Cisapride Monohydrate

近日，瑞士罕见病制药公司Relief Therapeutics与美国私营公司Renexxion签订了初步反向并购意向书。拟合并后的公司将优先开发Renexxion的胃轻瘫药物naronapride。 在司美格鲁肽和替尔泊肽风靡的当下，GLP-1类药物的副作用——胃轻瘫的治疗药物已经逐步成为众多药企试图抢占的市场。这次尝试的naronapride实际上是一款在其他适应症上失败了多年的老药，可即便如此，为了新市场，这两家企业仍然愿意通过报团取暖的方式押注这一新赛道。 失败的naronapride naronapride本身是一种口服小分子药物，最初的研发代码是ATI-7505，是一种选择性血清素5-HT4受体激动剂和D2拮抗剂。在胃轻瘫患者中，由于患者胃排空能力受到损伤，食物会长期滞留在患者胃部。需要通过药物促进肠道蠕动，尽可能排空患者胃内食物。 5-HT4受体激动剂和D2受体拮抗剂都是常见的促胃动力药物，而且在临床实践中也常常联合使用。 5-HT4受体激动剂如莫沙必利、伊托必利等，通过激活5-HT4受体，刺激消化道平滑肌神经丛，从而促进胃肠道的运动和蠕动，加速胃排空和肠道蠕动。这类药物能够显著改善患者的恶心、呕吐、腹胀等症状。早先的5HT4激动剂Propulsid(西沙必利)实现了近10亿美元的全球销售额，但由于5-HT4受体也存在于心脏，激动心脏组织里的5-HT4受体就会导致心律失常……由于这一副作用丑闻，西沙必利在2000年退出市场。而ATI-7505采用高选择性设计，保留了相同的作用机制，同时消除了安全问题。 D2受体拮抗剂，如多潘立酮等，主要作用在胃肠道的多巴胺D2受体上，通过阻断D2受体的功能，协调食管和近端小肠的运动，促进胃排空。此外，D2受体拮抗剂还具有止吐作用，能够缓解患者因胃排空延迟而引起的恶心和呕吐症状。 显然这两种机制并不新颖，对于胃轻瘫来说，算是“新瓶装旧酒”。 最初的开发公司ARYx Therapeutics倒是打算将其用于便秘这一适应症的开发，授权合作伙伴是宝洁制药公司，然而，2008年时，II期临床进行到半途，就遭到宝洁退货，II期临床宣告失败。 ARYx公司后续试图递交特殊方案评估（SPA）将其强行推进到III期临床，但公司已经没有资金支撑到FDA给予回复的时候了，因此倒闭破产。倒闭前反而责备FDA没有及时提供指导意见。 而到了司美格鲁肽等GLP-1类药物大行其道之时，才有人将尘封已久的naronapride重新拿出来用于胃轻瘫和PPI无效的胃食管反流。新公司Renexxion某种意义上是ARYx Therapeutics的“重生”。领导班子几乎就是原ARYx Therapeutics的原班人马。 总结 实际上此次合并的另外一家公司Relief Therapeutics近年来的状况也并不好，今年更是把产品版税权出售给了金融公司换取现金，公司管理层也出现多次变动。孤注一掷下，双方报团取暖是否能够重新把握住胃轻瘫的市场仍未可知。 参考来源： https://www.rnexltd.ie/pascal-druzgala.html https://news.pg.com/news-releases/news-details/2006/Procter--Gamble-Pharmaceuticals-and-ARYx-Therapeutics-Form-Alliance-for-an-Investigational-Treatment-for-Gastrointestinal-Disorders/default.aspx https://www.centerwatch.com/articles/23243 https://relieftherapeutics.com/newsblog-detail/?newsID=2874171

先来看两位同行在论坛上分享的莫西沙星过敏经历：@ 微 **：因扁桃体发炎自己给自己配了莫西沙星（0.4 g/片）等，服药后出现出冷汗、呕吐、呼吸急促、四肢麻针感等不良反应，经过补液、地塞米松静推、吸氧等对症处理后缓解。对于这次过敏反应，站友做了自我总结：1. 想当然的按照以往所谓的经验随便用药（之前用过 2 次莫西沙星，均无过敏反应发生）, 没有请专业人士看过后再用药。2. 对于两种药的配伍禁忌了解不清楚，也不排除同时要药后产生的不良反应。3. 不要以为自己在医院工作很懂，术业有专攻，生命只有一次，用药要谨慎。下面我们来了解一下莫西沙星。1999莫西沙星年首次在德国上市，先后在英国、美国、墨西哥应用。2002年在我国正式上市并广泛应用。随着临床应用的不断扩大，不良反应的报道也逐渐增多，虽然绝大多数为轻中度不良反应，但亦有莫西沙星所致严重不良反应的相关报道。莫西沙星属于第四代喹诺酮类药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌（铜绿假单胞菌除外）、非典型致病菌和厌氧菌有较强的抗菌作用。此外，其对肺炎衣原体、肺炎支原体和军团菌也有很强的抗菌活性，主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等疾病。一提到莫西沙星，你会首先想到它的哪些不良反应呢？有没有想过这些不良反应严重可致死呢？心脏毒性莫西沙星的心脏毒性表现为 Q-T 间期延长 (特别是低血钾症患者)、心悸、心动过速、血管扩张等，罕见的引起室性快速心率失常、晕厥、高血压、低血压等。因此，基于安全考虑，下列患者应禁用莫西沙星：先天性或证明有获得性 QT 间期延长患者；电解质紊乱，尤其是未纠正的低钾血症患者；有临床意义的心动过缓患者；有临床意义的心力衰竭并伴有左心室射血分数降低患者；既往发生过有症状的心律失常患者。此外，可能引起 Q-T 间期延长的药物有：抗心律失常 ⅠA 类、Ⅲ 类药（奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔）、西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药等均可能导致患者 Q-T 间期延长，与莫西沙星联用会使心脏不良事件发生的风险增高。神经毒性有中枢神经系统疾病或癫痫史的患者不宜使用莫西沙星；重症肌无力、肝肾功能不全、G6PD 缺乏的患者应慎用。莫西沙星为 8-甲氧氟喹诺酮类抗菌药，化学结构中含有氟原子，脂溶性高，易透过血脑屏障。中枢神经系统不良反应为该药已知不良反应，主要表现为精神错乱、幻觉、情绪稳定、多梦、睡眠失调、癫痫发作，这可能与喹诺酮类药物可阻断中枢抑制性递质 γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合，导致中枢神经系统兴奋性增高有关。莫西沙星作为喹诺酮类药物可能引起严重过敏反应。喹诺酮类药物导致过敏的机制可通过IgE和T细胞介导的过敏反应，前者表现为风疹，后者表现为斑丘疹、急性泛发性疱疹性脓疱病、Stevens-Johnson综合征和表皮毒性坏死症。临床常用的喹诺酮类药物包括左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星。三种药物的过敏反应发生的几率为：莫西沙星（0.141%）＞左氧氟沙星（0.041%）＞环丙沙星（0.026%）。临床上关于莫西沙星引起的过敏性反应的报道较为常见。因此给予喹诺酮类药物时应该密切关注患者用药后的反应，一旦出现意识模糊、血压下降等应该及时处理。此外，对于院外接受治疗的患者，也应告知患者注意用药后的自我监护，防止意外发生！药物之间相互影响（1）抗酸药、硫糖铝、复合维生素和其他含有多价阳离子的物质喹诺酮类药物会与碱金属和过渡态金属阳离子以螯合物形式结合，当莫西沙星与上述药物合用，可能大大影响其吸收，同时也导致血浆中的莫西沙星的浓度远低于预期。因此，应在使用这些药物至少 4 小时前或 8 小时后再口服盐酸莫西沙星片。（2）华法林莫西沙星有增强华法林或其衍生物对患者的抗凝效果，此外，患者所患的感染性疾病及其伴随炎症过程、年龄和一般状态都是抗凝活性增加的危险因素。因此，如果莫西沙星与华法林或其衍生物合并使用，必须严密监控患者的凝血酶原时间、国际标准化比值或其他合适的抗凝测试。（3）糖尿病治疗药物莫西沙星可能会影响患者的血糖。血糖障碍主要发生于那些同时口服降糖药（如磺酰脲类药物）或使用胰岛素的老年患者中。因此，当对糖尿病人使用莫西沙星时应密切监测血糖，如发生血糖波动，如低血糖反应，需立即停用莫西沙星并开展适当治疗。（4）非甾体抗炎药甾体抗炎药可降低患者兴奋阈值，诱发癫痫，因此应避免与莫西沙星联用。（5）皮质类固醇药物老年患者若在接受皮质类固醇治疗时使用莫西沙星，则其发生肌腱断裂的风险将会增加。因此，在向老年患者，尤其是同时使用皮质类固醇的老年患者开具处方时应谨慎，应告知患者，并嘱咐患者如发生任何症状的肌腱炎或肌腱断裂应停用莫西沙星并及时就医。其他不良反应细菌耐药性的发生：在没有证据证明高度疑似细菌感染或用来预防细菌感染的情况下，使用盐酸莫西沙星并不能使患者受益，反而会增加耐药菌发生的风险。对驾驶或操作机械能力的影响：建议患者在驾驶或操作机械之前考虑自己对盐酸莫西沙星是否有反应。盆腔炎性疾病：针对复杂盆腔感染患者治疗时，需考虑使用盐酸莫西沙星的注射液进行治疗，而不推荐口服莫西沙星治疗。盆腔炎性疾病可能是由对氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟氏菌导致的。在此类患者中，莫西沙星应当与另外一种合适的抗生素（例如头孢菌素）同时使用，除非能够排除对莫西沙星耐药的淋病奈瑟氏菌。如果治疗 3 天后临床上无改善，应当重新考虑治疗。莫西沙星用药注意事项1、为预防不良反应的发生，临床应用时不但须注意询问患者用药过敏史，对于过敏体质或者曾有药物过敏史的患者应避免使用。肝功能受损和转氨酶比正常值上限高于5倍的患者禁用。（喹诺酮类抗生素18岁以下禁用。）2、更重要的是严格按药品说明书要求合理用药，并加强用药监护，定期监测肝脏功能，如出现不良反应应及时停药并对症治疗。鉴于老年患者中不良反应发生率较高，对于这类特殊人群，使用莫西沙星时更应高度关注，密切观察用药过程中患者的不适。3、联合用药时需要考虑到药物相互作用可能导致的不良反应，当莫西沙星与延长QT间期的药物、糖皮质激素类和茶碱类药物合用时，可能会加重不良反应症状。因此联合用药时更需慎重。4、静脉给药时需要注意避免输液过快。增加药物浓度或加快给药速度可能增加QT间期延长的幅度。静脉滴注推荐剂量为一次0.4g，一日1次，滴注时间为90分钟。5、18 岁以下患者禁用。妊娠和哺乳期妇女禁用。参考文献：[1]席宇飞,徐勤芬,李晓宇,刘皋林.莫西沙星片过敏致急性心肌梗死1例[J].中国药物警戒,2015,12(07):444-445.[2]王华,孟华,贾婧超,杜立文.服用过量莫西沙星片致急性心肌梗死1例[J].宁夏医学杂志,2019,41(04):328.[3]石浩强.“沙星”类抗菌物药被加上黑框警告[J].江苏卫生保健,2017(09):32-33.[4]药飞,王东晓.临床药师在莫西沙星致QT间期延长不良事件中的实践[J].中国药物应用与监测,2020,17(02):96-99.[5]周小颖.1例莫西沙星致癫痫样发作病例分析[J].心理月刊,2020,15(08):227.[6]刘慧敏,李聪,李春雷,王聪聪,陈富超.1例疑似莫西沙星片致过敏性休克的肺部感染患者的病例分析[J].中南药学,2020,18(07):1266-1267.[7]李冠英, 李成建, 王茜. 莫西沙星不良反应 [J]. 中国误诊学杂志, 2009(28).[8]莫西沙星用药助手说明书往期回顾咳咳咳…感冒后咳嗽一个月仍不见好转，镇咳药均不见效！PIC的“阿喀琉斯之踵”其实不是这些药物…什么是内致热源和外致热源？激素退烧可行不可行？一文详述……为何静点左氧氟沙星导致患者全身出血！左氧氟沙星的使用，这些细节一定要注意……降钙素原（PCT）升高评估细菌感染？没这么简单……关于降钙素原升高的临床意义，这些感染才适用！PCT多高才能用抗生素，阈值是多少编辑 | 聪明的一休授权转载、投稿等请联络梅斯医学管理员克里@梅斯医学（微信号：medsci-）