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疫苗的引入深刻改变了公共卫生领域，尤其是自20世纪60年代国家免疫计划首次得到妥善建立与协调以来。在疫苗覆盖率高的国家，许多曾导致多数儿童死亡的疾病已基本消失（图1）。免疫接种作为公共卫生政策的基石，对于儿童健康的保护具有极高的成本效益。 图 1 | 疫苗接种对英国某些疾病的影响 引入针对白喉（a 部分）、荚膜 C 组脑膜炎球菌（b 部分）、脊髓灰质炎（c 部分）、乙型流感嗜血杆菌（d 部分）、麻疹（e 部分）和百日咳（f 部分）等传染病的疫苗接种，导致这些疾病的发病率明显下降。值得注意的是，2001 年乙型流感嗜血杆菌报告的增加导致了补种疫苗接种运动，此后发病率下降。对于百日咳，疫苗接种覆盖率的下降导致 20 世纪 70 年代末和 80 年代病例增加，但疫苗接种覆盖率提高后，疾病发病率再次下降。 经《绿皮书》许可改编，为公共卫生专业人员提供有关免疫接种的信息，英国公共卫生部，包含根据开放政府许可证 v3.0 许可的公共部门信息。 世界卫生组织（WHO）估计，当前执行中的免疫计划每年可挽救200万至300万人的生命，使全球5岁以下儿童的死亡率从1990年的每1,000个活产婴儿死亡93人显著降低至2018年的每1,000个活产婴儿死亡39人。 疫苗利用了人类免疫系统对病原体抗原作出反应与记忆的非凡能力。但在历史上，疫苗的开发大多基于实证研究，免疫学家的参与有限。如今，我们迫切需要更深入地理解疫苗接种的免疫学基础，以开发针对如结核分枝杆菌（导致结核病的细菌）等难以靶向的病原体，以及抗原可变的病原体（如HIV）的疫苗，控制COVID-19、埃博拉等威胁全球卫生安全的疫情，并研究如何恢复老化免疫系统中的免疫反应，以保护日益增长的老年人口免受传染病的侵害。 近期，Nature子刊发布的一项评述旨在为科学界提供一个全面的视角，详细阐述了疫苗与免疫计划的历史（方框1）、发展历程、免疫学基础及其对传染病的深远影响，从而深入探讨当今免疫学家所面临的核心问题，并就当前及未来如何继续保护全球人口免受常见病原体及新发传染病威胁的挑战提出了若干见解。 当前疫苗多基于经验开发，但针对难以靶向的病原体开发新疫苗的挑战凸显了深入理解保护性免疫的必要性。同时，疫苗在控制疾病和保护老年人口方面的潜力与挑战并存，新技术的涌现为免疫学家设计下一代高效疫苗提供了机遇。本综述旨在为科学界提供疫苗与免疫接种的概述，揭示潜在的免疫学概念。 研究团队表示，向持怀疑态度的公众传达疫苗接种的科学原理，是所有从事疫苗免疫生物学研究者所面临的重大挑战，然而，这一任务的紧迫性要求我们重新审视并优化与公众的沟通策略，以确保公共健康。唯有通过保持透明，坦诚我们所掌握的知识与尚待解答的问题，并积极探索弥补现有知识空白的策略，方能达成这一目标。 doi:10.1038/s41577-020-00479-7 1 | 疫苗简史 17至18世纪，天花疫情肆虐欧洲，占伦敦儿童死亡率的29%。最初控制疾病的尝试催生了接种人痘的做法，该做法由玛丽·沃特利·蒙塔古夫人于1722年引入英国，自16世纪中期以来已在远东地区使用。接种人痘时，将天花病变结痂的物质刮入皮肤，以期提供对疾病的保护。接种人痘似乎确实能产生保护作用，降低流行病期间的发病率，但遗憾的是，一些接种人痘的人不幸患上了这种疾病，甚至因此丧生。正是在这样的背景下，爱德华·詹纳于1798年撰写了《牛痘病的成因和影响探究》。他从挤奶女工萨拉·内尔姆斯的手上取下牛痘病变组织，将其刮到8岁男孩詹姆斯·菲普斯的皮肤上，随后又让其感染天花，这为疫苗接种的有效性提供了早期证据。因此，詹纳对医学的贡献不在于接种技术，而在于他惊人的观察结果：感染过轻度牛痘的挤奶女工不会感染天花，以及他偶然的假设：牛痘病变组织可能对天花产生免疫力。詹纳敏锐地预测到，疫苗接种可以根除天花；1980年，世界卫生大会宣布世界已摆脱自然发生的天花。 继詹纳之后近100年，19世纪80年代路易斯·巴斯德对狂犬病疫苗的研究开启了新疫苗研发的狂热时期，到了20世纪中叶，针对许多不同疾病（如白喉、百日咳和伤寒）的疫苗已被开发为灭活病原体产品或类毒素疫苗。然而，从20世纪50年代开始，免疫作为一项主要公共卫生工具的协调，才导致了综合疫苗接种计划的引入及其对儿童健康的显著影响，直到今天也是如此。1974年，世界卫生组织启动了扩大免疫规划，并于1977年设定了目标，到1990年让世界上每个儿童都接种白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹和结核病疫苗。不幸的是，这一目标仍未实现；虽然全球三剂白喉-破伤风-百日咳疫苗接种率已升至85%以上，但2019年仍有1900多万儿童未接种基本疫苗。 疫苗里有什么？ 简单地说，疫苗是一种生物制品，可用于安全地诱导免疫反应，从而在随后接触病原体时提供针对感染和/或疾病的保护。为实现这一点，疫苗必须含有源自病原体或合成产生的代表病原体成分的抗原。大多数疫苗的基本成分是可诱导提供保护的免疫反应一种或多种蛋白质抗原，不过，多糖抗原也可以诱导保护性免疫反应，并且是自 20 世纪 80 年代末以来为预防多种细菌感染（如肺炎链球菌引起的肺炎和脑膜炎）而开发的疫苗的基础。疫苗赋予的保护作用在临床试验中得到衡量，该试验将对疫苗抗原的免疫反应与临床终点（如预防感染、减轻疾病严重程度或降低住院率）联系起来。找到与保护相关的免疫反应可以加速新疫苗的开发和获取（方框2）。 2 | 保护效果的影响因素 识别保护相关性有助于疫苗开发，因为它们可用于比较产品并预测在新的人群（例如不同的年龄组、医疗背景或地理位置）中使用有效疫苗是否可能提供与原始环境中观察到的相同的保护。文献中关于保护相关性的定义存在相当大的混淆。为了进行讨论，有必要区分两种不同的含义。机制性保护相关性：能够提供保护的特定功能性免疫机制。例如，破伤风类毒素疫苗诱导的抗毒素抗体通过中和毒素的活性直接提供保护。非机制性保护相关性本身不提供保护功能，但与保护机制具有统计学关联。 非机制性保护相关性：举例说明，针对肺炎球菌的总 IgG 抗体水平，就是非机制性保护。这些 IgG 抗体包含机制相关因素（被认为是调理吞噬抗体的一个子集），但保护机制尚不能被直接测量。如果有来自患病或未患病个体的接种后血清，则可以在临床试验中测量保护相关因素，但在 III 期临床疗效试验中很少从参与者进行大规模血清采集。另一种方法是通过从接种疫苗人群的血清流行病学研究中推断并将数据与人群中的疾病发病率联系起来，来估计保护相关因素。人体攻击研究也已用于确定保护相关因素，尽管攻击细菌或病毒的剂量和实验条件可能与自然感染没有密切关系，这可能会限制这些观察结果的效用。 疫苗可大致分为活疫苗和非活疫苗（多数时候被笼统地称为“灭活疫苗”），以区分那些含有相关致病菌减毒复制菌株的疫苗和那些仅含有病原体成分或灭活完整生物体的疫苗（图 2）。除了“传统”的活疫苗和非活疫苗外，过去几十年还开发了其他几种平台，包括病毒载体、基于核酸的 RNA 和 DNA 疫苗以及病毒样颗粒（稍后将详细讨论）。 图 2 | 不同类型的疫苗 针对病原体的不同类型疫苗的示意图；文本指出了某些疫苗针对哪些病原体获得许可以及每种疫苗首次推出的时间。 BCG，牛分枝杆菌卡介苗。 活疫苗和非活疫苗之间的区别很重要。前者可能在免疫功能低下的人群中以不受控制的方式复制（例如，患有某些原发性免疫缺陷的儿童，或感染 HIV 或接受免疫抑制药物的人群），从而导致对其使用有所限制。相比之下，非活疫苗对免疫功能低下的人群没有风险（尽管它们可能无法为患有 B 细胞或联合免疫缺陷的人提供保护，如后文所述）。 活疫苗：开发目的是使它们在免疫功能正常的宿主中充分复制以产生强烈的免疫反应，但不会导致严重的疾病表现（例如，麻疹、腮腺炎、风疹和轮状病毒疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、用于治疗结核病的牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 疫苗和减毒活流感疫苗）。疫苗病原体复制足以诱导强烈的免疫反应与病原体减毒足以避免出现症状之间存在权衡。因此，一些安全的减毒活疫苗需要多次注射，并且诱导的免疫力相对较短（例如，减毒活伤寒疫苗 Ty21a），而其他减毒活疫苗可能会诱发一些轻微的疾病（例如，大约 5% 的儿童在接种麻疹疫苗后会出现皮疹，高达 15% 的儿童会发热）。 非活疫苗：抗原成分可以是灭活的全生物体（例如，全细胞百日咳疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗）、来自生物体的纯化蛋白质（例如，无细胞百日咳疫苗）、重组蛋白质（例如，乙肝病毒 (HBV) 疫苗）或多糖（例如，针对肺炎链球菌的肺炎球菌疫苗）（图 2）。类毒素疫苗（例如，破伤风和白喉疫苗）是从病原体中纯化的甲醛灭活蛋白质毒素。 非活疫苗通常与佐剂结合使用，以提高其诱导免疫反应（免疫原性）的能力。在获批疫苗中，常规使用的佐剂只有少数几种。然而，佐剂组合正在稳步扩大，过去几十年来，脂质体佐剂和油包水乳剂已获批。铝盐（明矾）作为佐剂广泛使用已有 80 多年，但其作用机制仍未完全了解，但越来越多的证据表明，通过添加向先天免疫系统提供危险信号的新型佐剂，可以增强免疫反应和保护。这些新型佐剂的例子有油包水乳剂 MF59，用于某些流感疫苗；AS01，用于带状疱疹疫苗之一和获批的疟疾疫苗；以及 AS04，用于抗人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗。 疫苗中还含有其他成分，分别起到防腐剂、乳化剂（如聚山梨醇酯 80）或稳定剂（例如明胶或山梨醇）的作用。疫苗制造中使用的各种产品理论上也可以被带入最终产品，并作为疫苗的潜在微量成分，包括抗生素、鸡蛋或酵母蛋白、乳胶、甲醛和/或戊二醛以及酸度调节剂（如钾盐或钠盐）。除过敏者外，没有证据表明某些疫苗中的这些微量成分会对人体健康造成风险。 疫苗诱导的抗体 适应性免疫反应由产生抗体的 B 细胞（体液免疫）和 T 细胞（细胞免疫）介导。除 BCG（据信可诱导预防严重疾病的 T 细胞反应和可能抑制感染的先天免疫反应；见下文）外，所有常规使用的疫苗被认为主要通过诱导抗体来提供保护（图 3）。有大量支持证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中都很重要，这些证据来自三个主要来源：免疫缺陷状态、被动保护研究和免疫学数据。 图 3 | 疫苗产生的免疫反应 使用常规蛋白质抗原免疫后的免疫反应。疫苗注射到肌肉中，蛋白质抗原被树突状细胞吸收，树突状细胞通过佐剂中的危险信号通过模式识别受体 (PRR) 激活，然后被运送到引流淋巴结。在这里，MHC 分子将疫苗蛋白质抗原的肽呈递到树突状细胞上，通过其 T 细胞受体 (TCR) 激活 T 细胞。结合通过 B 细胞受体 (BCR) 发出信号（通过可溶性抗原），T 细胞驱动淋巴结中的 B 细胞发育。在这里，T 细胞依赖性 B 细胞发育导致抗体反应成熟，从而增加抗体亲和力并诱导不同的抗体同种型。产生短寿命的浆细胞，这些浆细胞主动分泌针对疫苗蛋白的特异性抗体，导致血清抗体水平在接下来的 2 周内迅速上升。还产生了记忆 B 细胞，它们介导免疫记忆。能够持续产生抗体数十年的长寿浆细胞会迁移到骨髓微环境。CD8+记忆T细胞在遇到病原体时会迅速增殖，而CD8+效应T细胞对于消除受感染的细胞至关重要。 免疫缺陷状态 某些免疫缺陷个体易感染特定病原体，如补体系统缺陷者易患脑膜炎球菌病，因补体依赖IgG抗体杀灭细菌；脾功能低下者易患肺炎球菌病，因脾脏吞噬细胞清除调理过的细菌；抗体缺乏者易感染水痘带状疱疹病毒等，但若T细胞反应正常，可控制疾病。这些情况揭示了抗体在保护免受特定病原体感染中的关键作用。 被动免疫保护 肌肉或静脉输注外源性抗体已被证实能有效预防某些感染。母体抗体通过胎盘转移为新生儿提供短期保护，如接种百日咳、破伤风和流感疫苗。虽然孕妇接种B组链球菌和RSV疫苗尚未证明对新生儿有效，但可能减轻疾病负担。此外，纯化的特异性中和抗体可用于预防水痘、乙肝和麻疹等病毒。对于遗传性抗体缺陷患者，定期注射免疫供体的血清抗体可提供近乎正常的免疫保护。 免疫学数据 随着免疫学研究的深入，疫苗介导的保护机制变得更加清晰。多糖疫苗（如脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗）通过抗体依赖性机制提供保护，因为它们不诱导T细胞反应。蛋白质-多糖结合疫苗通过与蛋白质载体结合，诱导T细胞识别，从而增强B细胞对多糖的识别，主要通过抗体介导保护。人体攻击研究证实了抗体在预防疟疾和伤寒中的关键作用。 疫苗需要T细胞的协助 抗体是疫苗接种诱导的免疫力消除的关键介质，但大多数疫苗也会诱导T细胞反应。T细胞在保护中的作用尚不完全清楚，主要在帮助B细胞发育和抗体产生方面发挥作用。抗体缺陷会增加感染易感性，而T细胞缺陷会导致感染后无法控制病原体。 T细胞参与疫苗诱导保护的证据有限，部分原因是难以获取用于研究的T细胞。T细胞主要分为细胞毒性T细胞和辅助性T细胞，后者包括TH1、TH2、TH17和T滤泡辅助细胞等亚型，各自在免疫中发挥不同作用。抗体在预防感染中起主要作用，而细胞毒性T细胞则负责控制和清除已建立的感染。 疫苗诱导保护的特点 过去两个世纪以来，疫苗一直通过上述 B 细胞依赖性和 T 细胞依赖性机制为免疫个体提供直接保护。随着对疫苗的免疫学理解不断加深，很明显这种保护主要通过产生抗体来实现。疫苗诱导保护的另一个重要特征是诱导免疫记忆。疫苗通常是为了预防感染的临床表现而开发的。部分疫苗除了预防疾病外，还可以预防无症状感染或定植，从而减少病原体的获得及其进一步传播，建立群体免疫。 事实上，诱导群体免疫可能是免疫计划最重要的特征，每剂疫苗保护的个体远多于疫苗接种者。一些疫苗还可能通过刺激先天免疫系统激活状态的长期变化来推动对未来不同病原体感染的反应性变化，即所谓的非特异性效应。 免疫记忆 接种特定病原体疫苗的个体在遇到病原体时，免疫系统能更快、更强地反应。对于潜伏期较长的病原体（如HBV），免疫记忆能有效保护机体，即使抗体水平下降。然而，对于快速侵袭的细菌感染（如Hib和脑膜炎球菌），免疫记忆可能不足以提供及时保护，导致抗体水平下降后仍可能患病。抗体水平的维持受多种因素影响，包括接种者年龄、抗原性质和加强剂量数。不同疫苗诱导的抗体反应持续时间不同，如HPV疫苗抗体反应持久，而百日咳疫苗较短（图4a）。 图4 | 免疫记忆是疫苗诱导保护的重要特征 初次接种疫苗后，血液循环中的抗体水平会下降，通常会降至保护所需的水平以下。免疫记忆是否可以防止未来接触病原体取决于感染的潜伏期、记忆反应的质量以及记忆 B 细胞诱导的抗体水平。 a | 如果病原体暴露和症状出现之间的潜伏期较长，记忆 B 细胞需要 3-4 天才能产生高于保护阈值的抗体滴度，则记忆反应可能足以预防疾病。 b | 如果病原体的潜伏期较短，并且在抗体水平达到保护阈值之前症状迅速出现，则记忆反应可能不足以预防疾病。 c | 在某些情况下，初次接种疫苗后的抗体水平仍高于保护阈值，并可提供终身免疫 因此，对于在感染病原体后不久出现的感染，记忆反应可能不足以控制这些感染，而且很难通过接种疫苗获得持续的免疫力以获得个人保护。解决这一问题的一种方法是在整个儿童时期提供加强剂量的疫苗（例如，白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎疫苗），以试图将抗体水平维持在保护阈值以上。众所周知，在儿童时期提供五到六剂破伤风或白喉疫苗可提供终身保护，因此在大多数可以通过多剂儿童疫苗实现高覆盖率的国家中，成年后加强剂量的这些疫苗并不是常规做法。鉴于对于某些感染，主要负担是在幼儿身上，因此在生命第二年后不再继续加强接种（例如，侵袭性细菌感染，包括 Hib 和荚膜 B 组脑膜炎球菌）。 百日咳疫苗是一个特例，其接种计划的核心在于预防婴儿患病；这既可通过直接为婴儿接种实现，亦可通过为其他年龄组（某些计划中涵盖青少年与孕妇）接种，以减少对婴儿的传播并经由胎盘抗体转移提供保护。 自20世纪90年代起，许多高收入国家已转而采用无细胞百日咳疫苗，其反应原性较传统全细胞百日咳疫苗更低（因此被认为更优），而后者仍为大多数低收入国家所沿用。然而，无细胞百日咳疫苗诱导的临床百日咳保护期较短，且在防止细菌传播方面可能不及全细胞百日咳疫苗有效。自无细胞疫苗引入以来，许多高收入国家的百日咳病例有所增加，而使用全细胞疫苗的低收入国家则未见此现象。 相较之下，某些减毒活疫苗（如黄热病疫苗）在接种一剂后似乎可提供终生保护（图4c），尽管其他疫苗的保护效果显然不尽如人意。以水痘-带状疱疹疫苗与麻疹-腮腺炎疫苗为例，在疾病爆发期间，曾接种过疫苗的人群中出现了一些突破性病例，但其是否代表免疫力减弱的群体（因此需加强接种）或初始疫苗未成功诱导免疫反应的群体，尚无定论。在接种过两剂麻疹-腮腺炎-风疹疫苗或水痘-带状疱疹疫苗的个体中，突破性病例较为罕见，且病例通常较轻，这表明对病原体具有持久的免疫力。 “抗原原罪”概念揭示了免疫记忆的复杂性、深入了解其潜在机制对改进疫苗接种策略的重要性。此现象描述了若宿主先前接触过密切相关的菌株，免疫系统将难以对新病原体菌株产生有效反应，这在包括登革热与流感在内的多种感染中已获证实。若疫苗仅包含单一病原体菌株或抗原，这可能对疫苗开发产生深远影响，因若接种者日后接触到同一病原体的不同菌株，其免疫反应可能受损，从而增加感染或病情加重的风险。克服此问题的策略包括使用刺激先天免疫反应的佐剂，以诱导出能识别同一病原体不同菌株的交叉反应性B细胞与T细胞，或是在疫苗中尽可能多地包含菌株，尽管后者显然受限于未来可能出现的新菌株。 群体免疫 疫苗接种的主要目标是通过直接保护个体来实现，这一点在疫苗的研发和批准过程中尤为关键。然而，疫苗诱导的群体免疫，或更精确地称为“群体保护”，同样是疫苗效力的一个重要方面（图5）。尽管疫苗无法确保对群体中的每一个个体都提供直接保护，因为存在未接种疫苗的个体以及接种后未产生免疫反应的个体，但若人群中接种疫苗的比例足够高，且疫苗不仅能预防疾病的发展，还能预防感染本身（详见下文），那么病原体的传播便可能被有效阻断。这种情况下，疾病的发病率可能会低于预期：因为群体中原本易感的个体也得到了间接保护。 图 5 | 群体免疫是疫苗诱导保护的重要特征 群体免疫的概念适用于麻疹等传染性极强的疾病。易感人群包括尚未接种疫苗的人（例如年龄太小）、无法接种疫苗的人（例如由于免疫缺陷）、疫苗未诱导免疫力的人、初始疫苗诱导免疫力已减弱的人以及拒绝接种疫苗的人。 对于传染性极强的病原体（例如引起麻疹或百日咳的病原体），大约 95% 的人口必须接种疫苗才能预防疾病爆发，但对于传染性较低的病原体，较低的疫苗接种率可能足以对疾病产生重大影响（例如，对于脊髓灰质炎、风疹、腮腺炎或白喉，疫苗接种率可能≤86%）。对于流感，群体免疫的阈值在不同季节之间变化很大，并且每年疫苗有效性的变化也会使这一阈值变得复杂。30-40% 的适度疫苗接种率可能会对季节性流感流行产生影响，但 ≥80% 的接种率可能是最佳的。有趣的是，疫苗接种率过高可能存在缺点，因为在这种情况下没有病原体传播将阻止接种疫苗的个体自然加强接种，如果不使用加强剂量的疫苗，可能会导致免疫力下降。 除破伤风疫苗外，常规免疫计划中的所有其他疫苗都能产生一定程度的群体免疫力（图5），这大大增强了群体保护，而仅靠个人接种疫苗无法实现这一效果。 破伤风是一种毒素介导的疾病，通过感染环境中被产毒细菌破伤风梭菌污染的皮肤破损而感染——因此，为社区接种破伤风类毒素并不能防止未接种疫苗的人在接触后感染。 作为群体免疫成功的一个例子，1999 年的大规模运动中，儿童和年轻人（19 岁以下）接种了荚膜 C 组脑膜炎球菌疫苗，结果几乎完全消除了英国成人和儿童的疾病。目前，英国控制 A、C、W 和 Y 群荚膜脑膜炎球菌的策略是给青少年接种疫苗，因为他们是传播的主要责任人，而疫苗介导的对这一年龄组的保护可通过群体免疫实现社区保护。HPV 疫苗最初是为了控制 HPV 诱发的宫颈癌而引入的，疫苗接种计划专门针对女孩，但后来发现它也能通过群体免疫为异性恋男孩提供针对 HPV 感染的保护，从而显著降低了人口中的 HPV 总负担。 预防感染与疾病 疫苗究竟是预防感染，还是预防感染病原体后发病，这通常很难确定，但更好地理解这一区别可能对疫苗设计具有重要意义。卡介苗接种可以作为说明这一点的例子，因为有证据表明卡介苗接种既可以预防疾病，又可以预防感染。卡介苗接种可预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核等严重疾病表现，动物研究表明，卡介苗接种可减少血液中结核分枝杆菌细菌的传播，这是由 T 细胞免疫介导的，从而清楚地表明接种疫苗对感染后发病具有保护作用。然而，也有充分的证据表明，卡介苗接种可降低感染风险。 在英国一所学校的一次结核病疫情中，29% 的先前接种过卡介苗的儿童对感染有记忆性 T 细胞反应，这由干扰素-γ 释放试验阳性显示，而未接种疫苗的儿童中有 47% 有记忆性 T 细胞反应。在研究印度尼西亚结核病患者的家庭成员时也观察到了类似的效果——如果之前接种过 BCG 疫苗，那么对结核分枝杆菌产生阳性干扰素 γ 释放试验反应的几率会降低 45%。之前接种过疫苗的个体缺乏 T 细胞反应表明 BCG 疫苗会诱导先天免疫反应，从而导致细菌的“早期清除”并预防引起适应性免疫反应的感染。 更好地了解此类保护性先天免疫反应的诱导过程，以便将其复制到其他病原体上，对于未来的疫苗开发将具有巨大的价值。 就 COVID-19大流行而言，一种可以预防重症和疾病导致住院的疫苗可能会对公共卫生产生重大影响。然而，一种可以阻止病毒感染，从而预防无症状感染和轻度感染的疫苗，将通过减少社区传播和潜在建立群体免疫，产生更大的影响 非特异性效应 接种某些疫苗（如卡介苗和麻疹疫苗）不仅能预防特定疾病，还能通过非特异性效应增强对其他病原体的保护，降低全因死亡率。这种效应在高死亡率环境中尤为重要，但并非所有研究都观察到此现象。尽管有理论认为疫苗可能通过表观遗传变化影响先天免疫细胞，但缺乏直接证据。此外，麻疹疾病会削弱免疫系统，增加未来死亡风险，而疫苗接种不仅能预防麻疹，还能减轻这种“免疫阴影”效应。现有疫苗研究方案主要关注特异性作用，可能忽略了重要的非特异性效应。 影响疫苗保护效力的因素 疫苗接种提供的保护水平受许多遗传和环境因素的影响，包括年龄、母体抗体水平、先前的抗原暴露、疫苗接种时间表和疫苗剂量。尽管大多数这些因素无法轻易改变，但接种年龄和接种时间表是规划免疫计划的重要和关键因素。疫苗剂量是在早期临床开发过程中，基于最佳安全性和免疫原性确定的。对于老年人等特殊人群而言，更高的剂量可能是有益的，流感疫苗接种已经证明了这一点。同时，皮内接种比肌肉注射低得多剂量（分数）的流感、狂犬病和乙肝疫苗，也可产生免疫原性。 接种年龄 传染病的最高负担和死亡率发生在生命的前5年，其中婴儿时期受影响最大。因此，免疫接种计划主要集中在这个年龄组，且疫苗诱导的保护作用最明显。虽然从流行病学的角度来看这是有道理的，但从免疫学的角度来看这有点不方便，因为在生命的第一年诱导强烈的免疫反应具有挑战性。 事实上，对年龄较大的儿童和成人接种疫苗会诱导更强的免疫反应，但如果那些本应从疫苗接种中受益的人已经死于这种疾病，那么接种疫苗就没有什么价值了。 婴儿早期对疫苗的免疫反应较弱，主要原因包括母体抗体的干扰、骨髓微环境的限制以及脾脏边缘区的未发育。这些因素导致抗原可用性降低、病毒复制减少和B细胞反应调节。随着年龄增长，免疫反应会增强。 对于T细胞非依赖性抗原，如多糖疫苗，婴儿的抗体反应依赖于脾脏边缘区的发育，这在18个月左右才成熟。多糖疫苗不诱导记忆B细胞，保护期短。通过将多糖疫苗转化为T细胞依赖性蛋白质-多糖结合疫苗，免疫原性和记忆诱导能力提高，显著改善了对荚膜细菌引起的疾病的预防（图6）。 图 6 | 对多糖和蛋白质-多糖结合疫苗的免疫反应 a | 多糖疫苗通过交联 B 细胞受体 (BCR) 来诱导产生抗体的浆细胞。然而，抗体反应的亲和力成熟和记忆 B 细胞的诱导不会发生。 b | 蛋白质-多糖结合疫苗可以与识别载体蛋白的 T 细胞以及识别多糖的 B 细胞结合。T 细胞为 B 细胞提供帮助，导致亲和力成熟以及浆细胞和记忆 B 细胞的产生。 TCR，T 细胞受体。改编自参考文献 35，Springer Nature Limited。 老年人的免疫系统随年龄增长而下降，导致现有疫苗对75岁以上老年人的保护效果有限。高收入国家选择为这一群体广泛接种流感、肺炎球菌和水痘带状疱疹疫苗，但这些疫苗对最年长成年人的益处缺乏明确数据。最近，新一代高剂量或佐剂疫苗的出现，特别是含有AS01和MF59等佐剂的疫苗，显示出能够克服免疫衰老的潜力。这些佐剂通过提供额外信号增强免疫反应，为开发更有效的老年疫苗提供了新方向。 疫苗接种排期 生命第一年通常需要接种3-4剂疫苗，其中“启动”剂量在6个月以下注射，“加强”剂量在9-12个月大时注射。WHO推荐的白喉-破伤风-百日咳疫苗接种方案包括6、10和14周龄的3剂启动剂量，不进行加强，以在母体抗体减弱前提供早期保护。 遗憾的是，各国接种计划差异大，且常未优化免疫反应。较晚开始接种（8-12周龄）且间隔较长的计划更具免疫原性。自1974年以来，新疫苗虽被引入，但常未优化接种计划。许多国家实际接种时间与公布时间表不符，尤其在偏远和卫生系统有限的地区。 疫苗的安全性和副作用 公众对疫苗与特定安全问题之间的关联存在疑虑，而现有数据充分证明，疫苗作为保障人类健康的干预手段，其安全性是显著的。常见的副作用，尤其是与疫苗早期先天免疫反应相关的副作用，已在临床试验中得到详尽记录。 临床试验可能无法识别出罕见的副作用，但疫苗的研发过程受到严格监管，起码确保了疫苗的安全性。多个国家已建立健全的上市后监测体系，旨在及时发现并应对这些潜在的副作用。这虽然使得疫苗研发过程显得颇为繁琐，但这是必要的——与大多数药物不同，疫苗主要用于健康人群的预防，而非治疗疾病。 或许，由于疫苗效果显著，且其所预防的疾病已不常见，因此有人将疫苗与人群中自然发生的各种无关健康状况相混淆。要准确区分疫苗危害的错误说法与真正的疫苗相关不良事件，需要进行极为细致的流行病学研究。 常见的不良反应 新疫苗的获批建立在大规模安全性研究证据上，常见副作用包括注射部位疼痛、发烧等，通常在接种后1-2天内出现，反映了疫苗诱导的免疫反应。例如，麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种后约6天，10%的婴儿可能出现轻度病毒血症，导致发烧和皮疹，偶尔会有热性惊厥。这些副作用相对轻微且自限性，但可能引起父母担忧，临床医生应重视并提供适当咨询。 免疫缺陷和疫苗接种 大多数疫苗使用灭活或纯化的生物体成分，副作用少，禁忌症少，适用于免疫功能低下者，但可能无法诱导免疫力。对于T细胞免疫缺陷者，应避免使用减毒活疫苗，特别是黄热病疫苗，因其可能导致严重并发症。抗体缺陷者使用常规活疫苗可能有助于T细胞记忆，改善疾病控制。 抗原超载的“神话” 父母群体中普遍关注的一个关键问题是，疫苗接种可能会对儿童的免疫系统造成负担。 美国进行的一项电话调查中，有23%的父母认同“孩子接种过多的疫苗可能不利于其健康”的观点，另有25%的父母表达了对疫苗接种过多可能削弱儿童免疫系统的担忧。 大量科学证据反驳了这些担忧。 虽然免疫计划中的疫苗种类有所增加，但由于停止使用天花疫苗以及用无细胞百日咳疫苗替代全细胞百日咳疫苗，抗原总量实际上已从3,200多种减少至约320种。疫苗所包含的抗原仅占儿童在日常生活中接触到的抗原的一小部分，因为儿童出生后胃肠道会迅速被细菌定植，且会经历多种病毒感染和环境抗原的暴露。 多项研究显示，接种疫苗的儿童在后续时期内，发生无关感染的风险并未增加，甚至有所降低。对于那些因感染未包含在疫苗接种计划内的疾病而前往急诊室就诊的儿童，其先前接种疫苗时所接触的抗原并未显示出对免疫系统的负面影响。 罕见的严重副作用 疫苗的严重副作用极为罕见，过敏反应是肠外疫苗中最为常见的罕见副作用，其发生率低于百万分之一。已知对鸡蛋或乳胶过敏的人群应避免接种可能含有生产过程中残留的这些产品痕迹的疫苗，这些产品含有特定的过敏原。大多数过敏反应病例难以提前预测，但若由训练有素的医护人员进行接种，处理起来相对容易。 疫苗的非常罕见的副作用通常在临床开发过程中难以观察到，记录在案的案例亦非常稀少，唯有通过对接种疫苗的人群进行细致监测方能发现。例如，接种麻疹疫苗后，特发性血小板减少性紫癜的风险极低（每 24,000 名接种者中约有 1 名）。在接种了含有 AS03 佐剂的 2009 年大流行性 H1N1 流感疫苗的接种者中，有 1/55,000 到 1/16,000 的人患有嗜睡症，这些人具有特定的遗传易感性（HLA DQB1*0602）。尽管关于诱发因素是疫苗、佐剂还是两者的结合（或许传播中的病毒也发挥了作用）的争论仍在持续。 自20世纪90年代末以来，关于麻疹-腮腺炎-风疹疫苗与自闭症之间的联系被广泛讨论，但无证据表明疫苗导致自闭症。硫柳汞作为含乙基汞的防腐剂，虽曾广泛用于疫苗，但同样无证据显示其与自闭症有关。 出于多方考虑，大多数疫苗已在避免使用硫柳汞。 疫苗接种能显著降低严重疾病的风险，尽管存在局部和全身副作用，但其益处远大于风险。持续的安全性评估和有效的报告系统对于疫苗的长期安全——疫情时期尤甚。 疫苗成功之路上的挑战 疫苗唯有通过使用方能发挥其效用。免疫计划所面临的最大挑战，或许在于确保部署疫苗时所遭遇的强大阻力（涵盖基础设施薄弱、资金匮乏，乃至疫苗犹豫与商业优先等诸多因素），不会阻碍成功保护社会中最脆弱群体的进程。当然，这些并非传统的科学挑战。 关于哪些抗原具备保护作用、哪些免疫反应为保护所必需，以及如何增强正确的免疫反应（特别是在老年人群中）的知识仍显有限，这些亦是重要的考量因素。 疫苗获取 疫苗可获得性和相关的不平等是全球公共卫生面临的主要挑战。尽管全球疫苗覆盖率有所增长，但地区差异显著，许多贫困国家面临财政和技术障碍。疫苗冷链需求和给药途径也限制了疫苗的普及，但通过国际援助和创新方法，这些障碍正在逐步被克服。 反疫苗接种运动 疫苗接种覆盖率下降和高收入国家的反疫苗运动导致麻疹等传染病暴发，2018年全球有14万人死于麻疹，2019年病例数为2006年以来最高。社交媒体和搜索引擎传播错误信息加剧了这一问题，而科学家未能有效宣传疫苗接种的好处。科学家应利用专业知识，确保科学知识的有效传播，以保护儿童健康。 商业支持 针对某些疾病的疫苗研发存在缺失，而这些疾病因缺乏商业开发动机而未被重视。通常，这些疾病的地理分布较为局限（如裂谷热、埃博拉、马尔堡病或鼠疫），或偶有爆发，仅影响贫困或流离失所的社区（如埃博拉和霍乱）。 包括世界卫生组织在内的各机构已公布疫情病原体名单，而美国与欧洲政府等近期资助计划亦增加了对孤儿疫苗开发的投资。流行病防范创新联盟 (CEPI) 将在资助和推动针对这些病原体的疫苗开发方面占据主导。 免疫学挑战 开发针对高度变异病原体（如艾滋病毒和丙型肝炎病毒）的疫苗面临免疫学挑战，因为这些病原体的遗传多样性使得确定有效抗原困难。 HIV疫苗：虽能诱导抗体反应，但病毒的快速突变导致免疫逃避。 疟疾疫苗RTSS：仅提供部分保护，新疫苗开发需针对寄生虫生命周期多个阶段，并结合抗媒介策略以减少传播。 淋病和梅毒等疫苗：其病原体的保护性抗原尚未明确，部分原因包括研究投资不足和粘膜免疫机制了解有限。 季节性流感疫苗：主要用于保护高收入国家的弱势群体，但其生产依赖于鸡蛋，导致疫苗株可能与实际传播的病毒株不匹配。通过改进培养系统和使用佐剂，可以提高疫苗效果。通用流感疫苗的研发受到关注，但尚未有成熟产品。 BCG疫苗：虽广泛普及，但结核病负担依然严重。结核病疫苗研究虽有百年历史，但最佳特性和保护机制仍未知。新型疫苗M72/AS01E显示出一定效果，为结核病控制带来希望，但其长期效果仍需研究。 未来疫苗开发 有数种重要疾病亟需新疫苗以降低全球发病率与死亡率，这些疫苗或在高收入与低收入国家均具市场潜力，包括针对B组链球菌（新生儿脑膜炎的主要病因）、RSV与CMV的疫苗。 B组链球菌疫苗正在进行母体接种试验，旨在诱导母体抗体穿越胎盘，从而被动保护新生儿。 RSV可导致婴儿下呼吸道感染、细支气管炎，是发达国家婴儿住院的最常见原因，亦是全球12个月以下婴儿死亡的主要原因之一。多达60种新的RSV候选疫苗正在研发中，或作为母体疫苗或婴儿疫苗，或涉及使用半衰期较长的RSV特异性单克隆抗体进行免疫。获批的RSV疫苗将对婴儿健康与儿科住院人数产生深远影响。 CMV是一种普遍存在的疱疹病毒，是造成婴儿疾病负担的元凶；15-20%的先天性感染儿童会出现长期后遗症，尤以神经性听力丧失为重，因此CMV导致的先天性疾病比任何其他单一感染因子都多。有效预防先天性感染的疫苗将为个人与公共健康带来显著益处。过去，由于对CMV保护性免疫的性质缺乏了解，疫苗研发受阻，然现今前景愈加光明。 新 疫苗开发的另一重要方向是对抗医院内感染，特别是与伤口感染及静脉导管相关的抗生素耐药革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）与各类革兰氏阴性菌（如克雷伯氏菌与铜绿假单胞菌）。该领域进展缓慢，一个关键考量是将产品定向投放至入院或手术前的高危患者群体。 疫苗开发增长最快的领域或许是老年人，目前鲜有专门针对这一人群的产品。随着老年人口大幅增加（至2050年，60岁以上人口比例预计将从12%增至22%），预防这一人群的感染应成为公共卫生的优先事项。努力更好地了解免疫衰老以及如何改善老年人的疫苗反应，是当今免疫学家面临的主要挑战。 新技术 未来几年，疫苗开发面临的主要挑战包括病毒的遗传多样性、需要更广泛的免疫反应以及迅速应对新出现的病原体。传统疫苗开发周期长，COVID-19疫情显示了快速开发疫苗的必要性。新技术如病毒载体和核酸疫苗通过简化生产流程和利用基因序列，显著提高了开发速度。免疫学和生物信息学的进展有助于增强抗原设计和提高免疫原性。 病毒载体疫苗通过重组病毒表达目标病原体抗原，诱导强烈的免疫反应，但可能面临预先存在的免疫力问题，可通过使用猿猴腺病毒等载体解决。 核酸（DNA或RNA）疫苗具有快速调整和生产的优势，但需要特定递送方法，且RNA疫苗稳定性差，需冷链支持。新型RSV疫苗DS-Cav1通过稳定表达pre-F蛋白增强免疫反应。 改进的抗原递送方法（如脂质体、聚合物颗粒等）和微针贴片等创新递送方式正在开发中，以提高疫苗效果和便利性。 展望 免疫接种能够守护人们免受疾病的侵袭，这些疾病在过去每年夺去数百万人的生命，其中多数为儿童。根据《联合国儿童权利公约》，每个儿童皆有权享有尽可能优质的健康，并因此有权接种疫苗。 疫苗接种在保障儿童健康方面取得了显著成就，但仍存在诸多知识空白与挑战亟待解决。对免疫保护机制的认知尚不全面、缺乏应对抗原变异的解决方案，均阻碍了针对艾滋病毒/艾滋病和结核病等重大疾病的有效疫苗设计。经过不懈努力，一种部分有效的疟疾疫苗已获许可，但要彻底战胜该疾病，仍需更为有效的疫苗。此外，宿主反应的变化日益凸显，成为需重视的重要因素。新技术与分析方法将有助于揭示复杂的免疫机制，这些知识对于设计未来有效的疫苗非常关键。 除科学挑战外，社会政治障碍亦决定着人们能否安全有效地接种疫苗。获取疫苗是最大的障碍之一，改善基础设施、持续教育及加强社区参与对于改善这一状况是重中之重，而消除冷链需求的新型交付平台或将产生深远影响。越来越多的人对疫苗接种持怀疑态度，这需要科学界作出回应，公开现有的知识差距及克服这些差距的策略。 科学家之间以及科学机构、政府与工业界之间的建设性合作对于推动进步至关重要。COVID-19 大流行确实表明，在紧急情况下，具有不同动机的多方能够齐心协力，确保疫苗以前所未有的速度开发，但也凸显了某些国家和商业利益的挑战。免疫学家同样有责任营造一个免疫接种常态化、科学触手可及且稳健的环境，使获得疫苗接种成为一种触手可及的权利。 参考文献 Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments [published correction appears in Nat Rev Immunol. 2021 Feb;21(2):129. doi: 10.1038/s41577-020-00497-5]. Nat Rev Immunol. 2021;21(2):83-100. doi:10.1038/s41577-020-00479- 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！