The most prevalent disease in the world and the main reason for women mortality from cancer is breast cancer. The recommended treatment for hormone receptor-positive metastatic breast cancer (MBC) is cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i), Abemaciclib. Radiotherapy (RT) is one of the main options to control breast cancer. This work intended to examine the impact of CDK 4/6i and palliative radiation on human breast cancer cell lines. Breast cancer cell lines (MCF7, MDA-MD-468, and MDA-MD-231) were treated with varying doses of Abemaciclib and left to incubate for 48 h. Different radiation doses were applied to the lines that had the best IC50. The intrinsic treatment objectives for MBC are presented in this study, along with the PI3K/AKT/mTOR pathway; CDK4, CDK6, and the NF-κβ/TGF-β pathway; BAX/BcL2, P53; caspase-3, caspase-6, caspase-7, caspase-8, and caspase-9; cytokeratin 18 (CK18); cycloxygenase-2 (COX2); IL-6; IL1β; matrix metalloproteinases (MMP2 and MMP9); and oxidative stress markers. The biochemical assays revealed that abemaciclib hindered the progression of breast cancer cells MDA-MB-231 and MCF-7 and enhanced RT (10 Gy) by provoking cell cycle arrest throughout the restraint of CDK4 and CDK6 expression and increasing apoptosis, in addition to decreasing the PI3K/AKT/mTOR and NF-κβ/TGF-β pathway expression; inhibiting CK18 and COX2 activity; boosting the protein concentration of BAX and P53; and decreasing Bcl-2, IL-6, IL-1β, MMP2, and MMP9, modulating oxidative stress markers. These results implied potential effects of radiation and CDK4/6i abemaciclib on breast cancer cell lines.Graphical Abstract

2025-08-01·BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT

Effect of pretreatment lab abnormalities on the time-to-treatment discontinuation and overall survival of metastatic breast cancer patients receiving CDK 4/6i, PI3Ki, and/or mTORi

Article

作者: Kenzik, Kelly ; Rocque, Gabrielle ; Fowler, Mackenzie ; Azuero, Andres ; Griffin, Russell ; Jahan, Nusrat ; Franks, Jeffrey

Abstract:

Purpose:

Metastatic breast cancer (MBC) randomized controlled trials (RCTs) enroll healthier patients than the general population; however, many women have a lab abnormality at the time of their diagnosis, RCTs inadequately represent this patient population. To better understand this population, this study estimated time-to-treatment discontinuation (TTD) and overall survival (OS) for patients with and without lab abnormalities receiving a targeted therapy for MBC.

Methods:

This retrospective study used the nationwide, de-identified electronic health record-derived Flatiron Health database to include women with hormone receptor-positive, Human epidermal growth factor receptor 2- negative MBC with receipt of a targeted therapy between 2011 and 2020. Abnormalities were defined by common exclusionary cut-offs in targeted therapy clinical trials. TTD was defined as time from treatment initiation to the first occurrence of either treatment change or death. The secondary outcome was OS defined as time from treatment initiation to death from any cause. Accelerated failure time models estimating the survival time ratio, predicted mean survival time differences, and 95% confidence intervals (CIs) were used for the association between lab abnormalities and TTD or OS.

Results:

Among patients with receipt of a CDK 4/6 inhibitor, patients with at least one lab abnormality had a 33% shorter TTD (MR 0.67; 95% CI 0.59, 0.68) and 25% shorter OS (MR 0.75; 95% CI 0.70, 0.81) than those with no lab abnormalities. More modest differences were seen in TTD and OS for patients with receipt of Everolimus or Alpelisib. Patients saw the largest impact with liver abnormalities with 25% to 45% shorter TTD and 38% to 66% shorter OS across the treatment types. Interestingly, while only patients with receipt of a CDK 4/6i saw significantly shorter TTD for patients with blood abnormalities, patients with receipt of Alpelisib additionally saw shorter OS.

Conclusion:

Patients with lab abnormalities saw significantly lower TTD and OS than those without abnormalities. Patients with liver abnormalities saw significantly shorter TTD and OS across all treatments likely driving this association. More real-world studies of patients with lab abnormalities are needed to empower oncologists when making treatment decisions in high-risk populations, to discuss prognosis and to inform RCT eligibility criteria.

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

The journey of patients affected by metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer from CDK 4/6 inhibitors to second-line treatment: A real-world analysis of 701 patients enrolled in the GIM14/BIOMETA study

Article

作者: Blondeaux, Eva ; Arpino, Grazia ; Cognetti, Francesco ; Sini, Valentina ; Lambertini, Matteo ; Fontana, Andrea ; Bighin, Claudia ; Del Mastro, Lucia ; Molinelli, Chiara ; Pugliese, Palma ; Ruelle, Tommaso ; Riccardi, Ferdinando ; Lanzavecchia, Chiara ; Fabi, Alessandra ; Collovà, Elena ; Bruzzone, Marco ; Puglisi, Fabio ; Russo, Stefania ; Palma, Pugliese ; De Laurentiis, Michelino

PURPOSE:

The aim of this study was to evaluate the effectiveness of CDK 4/6 inhibitors (CDK 4-6i) according to HER2 status (low/zero), and endocrine resistance/sensitivity, as well as the efficacy of second-line treatments, in a large real-world cohort.

METHODS:

The GIM14/BIOMETA study (NCT02284581) is a retrospective/prospective study of the Gruppo Italiano Mammella evaluating treatment patterns and survival outcomes in patients with metastatic breast cancer (MBC). We retrieved data on patients with hormone receptor-positive/HER2-negative MBC receiving first-line CDK 4/6i.

RESULTS:

Among 3832 patients enrolled in the GIM14-BIOMETA study, 701 were eligible. At a median follow-up of 24.80 months, no significant differences were found between HER2-zero and HER2-low subgroups in terms of first-line time to treatment discontinuation (TTD) (26.16 months [IQR 12.84-NR] vs. 27.60 months [IQR 12.12-64.44], p = 0.972) or overall survival (OS) (mOS>60 months for both groups, p = 0.398). Median TTD was 33.24 months (IQR 16.32-NR) for the endocrine sensitive subgroup, 19.92 months (IQR 8.88-51.24) for the secondary endocrine resistant subgroup and 17.40 months (IQR 7.44-24.72) for the primary endocrine resistant subset, respectively (p < 0.001). Among 239 patients receiving second-line treatment, no significant difference (p = 0.188) was found in terms of second-line TTD between those treated with capecitabine (6.11 months, IQR 2.96-11.47), taxane-based chemotherapy (5.06 months, IQR 2.99-9.99), everolimus plus exemestane (5.39 months, IQR 2.53-9.03) or fulvestrant (6.44 months, IQR 3.38-NR).

CONCLUSIONS:

Endocrine therapy plus CDK 4/6i represents an effective treatment, regardless of HER2 status (low/zero). Second-line agents did not differ significantly in terms of TTD. Endocrine resistant cancers exhibit poor response to CDK 4/6i.

项与 CDK4/6i(Novartis) 相关的新闻（医药）

2026-01-29

·投医问药

NEJM丨哌柏西利(CDK4/6i)显著延长HR+/HER2+晚期乳腺癌维持期患者无进展生存期

点击蓝字关注我们投医问药 Summary 激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗后，患者常面临治疗耐药问题，如何优化维持治疗方案以延长疾病控制时间、改善预后，仍是尚未完全解决的临床难题。 2026 年 1 月 29 日，哈佛大学医学院 Dana-Farber 癌症研究所、梅奥诊所等机构的 Otto Metzger、Angela DeMichele 和 Lisa A. Carey 团队（通讯作者）在《The New England Journal of Medicine》发表题为 “Palbociclib for Hormone-Receptor–Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer”（哌柏西利用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阳性晚期乳腺癌的治疗）的研究论文。研究团队通过 3 期随机临床试验发现，在激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌患者的维持治疗中，添加哌柏西利可显著延长患者无进展生存期（中位 44.3 个月 vs. 29.1 个月），疾病进展或死亡风险降低 25%，为该亚型乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。欢迎关注公众号并设置星标 01 ｜INTRODUCTION 人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌作为独特的临床亚型被识别后，推动了变革性 HER2 靶向治疗的发展。超过 50% 的 HER2 阳性乳腺癌共表达雌激素受体、孕激素受体或两者兼具，形成了生物学上独特的亚组。目前，激素受体阳性、HER2 阳性转移性乳腺癌的一线标准治疗包括诱导化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗多个周期，随后采用双 HER2 阻断联合内分泌治疗维持。临床前研究表明，HER2 和雌激素受体信号通路之间存在串扰，仅靶向其中一条通路可能促进耐药性产生。细胞周期蛋白 D1 与细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）构成的轴，不仅被认为是 HER2 阳性乳腺癌肿瘤发生、增殖和存活的驱动因素，也是对内分泌治疗和 HER2 靶向治疗产生耐药性的原因之一。这些发现为同时抑制 HER2、雌激素受体和通过 CDK4/6 抑制细胞周期提供了充分的理论依据，以改善激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌患者的疾病控制和潜在生存期。早期临床研究表明，CDK4/6 抑制剂联合 HER2 靶向治疗和内分泌治疗在激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌患者中具有可行性、安全性，并可能提供额外疗效。因此，研究团队假设在维持治疗阶段，在标准一线治疗中添加 CDK4/6 抑制剂哌柏西利可实现更长时间的疾病控制。 02 ｜RESULTS 研究人员对比了哌柏西利组（261 例）和标准治疗组（257 例）患者的基线特征，两组数据均衡可比。患者中位年龄 53.4 岁，99.4% 为女性，61.8% 为绝经后状态；77.4% 为白人，54.4% 为初发转移性疾病；94.0% 的患者接受双 HER2 靶向治疗，90.7% 接受芳香化酶抑制剂治疗；70.1% 的患者在诱导治疗后达到完全或部分缓解，29.3% 为疾病稳定，为后续疗效对比奠定了公平基础。 Table 1：患者基线特征研究人员通过 Kaplan-Meier 生存分析和亚组森林图分析无进展生存期。结果显示，哌柏西利组中位无进展生存期（44.3 个月）显著长于标准治疗组（29.1 个月），风险比 0.75（P=0.02）。亚组分析表明，无论患者是否接受过既往抗 HER2 治疗、诱导治疗反应如何、采用何种内分泌治疗或是否使用哌柏西利，哌柏西利组均展现出无进展生存期获益趋势，其中绝经前患者、北美地区患者、孕激素受体阴性患者的获益更为明显。 Figure 1：意向治疗人群的无进展生存期及按分层和临床病理特征分析的结果研究人员排除诱导治疗后达到完全缓解的患者后，评估了两组的客观缓解率。结果显示，哌柏西利组的确认客观缓解率（完全缓解 + 部分缓解）为 32.9%，显著高于标准治疗组的 24.8%；哌柏西利组的中位缓解持续时间为 44.9 个月，长于标准治疗组的 30.8 个月，且哌柏西利组完全缓解率（14.3%）高于标准治疗组（11.3%），证实添加哌柏西利可增强肿瘤治疗反应。 Figure 2：肿瘤缓解情况研究人员分析了两组的安全性数据（哌柏西利组 261 例，标准治疗组 248 例）。哌柏西利组所有级别不良事件发生率为 100%，高于标准治疗组的 94.4%；3 级不良事件发生率（79.7%）是标准治疗组（30.6%）的两倍多，主要归因于中性粒细胞减少（55.9% vs. 2.0%）和白细胞减少（15.7% vs. 0.8%）。哌柏西利组 4 级不良事件发生率为 10.0%，标准治疗组为 3.6%；两组均无治疗相关死亡报告，且严重不良事件发生率差异不大（28.7% vs. 21.8%），表明哌柏西利的安全性可控。 Table 2：不良事件 03 ｜DISCUSSION 综上所述，哌柏西利联合抗 HER2 治疗和内分泌治疗作为激素受体阳性、HER2 阳性晚期乳腺癌的一线维持治疗，可显著延长患者无进展生存期，且安全性可控，为该亚型晚期乳腺癌患者提供了更优的治疗策略，有望成为新的临床治疗标准。 References [1] Metzger O, Mandrekar S, Goel S, et al. Palbociclib for Hormone-Receptor–Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2026; 394(5): 451-462. [2] Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987; 235: 177-182. [3] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2016; 375: 1925-1936. [4] Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2012; 366: 109-119. [5] Swain SM, Baselga J, Kim S-B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2015; 372: 724-734. [6] Goel S, Bergholz JS, Zhao JJ. Targeting CDK4 and CDK6 in cancer. Nature Reviews Cancer. 2022; 22: 356-372. [7] Yu Q, Geng Y, Sicinski P. Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation. Nature. 2001; 411: 1017-1021. [8] Gianni L, Bisagni G, Colleoni M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. Lancet Oncology. 2018; 19: 249-256. [9] Diéras V, Rugo HS, Schnell P, et al. Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for HR+/HER2- advanced breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2019; 111: 419-430. [10] Miles D, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al. Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Annals of Oncology. 2021; 32: 1245-1255. [11] Arpino G, de la Haba Rodríguez J, Ferrero J-M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and an aromatase inhibitor for HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer: PERTAIN final analysis. Clinical Cancer Research. 2023; 29: 1468-1476. 投医问药投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。点赞收藏分享

临床结果临床3期临床2期

2026-01-09

·研发客

11款新药前瞻：谁会成为重磅炸弹？

近期，科睿唯安发布了报告《2026年最值得关注的药物预测》。入选的11款药物均是科睿唯安认为五年内有望成为重磅炸弹药物或显著改变治疗方式的疗法，如礼来两款GLP-1产品、获得FDA加速批准的IgA肾病药Voyxact、新型分子胶药物mexigdomide等。（见下图）小分子GLP-1降糖击败口服司美口服制剂正成为GLP-1赛道的决胜焦点，小分子orforglipron和肽类口服司美格鲁肽是两大主角。从已公布的临床数据看，orforglipron的降糖疗效优于口服司美格鲁肽。 ACHIEVE-3头对头研究显示，在二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，12mg剂量orforglipron治疗52周糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.7%，36mg剂量降幅达1.9%，而7mg、14mg口服司美格鲁肽的降幅仅为1.2%和1.5%。除降糖疗效更优外，orforglipron还具备用药灵活、成本可控的优势。可在全天任意时间服用，无需受饮食与饮水限制。作为小分子药物，orforglipron生产工艺更简化，且无需冷藏储存。不过该药物在减重适应症上的表现则未达预期。ATTAIN-1研究显示，最高剂量36mg组患者72周后体重下降12.4%（安慰剂矫正后11.5%），低于华尔街13%~15%的预期。但近期ATTAIN-MAINTAIN研究结果展现了orforglipron的另一独特价值，对于此前接受最高剂量Wegovy（司美格鲁肽）或Zepbound（替尔泊肽）治疗72周的患者，orforglipron仍能在后续一年内稳定维持减重效果。礼来已向FDA递交orforglipron用于肥胖或超重的新药申请，并获得优先审评券，有望提前获批。但口服司美格鲁肽已率先拿下FDA减重适应症的批准，抢占了市场先机。两款药物的最终市场表现仍需真实世界验证。三靶点GLP-1减重疗效优异作为全球首个靶向GLP-1、GIP、胰高血糖素的三重受体激动剂，retatrutide凭借突破单靶点/双靶点GLP-1RA疗效天花板的潜力，成为行业焦点。 2025年12月公布的首个III期研究（TRIUMPH-4）数据显示，肥胖或超重合并膝骨关节炎（OA）的成年患者接受12mg retatrutide治疗68周后，平均减重幅度高达28.7%。对比非头对头临床数据，其疗效显著优于15mg替尔泊肽（72周减重22.5%）与口服司美格鲁肽（64周减重13.6%）。早在II期临床试验中，retatrutide的减重潜力已崭露头角，成为首个实现所有受试者体重降幅均≥5%的药物，治疗48周时平均减重达24.2%，达到“手术级减重”水平，最高剂量组约25%的患者减重幅度≥30%。礼来对该药物寄予厚望，布局了覆盖广泛适应症的临床试验矩阵。其中，TRIUMPH系列III期研究聚焦肥胖或超重人群，囊括合并膝骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病、慢性腰痛、慢性肾病等多种并发症的适应症；TRANSCEND系列则专门针对2型糖尿病（T2DM）治疗展开。不过，若要在竞争激烈的GLP-1赛道抢占更大份额，retatrutide还需通过与司美格鲁肽、替尔泊肽开展头对头III期临床试验，进一步验证疗效优势。 IgA肾病进入精准治疗时代由大冢制药子公司Visterra研发的sibeprenlimab近期获得FDA加速批准上市。该药物靶向IgA肾病发病机制中的核心驱动因子增殖诱导配体（APRIL），通过精准阻断APRIL活化，从根源上遏制疾病进展。拓展阅读北美疗效腰斩，FDA：加速批！临床试验数据显示，sibeprenlimab的疗效显著优于同类竞品。VISIONARY III期中期分析显示，治疗9个月时患者尿蛋白水平较安慰剂降低51.2%，远超布地奈德（31%）、阿曲生坦（36.1%）的降幅。同时，该药物采用每月一次皮下注射的给药方式，具备用药便捷性优势。值得注意的是，IgA肾病在欧美属于罕见病，但在中国是常见肾病类型，在原发性肾小球肾炎患者中占比达39.7%，也是终末期肾脏病（尿毒症）最常见的病因之一。凭借对因干预的治疗优势与便捷的给药方式，sibeprenlimab将推动IgA肾病进入精准干预、对因治疗的新时代。此外，还有三款罕见病药物入围。葛兰素史克的depemokimab凭借仅需每半年注射一次既可维持哮喘治疗的优势而获得关注。这是一款超长效IL-5单克隆抗体，已在2025年12月获得FDA批准上市。其临床适应症还还进一步拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等IL-5介导的疾病，覆盖更多患者需求。强生的icotrokinra是首款进入上市申报阶段、靶向IL-23受体的口服肽类药物，以每日一次口服的便捷性，为中重度斑块状银屑病患者提供了亟需的非注射类治疗新选择。目前，该药物正在开展头对头注射类生物制剂乌司奴单抗的III期临床试验（ICONIC-ASCEND），挑战现有治疗格局。赛诺菲的tolebrutinib作为首款可穿透血脑屏障的BTK抑制剂，专为进展型多发性硬化症（MS）研发。关键III期HERCULES试验数据显示，非复发性继发进展型MS（nrSP-MS）患者接受治疗后，6个月确认残疾进展（6mCDP）风险降低31%，10%的患者实现残疾改善。该数据支撑tolebrutinib于2025年3月递交上市申请，但在9月被FDA将PDUFA日期推后3个月，并在12月再度延期一个季度，要求补充新的资料。首个新型分子胶有望获批继蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）之后，分子胶技术被视为蛋白降解领域的下一个黄金赛道，凭借分子量小、结构简单等特性，在细胞渗透性、代谢稳定性及口服生物利用度方面相比PROTAC更具优势。百时美施贵宝（BMS）的mexigdomide作为一款新型分子胶，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤（MM）发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。相较于来那度胺、泊马度胺等传统分子胶药物，mexigdomide对疾病驱动靶点的降解作用更高效、更迅速。临床数据显示，I/II期MM-001研究中，mexigdomide针对既往接受过免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体三类药物治疗且产生耐药的MM患者，仍展现出明确的治疗活性，ORR达到41%。 BMS将该药物的研发重心聚焦于MM后线治疗，主攻对现有标准疗法耐药的复发或难治性患者群体，目前两项关键性III期研究SUCCESSOR-1与SUCCESSOR-2正在推进中。科睿唯安预测mexigdomide将在2026年获得FDA批准。蛋白降解领域还有一款药物入围报告，即百济神州的BGB-16673（靶向BTK的嵌合式降解激活化合物（CDAC），是目前临床开发进展最快的BTK降解剂。 BGB-16673的核心优势在于可同时降解野生型及突变型BTK（包括耐药突变）。临床I/II期CaDAnCe-101研究的中期数据显示，在66例包含复发/难治性CLL/SLL的B细胞恶性肿瘤患者中，BGB-16673达到86.4%的客观缓解率（ORR），并且在接受过共价BTK、非共价BTK、共价BTK+非共价BTK+BCL-2三重治疗、以及伴BTK突变、del(17p)/TP53突变、PLCG2突变等高危特征的不同亚组患者中，均取得积极疗效。肿瘤治疗关注女性癌症耐药在肿瘤治疗领域，科睿唯安重点关注到三款女性癌症药物，涵盖卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌等女性高发恶性肿瘤。尤其是女性膀胱癌，患者复发与死亡风险均高于男性，治疗需求亟待满足。 Celcuity的gedatolisib因可逆转CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药获得关注。其独特机制为同时靶向PI3K全部四种亚型及mTOR激酶，精准针对CDK4/6i耐药、且缺乏有效治疗方案的PIK3CA野生型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。 III期VIKTORIA-1研究显示，针对该高危耐药人群，gedatolisib+氟维司群+哌柏西利三联疗法的中位无进展生存期（PFS）达9.3个月，gedatolisib+氟维司群二联疗法达7.4个月，均显著优于氟维司群单药的2个月，填补了该类患者二线治疗空白。此外，gedatolisib联合CDK4/6i用于乳腺癌一线治疗的全球III期VIKTORIA-2研究正在推进中，进一步拓展应用场景。作为选择性皮质醇调节剂，Corcept Therapeutics的relacorilant有望为铂类耐药卵巢癌这一难治性人群带来新突破。III期ROSELLA试验显示，relacorilant联合紫杉醇较单用紫杉醇降低30%的疾病进展风险，中位OS延长4.5个月。Corcept已根据该结果向FDA递交新药申请，PDUFA日期为2026年7月11日。不过需注意的是，2025年底FDA拒绝了relacorilant治疗皮质醇增多症的上市申请，理由是尽管关键GRACE试验达到主要终点，但未满足有益的获益-风险评估结论，其后续在卵巢癌适应症上的审批进展值得关注。最后一款药物是强生的膀胱内给药系统INLEXZO（TAR-200），可在膀胱内持续留存3周，实现吉西他滨的长效局部释放，为患者提供无需根治性膀胱切除术的保膀胱新选择。该药物已在2025年9月获得FDA批准，治疗对卡介苗无应答、携带原位癌的成人非肌层浸润性膀胱癌，获批依据为关键IIb期SunRISe-1试验，完全缓解（CR）率达82.4%，51%的患者CR状态维持至少1年，为患者带来显著的临床获益。（本文内容提炼自科睿唯安报告核心信息，并包含研发客的分析与解读，并非纯报告原文观点呈现。）《2026年最值得关注的药物预测》报告方法论本报告旨在遴选五年内有望成为重磅炸弹药物或显著改变治疗方式的疗法，其中重磅炸弹药物定义为年销售额达10亿美元。逾160位科睿唯安分析师运用10个整合的人工智能增强数据集，覆盖完整研发与商业化生命周期，对数百种疾病及市场的数百种药物进行评估。每种疗法均结合临床与商业环境进行评估，考量因素包括获批/上市时间、试验结果、监管状态、市场动态及竞争格局。候选药物涵盖二期/三期研发阶段、预注册阶段、注册阶段及2026年初上市的疗法。综合销售预测、临床趋势及专家判断，最终遴选出11款2026年最值得关注的药物。入选药物适用性经过了基于人工智能技术的验证。药物按主题分类，涵盖代谢创新、女性健康、罕见病与慢性病、蛋白降解剂等领域。药物概况基于科睿唯安行业格局与预测报告、Cortellis销售及临床数据、专家访谈、同行评审文献及区域分析。

优先审批临床2期加速审批临床3期申请上市

2025-12-13

·ioncology

SABCS中国之声丨王永胜教授：精准“加减法”——Ki-67动态导向与多组学探索重塑乳腺癌新辅助治疗策略

编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗地位的确立，如何通过精准分层实现疗效最大化与毒性最小化，成为临床关注的焦点。在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，山东省肿瘤医院王永胜教授团队公布了一项前瞻性研究（摘要号：PS2-07-20），该研究创新性地利用Ki-67动态变化指导适应性新辅助治疗，并深入揭示了耐药机制。肿瘤瞭望特邀采访了王永胜教授，请他深度解析这项“以生物标志物为罗盘”的临床探索研究。 SABCS 研究简介研究背景在强化辅助细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂，CDK4/6i）治疗下，无侵袭性疾病生存期（IDFS）的绝对改善率介于4.9%至7.6%之间。鉴于其相关的不良事件（adverse events，AEs）及经济影响，识别最有可能从CDK4/6i治疗中获益的患者，有助于避免治疗不足或过度治疗。短期适应性新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）可能有助于筛选出能从强化治疗中获益的患者。本研究旨在利用适应性NET指导接受CDK4/6i联合内分泌治疗的患者筛选，并进一步探索CDK4/6i耐药性的潜在分子机制。研究方法本研究前瞻性地招募了绝经后、II-III期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌且基线Ki-67指数＞10%的患者，参与一项多中心临床试验（Clinical trial.gov注册号：NCT05809024）。所有患者均接受为期2周的芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）NET治疗，随后进行第二次肿瘤活检。根据治疗后Ki-67水平（临界值：10%）将患者分为两组：（A）对AI治疗有反应（Ki-67≤10%）的患者，直接进行手术；（B）对AI治疗无反应（Ki-67＞10%）的患者，在手术前额外接受一个周期的AI联合CDK4/6i达尔西利治疗。分别于NET治疗前、AI治疗后以及AI联合CDK4/6i治疗后三个时间点采集肿瘤样本，用于单细胞转录组测序和下一代测序（next-generation sequencing，NGS）。研究结果 2023年2月至2025年期间，共招募了120例患者。经2周AI治疗后，68.3%（82/120）的患者达到Ki-67≤10%（对AI治疗有反应），而31.7%（38/120）的患者仍为Ki-67＞10%（对AI治疗无反应）。在AI治疗无反应的患者中，50.0%（19/38）的患者在接受一个周期的AI联合CDK4/6i治疗后仍为Ki-67＞10%（对CDK4/6i治疗无反应），其余50.0%的患者达到Ki-67≤10%（对CDK4/6i治疗有反应）。未观察到新的药物相关不良事件。对23例患者进行了单细胞测序，包括对AI治疗有反应的患者（n=7）、对AI治疗无反应的患者（n=12）、对CDK4/6i治疗有反应的患者（n=2）以及对CDK4/6i治疗无反应的患者（n=2）。共鉴定出7个不同的细胞簇：B细胞、CD8+T细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和肥大细胞。对AI治疗无反应组中肥大细胞显著增多，而对CDK4/6i治疗无反应组中恶性上皮C2细胞簇显著富集。对52份肿瘤样本进行批量转录组测序发现，对CDK4/6i治疗无反应组中FUT6、APOF和SERPINA6表达上调，其中FUT6的差异表达最为显著。对61例患者进行了NGS检测。AI治疗前，54.5%的患者检测到PIK3CA突变，AI治疗后这一比例上升至60.6%（AI治疗无反应组为72.7%；AI治疗有反应组为53.8%），而AI联合CDK4/6i治疗后下降至42.8%（CDK4/6i治疗无反应组为62.5%；CDK4/6i治疗有反应组为16.6%）。AI治疗前，36.3%的患者检测到TP53突变，AI治疗后为42.6%，AI联合CDK4/6i治疗后为57.1%（CDK4/6i治疗无反应组为75.0%；CDK4/6i治疗有反应组为33.3%）。研究结论对于初始对AI治疗无反应的患者，加用CDK4/6i可显著降低Ki-67水平，表明这些患者可能从基于CDK4/6i的强化治疗中获益。恶性上皮C2细胞簇和FUT6被确定为与CDK4/6i耐药性相关的潜在治疗靶点。此外，适应性治疗期间持续存在或新出现的PIK3CA和TP53突变可作为序贯AI和CDK4/6i治疗耐药的分子标志物。 SABCS 研究者说研究设计与初衷：精准做减法，明智做加法《肿瘤瞭望》：这项研究采用了“适应性新辅助治疗”的设计思路。请您谈谈在CDK4/6抑制剂强化辅助治疗已成为标准的背景下，设计这项以Ki-67为导向的分层研究是出于怎样的临床考量？王永胜教授山东省肿瘤医院尽管CDK4/6抑制剂强化辅助治疗显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS），绝对获益率提升了4.9%至7.6%，但我们必须正视其伴随的不良反应及卫生经济学负担。临床面临的核心挑战在于：既要避免对低危患者的“过度治疗”，又要防止对高危患者的“治疗不足”。并非所有患者均需强化治疗，亦非所有患者都能从中获益。基于此，我们设计了这项研究，旨在利用短期的适应性新辅助内分泌治疗（NET）作为一种“体内药敏试验”。我们的核心策略是：所有患者首先接受2周的芳香化酶抑制剂（AI）导入治疗。若Ki-67水平迅速降至10%以下，提示肿瘤对内分泌治疗高度敏感，这部分患者可考虑豁免强化治疗，直接进行手术。反之，对于Ki-67仍高于10%的“内分泌反应欠佳”者，我们则序贯加用CDK4/6抑制剂进行术前强化，以观察能否逆转耐药状态。这种“精准做减法，明智做加法”的策略，旨在精准筛选出CDK4/6抑制剂的优势获益人群。临床数据：从“AI不敏感”到“CDK4/6i获益”的逆转《肿瘤瞭望》：请您详细解读一下这部分患者经治疗后的Ki-67动态变化情况，特别是对于初始AI治疗不敏感的患者，加用CDK4/6抑制剂后的强化治疗效果如何？王永胜教授山东省肿瘤医院我们共入组了120例患者。这一临床队列的数据给我们带来了非常有价值的提示：首先，在仅接受2周AI单药治疗后，有68.3%（82/120）的患者Ki-67成功降至10%以下，我们定义为“AI敏感型”。这部分患者对内分泌治疗反应良好，预后相对乐观。其次，对于剩下的31.7%（38/120）初始AI治疗不敏感（Ki-67>10%）的患者，我们给予了1个周期的AI联合CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，这部分“难治”人群中，有50.0%（19/38）的患者Ki-67水平显著下降并低于10%，转化为“CDK4/6i敏感型”。这一结果有力证实，对于初始内分泌治疗反应不佳的患者，及时联合CDK4/6抑制剂可显著抑制肿瘤细胞增殖。这不仅验证了适应性治疗策略的临床可行性，也确立了Ki-67作为术前早期监测药物疗效、指导治疗调整的直观生物标志物地位。机制探索：锁定FUT6新靶点与微环境重塑《肿瘤瞭望》：除了临床疗效，本研究在转化医学方面也颇具亮点，通过单细胞测序等技术识别出了特定的细胞亚群。您在poster中特别提到了“肥大细胞”和“FUT6”基因。请问这些发现揭示了怎样的耐药机制？王永胜教授山东省肿瘤医院为了阐明部分患者治疗不敏感的深层原因，我们开展了深入的多组学分析。通过对23例患者样本的单细胞测序，我们发现免疫微环境在耐药中扮演了重要角色。特别是肥大细胞（Mast cells），在AI不敏感组中显著富集。而在CDK4/6抑制剂耐药的机制探索上，我们发现了一个关键的细胞亚群——恶性上皮C2细胞簇（Malignant epithelial C2 cell cluster），它们在耐药患者中显著增多。配合批量转录组测序，我们进一步锁定了FUT6基因。数据明确显示，FUT6在CDK4/6抑制剂耐药组中表达显著上调。这提示我们，FUT6不仅是一个潜在的耐药生物标志物，未来更有可能成为克服CDK4/6抑制剂耐药的新治疗靶点。基因组学揭示PI3K通路是否存在的动态变化《肿瘤瞭望》：研究还对患者进行了NGS检测，我们关注到PIK3CA突变在治疗过程中的持续存在。结合poster中提到的“安全网（Safety Net）”概念，这部分发现对临床有何启示？王永胜教授山东省肿瘤医院针对14例接受CDK4/6抑制剂治疗且有基线和治疗后样本的患者进行NGS检测，结果显示，从基线到内分泌治疗后，再到CDK4/6i治疗后，PIK3CA的突变状态表现出高度的稳定性。基线携带PIK3CA突变的肿瘤，在经历内分泌及CDK4/6抑制剂双重治疗后，该突变克隆仍未被清除。此外，TP53突变检出率呈现随治疗耐药而上升的趋势：AI治疗前为33.9%，AI治疗后升至39.8%，而在AI联合CDK4/6抑制剂治疗后进一步升至47.8%（其中在CDK4/6i无应答组中高达63.6%）。这提示我们，在适应性治疗期间持续存在或新出现的PIK3CA及TP53突变，是预测序贯治疗耐药的重要分子标志物。对于此类患者，未来策略可能需要前移靶向干预时机，例如更早地联合PI3K抑制剂，以攻破这一耐药防线。总结与展望《肿瘤瞭望》：综合来看，这项研究从Ki-67的临床表型到多组学的分子机制都做了深入探索。您认为这种模式将如何改变未来HR+/HER2-乳腺癌的临床诊疗路径？王永胜教授山东省肿瘤医院未来的乳腺癌治疗一定是“动态”且“精准”的。我们希望改变过去“一刀切”的治疗模式。本研究证实了利用Ki-67动态监测筛选CDK4/6抑制剂获益人群的临床可行性。更为关键的是，结合FUT6表达、PIK3CA突变状态等分子标志物，我们能够更早期地识别潜在耐药风险，并解析其背后的分子机制。这将推动治疗决策模式的变革——从单纯依赖静态的临床病理特征，向结合动态生物学反应转变。我们的最终目标是实现个体化的精准治疗：对低危者做减法，对高危者做加法，让每一位患者获得最佳的生存获益与生活质量。王永胜教授山东省肿瘤医院二级教授、博士生导师、人民名医山东省肿瘤医院大外科主任、乳腺肿瘤学科主任乳腺外科国家临床重点专科建设项目带头人中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第八/九届副主委中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委中国临床肿瘤学会理事乳腺癌专家委员会常委中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组副组长国家卫生健康委乳腺癌诊疗规范专家组成员山东省肿瘤质控中心乳腺癌学组组长 GBCC国际指导专家委员会成员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床3期临床结果免疫疗法临床成功

100 项与 CDK4/6i(Novartis) 相关的药物交易

登录后查看更多信息