A Phase 1 Open-label Study to Investigate PF-08046876 in Adult Participants With Advanced Solid Tumors.
The purpose of the study is to explore the safety and effects of the study drug (PF-08046876) in people diagnosed with advanced cancer of the bladder, lung, head and neck, esophagus, or pancreas. PF-08046876 is an investigational anticancer therapy called an 'antibody drug conjugate' or 'ADC'. ADCs are anticancer drugs designed to stick to cancer cells and kill them.
The study drug will be given to participants through a needle in a vein (intravenous infusion). This study includes multiple parts. In the first part of the study, there will be different groups of people receiving different doses of the study drug. The study may also test different schedules.
100 项与 PF-08046876 相关的临床结果
100 项与 PF-08046876 相关的转化医学
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项与 PF-08046876 相关的新闻（医药）IB6（ITGB6）这两年在ADC方向的研发热度持续上升（共10家在研），辉瑞目前也已在这一靶点上布局3个ADC项目（详情见Pfizer布局第三款 ITGB6-ADC，有何特色？辉瑞新动作：下一代ITGB6-ADC什么来头？），进一步提升了市场关注度。
不过，IB6在NSCLC中的表达信息仍相对有限，尤其是在不同组织学（如鳞状vs.非鳞状）背景下的分布特征，以及与临床和分子特征之间的关系。下面这篇内容，主要就从IB6在NSCLC中的表达特征，以及IB6-ADC的在研格局两个层面，做一个简要梳理。
后台回复“IB6”，可获取辉瑞《Integrin beta-6 (IB6) in focus: Contemporary real-world evidence on prevalence in non-small cell lung cancer (NSCLC)》原始资料。
01
IB6在NSCLC的表达
IB6 在mNSCLC阳性率93%，高表达人群76.7%
这一项辉瑞发表的真实世界研究显示，IB6在mNSCLC中的表达覆盖面较广。在227例可评估样本中，93.0%为IB6-expressing，仅7.0%不表达；进一步按更严格阈值划分后，76.7%属于IB6-high（≥50% of tumor cells at ≥2+ intensity），23.3%属于IB6-low（<50% of tumor cells at ≥2+ intensity, including IB6-nonexpressing tumors）。
IB6在非鳞和鳞状阳性率未见差异，但高表达率有差异
进一步按组织学类型和取材至染色间隔分层后，整体人群中，IB6-expressing比例为93.0%；非鳞NSCLC为93.5%，鳞状NSCLC为92.9%，两类组织学之间未见差异。按活检取材时间到IB6 IHC染色时间分层时，<5年和≥5年的IB6-expressing比例分别为93.3%和90.6%，同样未见明显变化。
但如果把阈值提高到IB6-high（≥50% positivity of tumor cells at ≥2+ intensity），组织学之间的差异就开始显现。整体人群中，IB6-high占76.7%，IB6-low占23.3%；分组织学看，非鳞NSCLC中IB6-high比例为81.3%，明显高于鳞状NSCLC的57.1%，差异具有统计学意义。
IB6-high在从不吸烟人群中占比更高，突变更常见
在IB6-high与IB6-low亚组的进一步分层中，多数临床和取材相关特征分布整体接近。无论是转移时ECOG PS、转移灶数量、活检部位，还是活检时间相对转移诊断的先后，IB6-high与IB6-low之间均未见明显差异。
相较之下，吸烟史是少数出现差异的变量：从比例上看，IB6-high在从不吸烟人群中占比更高，而在当前吸烟人群中相对较低。
从分子特征看，IB6-high与IB6-low亚组之间并未呈现出广泛而一致的分子分层差异。PD-L1 TPS在不同分层中的分布整体接近，未见随IB6高低而变化的明确趋势；ALK融合在两组中的占比也基本相似。相比之下，KRAS G12C突变和EGFR突变在IB6-high亚组中的比例略高于IB6-low亚组。
02IB6-ADC在研情况
目前IB6-ADC赛道已形成由Pfizer主导、国内外多家公司跟进的在研格局。临床阶段项目中，进展最快的是Pfizer的 sigvotatug vedotin，已进入III期临床；科伦博泰的SKB105已进入I/II期临床；Pfizer自身还有PF-08052667 和PF-08046876两个项目处于I期临床，分别采用MMAE-β-glucuronide 和AMDCPT+β-glucuronide 设计。
除此之外，百济神州的 B7H3 x ITGB6 BsADC 已处于申报临床阶段，百奥赛图、宏成医药、亲合力生物、Sutro Biopharma 等公司的相关项目仍主要位于临床前。
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近日，CDE官网显示，科伦博泰1类新药注射用SKB105获得临床试验默示许可，拟用于治疗晚期实体瘤。这不仅标志着科伦博泰在抗体偶联药物（ADC）领域的研发管线再次取得突破，更因其独特的靶点——整合素β6（ITGB6），而备受业界关注。
SKB105是科伦博泰自主研发的1类新药，其设计理念和技术应用体现了科伦博泰在ADC领域的深厚积淀。在有效载荷（Payload）的选择上，SKB105采用了拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase I）抑制剂。这类毒素分子能够通过干扰DNA的复制和转录过程，导致肿瘤细胞死亡。与微管蛋白抑制剂（如MMAE）相比，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂具有独特的杀伤机制，且在旁观者效应（Bystander effect）方面可能更具优势，即药物在肿瘤细胞内释放后，能够扩散至邻近的肿瘤细胞，这对于异质性较高的实体瘤治疗尤为重要。
连接技术上，SKB105应用了科伦博泰专有的OptiDC™平台技术，具体体现为Kthiol®不可逆偶联技术。这项技术能够将抗体与连接子稳定地“锁”在一起，有效解决了传统ADC药物在血液循环中容易发生药物脱落的问题，从而提高了药物的稳定性，降低了因药物提前释放带来的系统毒性。同时，SKB105采用了经临床验证的可裂解连接子，确保药物在进入肿瘤细胞后，能够响应细胞内的特定环境（如溶酶体酶）而精准释放毒素。
临床前研究显示，SKB105在疗效、安全性和药代动力学（PK）特征方面均表现出良好的特性。
在SKB105获批临床试验前夕，科伦博泰与美国生物技术公司Crescent围绕该药完成了一笔总额超13亿美元的“双向授权”交易。而此次交易的精妙之处在于“互补”，科伦博泰将SKB105在大中华区以外的权益授权给Crescent，同时换回Crescent的明星产品——PD-1/VEGF双特异性抗体CR-001（SKB118）在大中华区的权益。CR-001具有四价结构，能够同时阻断PD-1和VEGF两个通路，前者恢复T细胞对肿瘤的杀伤能力，后者抑制肿瘤血管生成并促进血管正常化，从而改善药物在肿瘤组织的渗透。
而这种“一换一”的策略为未来的联合疗法奠定了基础。一方面，SKB105本身通过靶向ITGB6，可能有助于逆转肿瘤免疫抑制微环境；另一方面，CR-001通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以进一步激活免疫系统。两者联用，有望产生协同增效的作用，实现“1+1>2”的治疗效果。据披露，SKB105与CR-001单药疗法的1/2期临床试验计划于2026年第一季度启动，后续将开展联用疗法的研究。
深度解码ITGB6：从“冷门”靶点到实体瘤治疗新星
ITGB6，即整合素β6，是整合蛋白αvβ6的β6亚基，它并不是一个孤立存在的蛋白，需要与整合素αv（ITGAV）亚单位结合，形成异二聚体——整合素αvβ6，才能发挥其生物学功能。在正常成人体内，ITGB6的表达受到严格限制，主要存在于特定的上皮细胞中，表达量极低。但在病理状态下，尤其是非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈鳞癌、结直肠癌等多种实体瘤中，ITGB6的表达会被异常“激活”并显著上调。
这种“在肿瘤中高表达，在正常组织中低表达”的二元性，意味着靶向ITGB6的药物（如SKB105）能够像“生物导弹”一样，精准识别并结合肿瘤细胞。这种“肿瘤特异性”的表达模式，意味着针对ITGB6开发的药物，理论上能够精准识别并结合肿瘤细胞，从而在杀伤肿瘤的同时，最大限度地减少对正常组织的“误伤”，降低系统毒性和脱靶风险。
ITGB6不仅仅是一个简单的“标记物”，还深度参与了肿瘤的发生、发展和免疫逃逸，堪称肿瘤微环境的“隐形推手”。整合素αvβ6能够直接结合并激活潜伏的转化生长因子-β（TGF-β）。TGF-β是一种强效的免疫抑制因子，其释放会诱导调节性T细胞（Treg）增殖，并抑制杀伤性T细胞（CD8+ T细胞）的功能，从而在肿瘤周围构建一个“免疫抑制微环境”，帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的追杀。因此，靶向ITGB6不仅可以通过ADC技术直接杀伤肿瘤细胞，还可通过阻断ITGB6/TGF-β通路，有望“逆转”肿瘤的免疫抑制微环境，为免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）的介入扫清障碍。这也为后续的联合疗法奠定了坚实的理论基础。
尽管ITGB6前景广阔，但全球范围内ITGB6的开发仍处于起步阶段，且布局企业相对较少。据Insight数据库，目前全球有10款活跃的ITGB6管线，且主要是ADC。
国际制药巨头辉瑞在ITGB6靶点领域处于领先地位，其开发的靶向ITGB6的ADC Sigvotatug vedotin（PF-06445749）已进入3期临床，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。
Sigvotatug vedotin由抗ITGB6单抗、可切割连接子和微管破坏剂MMAE组成。该药最初由 Seagen 开发，在辉瑞收购Seagen后，成为辉瑞管线中具战略价值的资产之一。
目前，Sigvotatug vedotin已在NSCLC启动两个关键性3期临床研究：Be6A-Lung-01：Sigvotatug vedotin单药对比化疗药物多西他赛用于系统治疗失败后的nsqNSCLC；Be6A-Lung-02：Sigvotatug vedotin联合帕博利珠单抗（Keytruda）对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC。
ASCO 2025上公布的1期研究部分数据显示：Sigvotatug vedotin联合Keytruda治疗晚期实体瘤展现出可管理的安全性与初步疗效。
此外，辉瑞在ITGB6靶点还布局两款药物，即PF-08046876和PF-08052667。其他跨国药企如礼来和第一三共也有相关项目处于早期临床阶段。
明星ADC公司Sutro Biopharma也研发了一款ITGB6靶向ADC，即STRO-006，该项目有望于2026年进入临床阶段。
国内药企，如科伦博泰、康宁杰瑞、亲和力生物耶尔积极布局ITGB6靶点。其中康宁杰瑞的JSKN022是一款同时靶向PD-L1和整合素αVβ6的双特异性抗体药物偶联物（ADC），这种“双管齐下”的策略旨在通过阻断PD-L1通路恢复T细胞功能，同时利用αVβ6介导的内吞作用将毒素递送入肿瘤细胞，为克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药提供了新的思路。
JSKN022是全球首个进入临床的PD-L1/αvβ6双抗ADC，2025年10月其治疗晚期恶性实体瘤的1期临床试验启动。已公布的临床前数据显示：JSKN022 能有效抑制肿瘤细胞的增殖，效果显著优于单靶点ADC。
亲和力生物的IMD-3857进展较慢，目前处于临床前阶段。
科伦博泰的ADC版图与未来展望
SKB105的获批临床，是科伦博泰在ADC领域持续深耕的又一重要里程碑。回顾其发展历程，科伦博泰构建了覆盖ADC及新型药物偶联物、大分子、小分子药物的三大技术平台。在ADC领域，科伦博泰成果斐然，其中TROP2靶向ADC（芦康沙妥珠单抗）、HER2靶向ADC（博度曲妥珠单抗）均已获批上市，
据不完全统计，目前科伦博泰还有多个在研ADC项目，如SKB315（靶向CLDN18.2，1期临床）、SKB410（靶向Nectin-4，1/2期临床）、SKB571（EGFR/c-Met靶向ADC，2期临床）、SKB518（靶向PTK7，2期临床）、SKB535（靶点未公布，1期临床）、SKB445（靶向CDH3，1期临床）、SKB107（靶点未公开，1期临床），其中SKB107是一款放射性核素偶联药物。而且，围绕上述多款ADC与全球制药巨头默沙东达成了多项重磅合作，授权交易总额屡创新高。
总体来看，科伦博泰在ADC领域的布局非常广泛，且靶点布局并未盲目跟风追逐热门靶点，而是选择了一条“差异化”与“源头创新”并重的道路。
END
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来源：CPHI制药在线
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