚乙二醇聚积的担忧。为了缓解这个问题，一些研究人员探索了将生物可裂解部分加入到聚乙二醇链中。Fc融合Fc融合蛋白构成了一类工程疗法。通常，FC融合是为了提高循环半衰期。Fc部分能够通过增加融合蛋白的流体动力学直径来减缓肾滤过，并通过与FcRn受体的相互作用来延长循环半衰期。这种方法的代表例子是efmoroctocog alfa(ELoctate)和eftrenonacog alfa(Alprolix)。与传统的凝血Factor VIII蛋白相比，ELoctate的循环时间延长了约1.4-1.8倍，从而减少了患者注射的频率。Alprolix的Factor IX循环时间比未修饰的Factor IX高约3倍。添加Fc部分还有助于增加效应器功能(ADCC、ADCP等)。FDA批准的治疗炎症的TNF-α阻滞剂etanercept (Enbrel)说明了Fc融合的另一个潜在益处。TNF-α受体被融合到Fc部分后，形成二硫键而二聚化。这种二聚化导致了与TNF-α的亲和力明显高于TNF-α受体本身。Fc融合的益处是能够对整个结构进行基因编码。这与聚乙二醇化不同。缺点为Fc融合可引起不想要的效应器反应。与其他蛋白融合增加蛋白质治疗半衰期的一种常见策略是将其与另一种循环时间较长的蛋白质融合。人血清白蛋白(HSA)因其较长的半衰期(~19天)而成为广泛使用的融合伙伴。此外，与HSA的结合增加了结构的大小，降低了肾滤过的速度，并保护其融合伙伴免受体内潜在的蛋白酶降解。临床成功的一个重要例子是用于治疗血友病B的albutrepenonacog alfa(Idelvion)。HSA的融合将半衰期从~22延长到~102 h。融合蛋白也可以导致双特异性蛋白的产生。FDA批准的T细胞激活剂blinatumomab就是一个著名的例子。在这里，抗体的不同ScFv通过一个多肽部分连接在一起。一个scFv识别T细胞上的CD3，而另一个scFv识别恶性B细胞上的CD19。因此，同时结合这两个靶点将癌细胞与激活的免疫细胞联系起来。T细胞可以分泌各种酶，从而导致癌细胞死亡。糖工程学糖基化是由细胞内的酶机制介导的翻译后修饰，其中寡糖基团共价连接到蛋白质结构上，最常见的是天冬酰胺(N-连接)或丝氨酸/苏氨酸(O-连接)残基。某些治疗性蛋白质，如胰岛素，不是糖基化的，因此可以在原核宿主中表达。然而，大多数被批准的结构都是糖基化的。不能糖基化的宿主不适合表达该类蛋白。在这方面，蛋白质疗法兴起的一个关键进展是使用重组DNA技术在适当的宿主细胞中表达糖蛋白。“合适的”宿主细胞通常是哺乳动物--与其他真核宿主相比，人类体内的糖基化结构的免疫原性较低。除了影响免疫原性外，糖基化还可以影响蛋白质的稳定性、体内活性和药代动力学。因此，使用糖工程已成为调整蛋白质性质的一种经过充分研究的策略。在某些情况下，糖工程涉及改变或增加糖基化位点。世界上最著名的例字促红细胞生成素类似物Darbepoetin alfa(Aranesp)，它为N-连接糖基化设计了两个额外的位点。由于蛋白质大小的增加，使药物的半衰期提高了约3倍，从而减缓肾脏过滤。抗体的糖基化工程也产生了几个具有增强特性的药物。例如，CHO宿主细胞可以编程表达缺乏岩藻糖基的抗体。抗体Fc区的去岩藻糖化可增加与FcγRIIIa受体的结合，从而增强了免疫效应细胞的招募和激活。Mogamulizumab是临床使用的一个经典案例。糖工程优化蛋白质仍然存在挑战，例如很难预先预测变化的糖型将如何影响蛋白质的性质，以及在不同的糖基化特性和不同位点时活性可能丧失。脂化脂基与蛋白质的结合已被用于增强蛋白药物的治疗性能。由于脂类能够与HSA结合，从而增强了整个结构的特征，因此经常脂化可以以增强药物的药代动力学。这一策略提供的一个潜在优势是，脂类和HSA之间的相互作用是可逆的。因此，一旦不再被伴侣结合和阻止，治疗性蛋白质成分就可以诱导发挥其作用。在某些情况下，脂质基团的存在还可以促进皮下注射的可逆多聚体的形成，从而导致体内的延长释放。Insulin detemir是第一个获得FDA批准的脂化蛋白质。它由在LysB29位用肉豆蔻酸修饰的desB30组成。脂化作用促进注射时形成二聚体，从而减缓吸收，并增加白蛋白结合，导致半衰期为~4-7h。与其他几种修饰的情况一样，脂化的一个限制是如果修饰接近活性/结合部位，可能会失去蛋白质的活性或结合强度。根据性质的不同，一些脂类也可能在体外促进聚集或在体内引发免疫反应。计算设计蛋白质的功能可以通过计算设计来增强。推动计算蛋白质设计的中心假设是安芬森的热力学假设--蛋白质折叠成它们的最低能量构象。因此，可以系统地研究不同氨基酸序列对结构的影响，并将其与功能相关联。计算机设计可用于优化治疗蛋白的各种化学、物理和药理性质。计算设计已被证明可以提高稳定性、结合亲和力、抗体效应器活性和免疫原性等。最近，从头蛋白设计已经成为设计治疗性蛋白的一条特别有吸引力的路线。这使得可以利用蛋白质生物物理学的基本原理从头开始设计蛋白质。这一领域的努力导致了IL-2和IL-15、PD-1激动剂和SARS-CoV-2抑制剂等有效模拟物的鉴定。一个值得注意的例子是IL-2 mimic NL-201，这是世界上第一个蛋白质疗法的从头设计，已经显示出作为抗癌免疫疗法的潜力。天然的IL-2由于与IL-2受体的α链结合而产生的毒性限制了其临床应用。相反，NL-201仅与IL-2受体的β和γ链结合，从而诱导抗肿瘤效应T细胞的增殖，同时避免毒性。此外，由于IL-2和IL-15受体在结构上的相似性，NL-201还能够与IL-15受体的β和γ链结合，从而导致抗肿瘤NK细胞的扩增。蛋白计算设计中的主要挑战是浏览蛋白质复杂的构象能量图景并定位所需的低能量结构。该方法还需要高效的采样方法、计算能力和机器学习算法的持续改进，以准确预测所需的结构。新兴的化学设计策略近年来，多种新兴的化学设计策略也得到大大的开发，旨在进一步优化蛋白疗法的性能（图4）。图4. 新兴的化学设计策略Supercharged 蛋白Supercharged 蛋白构成了一组结构，每Kda包含一个以上的净电荷。这些高度带电的蛋白质既可以是工程制造的，也可以在自然界中找到，并具有独特的性质。例如，它们对热或化学压力引起的聚集表现出很强的抵抗。这意味着，在由于压力而去折叠时，Supercharged的变体可以重新折叠并显示出显著的活性。此外，正supercharged蛋白可以通过与细胞表面蛋白多糖结合而大量进入细胞，使其适用于需要细胞内递送。已经通过突变改造了几种蛋白质来创造supercharged变体，包括谷胱甘S-转移酶和GFP。Supercharged还可以用作融合伙伴，在细胞内运送其他蛋白质。非聚乙二醇型聚合物的附着聚乙二醇以外的聚合物对蛋白质的共价修饰仍然是一个活跃的研究领域。在这方面，DNA是一种很有希望的选择，其中蛋白质与DNA的密集功能化导致被称为蛋白质球形核酸(ProSNAs)的结构具有几个优势。首先，DNA壳可以增强结构的稳定性，既增加了对蛋白酶降解的抵抗力，又增加了溶解性。其次，与未经修饰的蛋白相比，ProSNAs显示出更长的循环时间和更多的分布到肝脏以外的区域。最后，DNA在蛋白质核心周围的密集排列导致了细胞表面清道夫受体的识别，使细胞的摄取能力比未经修饰的蛋白质高出280倍。几份研究报告已经利用了ProSNAs，包括用于体内递送高活性蛋白质和用于癌症生物标记的细胞内检测。这些结构的一个缺点是，它们的摄取是通过内吞作用发生的，这意味着如果治疗靶点在细胞溶质中，则必须有足够量的内体逃脱。其他融合伙伴使用多肽链作为蛋白质治疗的融合伙伴是一个活跃的研究领域。与聚乙二醇化结构相比，这些结构提供了几个潜在的优势，包括能够对其产物进行基因编码以消除对化学连接的需要，获得更均一的最终产品，并提供更大的设计空间，其中可以精确地调整多肽的长度和同一性以产生所需的整体性质。Stemmer等人的研究成果报告了他们使用E. coli表达和筛选不同多肽序列的大型文库，每个文库包含864个氨基酸。对候选者进行了遗传稳定性、聚集倾向、热敏感性和溶解性等因素的评估。基于这些标准，一种名为XTEN的候选多肽被用作融合伙伴，并对其递送有利特性的潜力进行了评估。XTEN部分被证明是非免疫原性的，即使在聚乙二醇化引起免疫反应的情况下，当与GFP融合时产生~12倍增长的循环时间，并且具有强大的溶解性，从而增强了其有效载荷伙伴的稳定性。值得注意的是，半衰期高度依赖于XTEN序列的长度，这提供了一种改变药代动力学性质的可调方法。目前XTEN融合技术已被用于多个融合蛋白药物开发。其中生长激素XTEN融合蛋白处于III期临床研究阶段，半衰期延长到131h，明显高于天然生长激素。艾塞那肽融合XTEN后，猴子体内试验证实半衰期从30min提高到60h。使用其他融合伙伴也可以赋予结构与靶向相关的有趣特性。例如，可以利用转铁蛋白融合，从而运输蛋白质穿过血脑屏障。非天然氨基酸(UAA)将UAA插入到蛋白质结构中是一个特别有趣的工作领域，因为它们可以被定点放置，并且它们的双正交官能团可以被用于化学连接。例如，UAA在A D C应用以实现进行位点特异性偶联。引入UAA的抗体与药物连接子可定点、定量偶联，获得 DAR 均一、药效高、稳定性好、安全性高的 ADC。Ambrx 公司的 ARX788 是首个利用非天然氨基酸开发的抗体偶联药物，目前处于临床研究阶段。ARX788选择的非天然氨基酸是乙酰苯丙氨酸（pAF），pAF上的酮基可与有效载荷AS269上的羟胺基团形成肟键，发生位点特异性的偶联，从而产生均质的ADC。小结基于蛋白质的疗法给现代医学带来了革命性的变化。该疗法期望具有一系列理想的性质，包括构象和胶体稳定性、充足的循环时间、高效和无毒性。加强这些特性的结构/化学设计策略的出现对该领域是不可或缺的，并促进了该领域的大大进步。未来这些技术的进一步突破将会推动蛋白质疗法的持续进化。参考文献Engineering protein-based therapeutics through structural and chemical design.Recent advancements in fusion protein technologies in oncotherapy: A review.Site-Specific Antibody Conjugation for ADC and Beyond.

抗体药物偶联物细胞疗法

2022-11-04

·E药经理人

VLP、外泌体新型递送层出不穷，LNP、GalNAc成核酸递送主流，还有哪些新型递送蓄势待发？

随着创新药开发步入深水区，递送技术扮演着越来越重要的角色，在某些“难以成药”或“不可成药”的细分领域甚至占据半壁江山，制约着药物的开发。实际上纵观每次技术浪潮的兴起，递送技术都是重要的推手。简单来说，递送就是将药物运输和释放到体内的靶点位（作用位点），在这一过程中尽量减少药物脱靶，从而使得药物更有效。过去70年间，药物递送技术经历了三个阶段的发展，有高潮有低谷。在最初的30年，我们建立了药物输送的基础技术（如溶解、扩散、渗透、离子交换），大大延长了给药时间；1980年到2010年，这一阶段开启了聚乙二醇化的新纪元，很多技术比如纳米技术都在为3.0阶段蓄力；2011年至今被认为是递送技术发展的3.0阶段——纳米递送时代，这一阶段递送取得了重大的突破性进展如突破生物屏障，现在纳米技术被广泛应用于递送核酸药物等新型产品上。由于递送技术的突破，生物技术创新也迎来璀璨的时代，比如核酸药物领域，过去十年上市了十多款新药，其中mRNA分支的新冠疫苗也是受益于递送技术的突破。01小分子时代：确立四大基础递送技术在1950年之前，所有药物都制成丸剂或胶囊剂型，与水接触后立即释放药物，没有任何控制药物释放动力学的能力。到1952年，Smith Klein推出了第一个能够控制药物释放动力学并达到12小时药效缓释胶囊制剂Spancapsule。现代药物递送技术由此开始。这一阶段对应地药物创新主要是小分子形式，小分子药物分子量小可以通过生物屏障和细胞膜迅速扩散，但大多数不易溶解，这限制了难溶分子的治疗。数据显示，大约90%的临床前候选药物是低溶解度药物。当时的策略集中于通过调节局部微环境来提高药物溶解度，特别是通过对PH有相当依赖的小分子。比如环丙沙星与乳酸一起配制来提高溶解度。其他策略侧重于改变小分子本身来调节其物理化学性质，改善溶解、扩散或吸收。在这一过程中确定了四种药物释放机制，溶解、扩散、渗透和离子交换，建立了药物输送的基础技术。最广泛使用的机制是溶解控制和扩散控制系统，基于渗透的配方获得了短暂的普及，所以基于渗透的产品相比基于溶解、扩散的产品少几个数量级。有数据显示，截至2021年4月，监管机构批准了超过16种基于渗透释放的口服产品。离子交换机制有别于其他机制，如果不结合扩散控制就无用武之地。四种药物释放机制的确定，加速了众多口服和透皮控释制剂的开发。直至20世纪80年代，口服和透皮制剂为小分子药物提供了长达24小时的治疗时间，主导了给药领域和市场。02单抗递送：PEG化新纪元尽管药物递送技术是建立与小分子的设计需求上，但他们的靶点仅占人类基因组的2%~5%。大分子药物如肽、蛋白质和核酸表现出了更高的效力和更低的毒性，是很好的补充疗法，但大分子药物并不稳定，容易分解，半衰期很短从几分钟到几小时。因此，几个月的持续释放需要长效制剂。1989年，亮丙瑞林的引入为长效注射剂和植入式药物打开了大门，将药物输送时间从几天延长到几个月。到1990年，首个聚乙二醇化蛋白Adagen®的问世标志着聚乙二醇（PEG）化新纪元的到来。PEG化修饰是将PEG共价结合在药物上，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。在药物方面的应用主要为PEG化蛋白药物、PEG化肽链型化合物、PEG化小分子药物、PEG化脂质体等方面。自1990年至今，聚乙二醇化一直是临床上最成熟的半衰期延长技术。有数据显示，FDA已经批准了20多种聚乙二醇化药物。比如1995年批准的Doxil（多柔比星脂质体）、2018年批准的小核酸药物Patisiran等。由此药物-聚合物复合物的概念被引入，之后紫杉醇-白蛋白、Mylotarg（ADC）、Rapamune（西罗莫司纳米晶体制剂）相继问世。对应地，基于纳米颗粒的药物递送开始被广泛使用。据相关统计，1995年~2014年间，在SciFinder中搜索使用“药物递送纳米颗粒”有近两万条参考文献，其中57%与靶向药物递送或靶标相关。而这些药物主要是肿瘤靶向药物。目前的纳米颗粒在静脉给药后尚未观察到预期的靶向性，但稍作改变的纳米颗粒可以改变生物分布，进而改变相同药物的毒性。多柔比星脂质体、紫杉醇-白蛋白等都是很好的例子，在与同类药物疗法大致相同时，毒性大大降低。03LNP、GalNAc成核酸递送主流，外泌体、VLP新递送层出不穷尽管蛋白和多肽疗法大大增加了可用靶点的数量，但核酸能精准控制基因表达，被很多科学家视为继小分子、大分子后的第三代新技术浪潮。在核酸领域，递送技术的地位相对更重要，甚至是占据半壁江山。裸露的核酸药物易受核酸酶降解的影响，这限制了它们的半衰期。为了有效，核酸药物需要被递送至细胞质（siRNA、mRNA）或细胞核（ASO、DNA和CRISPR）。LNP（脂质纳米颗粒）是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一。BioNTech、Moderna和CureVac三巨头的mRNA新冠疫苗均采用LNP递送技术。有数据统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。2018年，全球第一款siRNA药物Patisiran获批，也是第一个采用LNP递送系统的核酸药物。另外，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺修饰介导）技术也在几家制药公司的研发管线中占有重要地位，其中最著名的是核酸药物头部公司Alnylam。2019年11月获得FDA批准的，由Alnylam开发的Givosiran就是通过增强化学过程稳定ESC-GalNAc结合技术，实现皮下给药，具有更高的效力、耐久性以及广泛的治疗。这些批准代表了药物递送技术的整合。比如Patisiran得益于数十年来对小分子脂质体制剂的研究，以及聚乙二醇化的效用。但是LNP技术和GalNAc技术，现阶段来说都只是基于肝脏特有的生物机制靶向递送系统，靶向其他组织或者细胞的递送技术尚未成熟，达不到LNP技术或GalNAc技术的水平，亟待新的突破。国内核酸药物研发企业大部分也是沿着LNP和GalNAc原有的方向在向前探索。资深行业人士也表示，目前多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应证的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝组织的新药预计将在未来几年内实现。近年来，外泌体作为新型药物的递送载体引起了行业的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。以siRNA为例，其可以借助外泌体通过血脑屏障传递到中枢神经系统，到目前为止产业中正在使用外泌体递送药物治疗心血管病、帕金森氏症、阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病等。以及新型的VLP-mRNA技术，这是一种通用型的、瞬时性的CRISPR递送工具，兼具高效和安全的优点。业内人士认为，该技术将帮助CRISPR体内基因编辑治疗时代的真正来临，为无药可治或有药难治的遗传性、获得性以及感染性疾病的患者带来新的希望。如您还想了解更多与递送技术相关的话题，请关注在2022年11月13日上海中心举办的 2022·浦江医药健康产融创新发展峰会，其中的新药研发前沿技术论坛将邀请知名学术界、产业界人士就新型VLP递送技术、GalNAc递送、外泌体药物递送等前沿递送技术相关话题进行讨论和交流。参考文章：1.The evolution of commercial drug delivery technologies2.Controlled Drug Delivery: Historical perspective for the next generation扫描下方海报二维码参会！

小分子药物信使RNA基因疗法siRNA疫苗

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NCT02999984 (CTgov)	临床1/2期	腺苷脱氨酶缺乏	10	Infusion of autologous cryopreserved EFS-ADA LV CD34+ cells (OTL-101)+busulfan+PEG-ADA ERT	遞範憲繭夢鬱築觸醖獵(鬱糧網鏇網製糧範鏇壓) = 獵蓋鹹鏇範製衊鹽憲淵膚淵鹽襯鑰艱膚獵衊糧 (醖夢艱鹹築齋夢膚鏇積, 鏇鏇鹹夢網夢積願夢齋 ~ 選網積鹹鹽壓窪鹹衊積) 更多	-	2022-07-22
NCT00598481 (CTgov)	临床2期	腺苷脱氨酶缺乏	12	Gene Therapy (Gene Therapy (Pivotal))	鏇鏇鹽獵餘積範遞鬱淵(齋繭窪夢選廠選簾糧網) = 餘獵範廠選獵願醖繭獵壓築窪鹹淵夢積鹽餘觸 (獵窪夢齋鏇廠鑰鹽觸淵, 廠齋鏇製鑰簾糧鏇淵構 ~ 憲遞鑰製鹹鹽憲齋觸範) 更多	-	2020-07-31
NCT00598481 (CTgov)	临床2期	腺苷脱氨酶缺乏	12	Gene Therapy + Busulfan + PEG-ADA (Severe Infections (Before Gene Therapy))	獵鑰願鏇觸膚獵獵鏇遞(廠淵網衊願餘鑰衊獵範) = 範觸網簾鏇選顧夢餘願觸鑰壓壓醖製願觸鏇襯 (廠蓋選壓鹽顧膚鏇艱齋, 鹹遞窪齋廠膚廠餘膚鏇 ~ 夢築簾繭鹹範製糧衊衊)	-	2020-07-31