The prognostic value of nutritional status in HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients treated with CDK4/6 inhibitors (CDK4/6is) and endocrine therapy (ET) is unclear.

Methods/Materials:

The effect of PNI values before starting CDK 4/6i on patient prognosis was retrospectively analyzed.

Results:

A total of 431 patients were evaluated. After 35.7 months of follow-up, the median overall survival (mOS) was 46.3 months (95% CI, 29.7–62.8). The PNI-low group had decreased progression-free survival compared to the PNI-high group [16.6 vs. 30.5 months; univariate HR = 1.640, 95% confidence interval (CI): 1.281–2.099, P < .001]. The PNI-low group's mOS was noticeably shorter than the PNI-high group (35.0 months vs. not reached; multivariate-adjusted HR: 2.082, 95% CI: 1.398–3.102, P < .001). When stratified by CDK4/6i line: In patients using CDK4/6i as the first line, mPFS for the PNI-low and PNI-high group was 24.6 vs. 35.6 months (P = .026), and survival probabilities at 24, 36, and 48 months in the PNI-low and PNI-high groups were 75%, 62%, 57%, and 88%, 80%, and 72%, respectively (P = .002). In patients using CDK4/6i as the second line and after, mPFS was 8.2 vs.12.0 months (P = .014), and mOS was 18.6 vs. 39.6 months (P = .001) for the PNI-low and PNI-high group, respectively. The ORR and DCR were significantly lower in the low-PNI group than in the high-PNI group (P = .018 and P = .017, respectively). The incidence of grade 3–4 side effects due to CDK4/6is (39.8% vs. 30.7%, P = .046) was significantly greater in the PNI-low group than in the PNI-high group.

Conclusions:

This study's results suggest that PNI is an easily measured and reliable indicator of prognosis in mBC patients treated with CDK4/6i and ET.

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

The journey of patients affected by metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer from CDK 4/6 inhibitors to second-line treatment: A real-world analysis of 701 patients enrolled in the GIM14/BIOMETA study

Article

作者: Blondeaux, Eva ; Arpino, Grazia ; Cognetti, Francesco ; Sini, Valentina ; Lambertini, Matteo ; Fontana, Andrea ; Del Mastro, Lucia ; Bighin, Claudia ; Molinelli, Chiara ; Pugliese, Palma ; Ruelle, Tommaso ; Riccardi, Ferdinando ; Lanzavecchia, Chiara ; Fabi, Alessandra ; Collovà, Elena ; Bruzzone, Marco ; Russo, Stefania ; Puglisi, Fabio ; Palma, Pugliese ; De Laurentiis, Michelino

PURPOSE:

The aim of this study was to evaluate the effectiveness of CDK 4/6 inhibitors (CDK 4-6i) according to HER2 status (low/zero), and endocrine resistance/sensitivity, as well as the efficacy of second-line treatments, in a large real-world cohort.

METHODS:

The GIM14/BIOMETA study (NCT02284581) is a retrospective/prospective study of the Gruppo Italiano Mammella evaluating treatment patterns and survival outcomes in patients with metastatic breast cancer (MBC). We retrieved data on patients with hormone receptor-positive/HER2-negative MBC receiving first-line CDK 4/6i.

RESULTS:

Among 3832 patients enrolled in the GIM14-BIOMETA study, 701 were eligible. At a median follow-up of 24.80 months, no significant differences were found between HER2-zero and HER2-low subgroups in terms of first-line time to treatment discontinuation (TTD) (26.16 months [IQR 12.84-NR] vs. 27.60 months [IQR 12.12-64.44], p = 0.972) or overall survival (OS) (mOS>60 months for both groups, p = 0.398). Median TTD was 33.24 months (IQR 16.32-NR) for the endocrine sensitive subgroup, 19.92 months (IQR 8.88-51.24) for the secondary endocrine resistant subgroup and 17.40 months (IQR 7.44-24.72) for the primary endocrine resistant subset, respectively (p < 0.001). Among 239 patients receiving second-line treatment, no significant difference (p = 0.188) was found in terms of second-line TTD between those treated with capecitabine (6.11 months, IQR 2.96-11.47), taxane-based chemotherapy (5.06 months, IQR 2.99-9.99), everolimus plus exemestane (5.39 months, IQR 2.53-9.03) or fulvestrant (6.44 months, IQR 3.38-NR).

CONCLUSIONS:

Endocrine therapy plus CDK 4/6i represents an effective treatment, regardless of HER2 status (low/zero). Second-line agents did not differ significantly in terms of TTD. Endocrine resistant cancers exhibit poor response to CDK 4/6i.

2024-11-01·BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT

First- vs second-line CDK 4/6 inhibitor use for patients with hormone receptor positive, human epidermal growth-factor receptor-2 negative, metastatic breast cancer in the real world setting

Article

作者: Bonilla, Gloribel ; You, Wen ; Anderson, Roger ; Pilehvari, Asal ; Kimmick, Gretchen

Abstract:

Purpose:

To compare CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) with endocrine therapy (ET) in the first- versus second-line setting for treatment of hormone receptor positive (HR+), HER2 negative, metastatic breast cancer (MBC) using real-world evidence.

Methods:

Patients with HR+, HER2 negative MBC, diagnosed between 2/3/2015 and 11/2/2021 and having ≥ 3 months follow-up were identified from the nationwide electronic health record-derived Flatiron Health de-identified database. Treatment cohorts included: (1) first-line ET with a CDK 4/6i (1st-line CDK4/6i) versus (2) first-line ET alone followed by second-line ET with a CDK4/6i (2nd-line CDK4/6i). Differences in baseline characteristics were tested using chi-square tests and two-sample t-tests. Time to third-line therapy, time to start of chemotherapy, and overall survival were compared using Kaplan-Maier method.

Results:

The analysis included 2771 patients (2170 1st-line CDK4/6i and 601 2nd-line CDK4/6i). Patients receiving 1st-line CDK4/6i were younger (75% vs 68% < 75 years old, p = 0.0001), less likely uninsured or not having insurance status documented (10% vs. 13%, p = 0.04), of better performance status (50% vs 43% with ECOG 0, p = 0.03), and more likely to have de novo MBC (36% vs. 24%, p < 0.001). Time to third-line therapy (49 vs 22 months, p < 0.001) and time to chemotherapy (68 vs 41 months, p < 0.001) were longer in those receiving first-line CDK4/6i. Overall survival (54 vs 49 months, p = 0.33) was similar between groups.

Conclusion:

Use of CDK4/6i with first-, vs second-, line ET was associated with longer time to receipt of 3rd-line therapy and longer time to receipt of chemotherapy.

项与 CDK4/6i(Novartis) 相关的新闻（医药）

2025-06-05

·ioncology

全球品质，中国证据丨张清媛教授：来罗西利以全球品质和中国证据获批，为乳腺癌患者提供CDK4/6i新选择

点击蓝字，关注我们编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗药物，贯穿于一线、二线治疗乃至跨线再使用，但不同CDK4/6i的疗效和安全性存在差异，临床仍需提供更多高效、安全的CDK4/6i，使更多患者能够接受长期的维持治疗从而改善预后。近日，中国NMPA同时批准来罗西利联合芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群分别用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线、二线治疗。这一新型CDK4/6i具有怎样的药物机制优势，积累了哪些重要的循证医学证据，将如何改变我国的临床实践？《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授解读如下。张清媛教授寄语：“HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在巨大的治疗需求，CDK4/6i是其重要的治疗药物。作为经过药物结构优化的新型CDK4/6i，来罗西利在一系列的研究中展现了高选择、强抑制、高获益、低终断的治疗特征，其在国内的上市应用，将为中国医生提供强有力的治疗武器，造福广大乳腺癌患者。”呵护全程联合治疗CDK4/6抑制剂发挥治疗基石作用《肿瘤瞭望》：CDK4/6i在国际上进入乳腺癌临床实践已经有10年，国内临床实践也有7年。您如何看待CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗中的地位？张清媛教授：乳腺癌是全球最常见的女性恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%，代表了最为广泛的乳腺癌治疗需求。自从2015年美国FDA和2018年中国NMPA首次批准CDK4/6i（哌柏西利）以来，不断涌现了新的CDK4/6i方案和循证医学证据。CDK4/6i已经成为HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的重要选择。首先，国内外指南共识一致推荐，CDK4/6i＋ET可用于HR+/HER2-乳腺癌的初始治疗，以及经内分泌治疗失败患者的二线治疗；其次，对于CDK4/6i经治的患者，MAINTAIN、postMONARCH等研究表明，CDK4/6i再使用仍可得到一定的治疗获益[1-2]。此外，随着PAM通路抑制剂等靶向治疗的兴起，也有证据（如INAVO120研究）表明，在CDK4/6i＋ET基础上联合PI3Ki一线治疗的获益[3]。这些研究进展和指南共识的推荐，体现了CDK4/6i＋ET已经成HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的基石，贯穿于一线治疗、二线治疗乃至跨线使用，并且可以与其他新型治疗方案联合应用。中国证据强效低毒来罗西利正式进入国内临床实践《肿瘤瞭望》：目前，国内外已经有多款CDK4/6i可供临床应用，CDK4/6i“家族”仍在扩充和优化。近日，进口CDK4/6i来罗西利在国内正式获批上市。能否回顾一下该获批主要基于哪些循证医学证据？具有怎样的疗效和安全性特征？张清媛教授：来罗西利是中美合作研发的高选择性、新型口服CDK4/6i。此次国内获批适应症之一为联合氟维司群用于治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。该获批主要基于2023年入选ASCO大会口头报告以及2025年发表在《Nature Communictions》的III期LEONARDA-1研究[4]，证实了来罗西利+氟维司群治疗内分泌经治HR+/HER2-ABC患者的疗效和安全性。这项研究是完全针对中国患者的进口CDK4/6i二线治疗的III期临床试验之一，入组人群更宽泛，治疗难度更高，也更能反应临床实践的现状，纳入了各种具有临床高危因素的难治患者，包括肝转移（40.9%），原发耐药（24.8%），转移器官数目≥4（26.3%）以及既往复发转移接受1L化疗（29.2%）等人群。研究结果显示来罗西利具有“高获益”“低终断”的治疗特征。首先，主要终点研究者（INV）评估的无进展生存期（PFS）分析显示，来罗西利＋氟维司群组的中位PFS是安慰剂联合氟维司群组的2倍，两组中位PFS分别为11.07个月和5.49个月，HR仅为0.451（95%CI：0.311~0.656，P＜0.0001）；盲法独立评审委员会（BIRC）评估的PFS也显示一致的获益趋势（11.93 vs 5.73个月，HR 0.353，95%CI：0.228~0.547，P＜0.0001）。而且不同亚组均可从来罗西利＋氟维司群治疗中获得一致的PFS获益，尤其是肝转移（HR 0.487）、原发耐药（HR 0.374）、高肿瘤负荷（转移器官数目≥4）（HR 0.326）、复发转移期接受过1L化疗（HR 0.286）等难治性患者，PFS获益幅度非常显著。△LEONARDA-1研究：INV评估的PFS （左图）以及难治人群的PFS（右图）[4]如果从完全针对中国患者二线治疗的CDK4/6i相关临床试验来看[4-6]，LEONARDA-1研究中来罗西利INV和BICR评估的HR位于0.353~0.451的水平，表现非常抢眼，而且针对上述难治性患者也能维持相同甚至更大的获益水平。在安全性方面，LEONARDA-1研究中，来罗西利组的血液毒性和胃肠道毒性均较低，4级中性粒细胞减少症发生率仅为5.1%，没有发生≥3级的腹泻；来罗西利组因不良事件终止治疗的比例仅为0.7%；此外，LEONARDA-1研究中，来罗西利组没有发生QT间期延长、肝毒性、‌静脉血栓栓塞症（VTE）、间质性肺病（ILD）等特殊不良事件的发生，临床实践中无需进行额外的监测，可节省患者医疗费用，而目前临床应用的大多数CDK4/6i 需要进行一定的不良事件监测[4-9]。△不同CDK4/6i的安全性特征（非头对头研究对比，请谨慎解读）和监测要求[4-9]全球品质高选强抑来罗西利的药物机制优势凸显《肿瘤瞭望》：CDK4/6i经过不断的发展优化，疗效和安全性得到进一步改善。LEONARDA-1研究显示了来罗西利“高获益、低终断”的治疗优势，主要基于该药物的哪些药物机制优势？张清媛教授：周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞分裂的重要调节剂，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变，且活性主要受D家族细胞周期蛋白（cyclin D）调节。CDK4/6抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖，直接诱导肿瘤细胞凋亡。然而，血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强，而乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强；对CDK9的抑制则与胃肠道毒性相关[10-11]。因此，对不同CDK的抑制作用差异，有可能导致不同CDK4/6i疗效和毒副作用差异。CDK4/6i历经三代变革，从广泛抑制CDK激酶到不断聚焦CDK4/6i，疗效和不良反应进一步改善。目前上市治疗乳腺癌的CDK4/6i，均可抑制CDK4和CDK6激酶的活性，而来罗西利在引入三并环系统后，使其具有高选择性，CDK抑酶谱显示其进对CDK4有抑制作用，而哌柏西利对3个CDK激酶产生抑制、阿贝西利对54种激酶产生抑制；此外，来罗西利对CDK9无功能性抑制，这些药物机制使其血液毒性和胃肠道毒性更低[10-12]，在LEONARDA-1研究的安全性分析中得到验证。再者，来罗西利对靶点CDK4的半抑制浓度（IC50）较其他CDK4/6i更低，具有更强效的抑制作用；而且来罗西利具有更高的肿瘤组织渗透作用，在肿瘤组织高度富集与长时间滞留，实现长效抑瘤效果。这些药物PK特征使得来罗西利具有更强和持久的肿瘤抑制效果，与LEONARDA-1研究的疗效结果一致。△不同CDK4/6i对CDK4的半抑制浓度[11-12]治疗前移全面获益来罗西利构筑完整治疗防线《肿瘤瞭望》：针对HR+/HER2- ABC患者的初始治疗，LEONARDA-2研究也取得了积极结果。您认为来罗西利未来将如何进一步影响临床实践？张清媛教授：如前所述，CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗中有多种应用场景，包括二线、一线治疗以及跨线使用、联合使用等。来罗西利未来也将在不同的治疗场景中发挥基石作用。去年ASCO大会报道的III期LEONARDA-2研究[13]，入组患者为未接受过针对局晚期或晚期治疗的HR+/HER2- ABC，给予来罗西利＋来曲唑或来曲唑一线治疗。该研究已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求，来罗西利＋来曲唑组和安慰剂+来曲唑组研究者评估的PFS分别为NR和16.56个月，疾病进展或死亡风险显著降低53.6%（HR 0.464；95%CI：0.293~0.733；P=0.0004）；独立评审委员会（IRC）评估的PFS也保持一致获益（NR vs NR；HR 0.457，95%CI：0.274~0.761，P=0.0011）。而且从已报道的CDK4/6i一线治疗研究来看，来罗西利的HR（0.4464）同样位于较低水平，患者的PFS获益幅度非常大[13-14]。△LEONARDA-2研究INV和IRC评估的PFS HR[13]LEONARDA系列研究均展现了来罗西利“高选择、强抑制、高获益、低终断”的治疗优势。基于LEONARDA-2研究数据，来罗西利已经在中国获批HR+/HER2- ABC一线治疗适应症，为不同疾病阶段的患者提供更全面的CDK4/6抑制剂治疗选择。参考文献：（滑动查看）[1]Kevin Kalinsky, Melissa Kate Accordino, Codruta Chiuzan, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1004). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004[2]Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E, et al. Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition: Results From the Phase III postMONARCH Trial. J Clin Oncol. 2025;43(9):1101-1112. doi:10.1200/JCO-24-02086[3]Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. doi:10.1056/NEJMoa2404625[4]Xu B, Zhang Q, Luo Y, et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial. Nat Commun. 2025;16(1):716. Published 2025 Jan 16. doi:10.1038/s41467-025-56096-2[5]Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909. doi:10.1038/s41591-021-01562-9[6]Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol 2020;12:1758835920963925. 10.1177/1758835920963925[7]Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585[8]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):e136. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00155-8.] [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):e270. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30222-4.]. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0[9]Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-2472. doi:10.1200/JCO.2018.78.9909[10]Yu Q, Sicinska E, Geng Y, et al. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer. Cancer Cell. 2006;9(1):23-32. doi:10.1016/j.ccr.2005.12.012[11]Kim S, Tiedt R, Loo A, et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib (LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models [published correction appears in Oncotarget. 2020 Apr 07;11(14):1289. doi: 10.18632/oncotarget.27407.]. Oncotarget. 2018;9(81):35226-35240. Published 2018 Oct 16. doi:10.18632/oncotarget.26215[12]Bisi JE, Sorrentino JA, Jordan JL, et al. Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors. Oncotarget. 2017;8(26):42343-42358. doi:10.18632/oncotarget.16216[13]Xichun Hu, et al. LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/ HER2- advanced or metastatic breast cancer.. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1052).[14]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.张清媛教授主任医师、二级教授、博士生导师肿瘤学国家重点专科带头人国家百千万人才工程入选者国家突出贡献中青年专家中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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2025-02-06

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乳腺癌耐药背后的“推手”——TMEM45A激活AKT/mTOR通路

2025年2月5日，中山大学附属第三医院的研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“TMEM45A enhances palbociclib resistance and cellular glycolysis by activating AKT/mTOR signaling pathway in HR+ breast cancer”的研究论文。研究结果表明，TMEM45A/AKT/mTOR轴通过促进BRCA细胞中的糖酵解和上皮-间质转化（EMT），成为乳腺癌帕博西尼耐药性的关键介导因子，凸显了其作为治疗靶点的潜力。 2025年2月5日，中山大学附属第三医院的研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“TMEM45A enhances palbociclib resistance and cellular glycolysis by activating AKT/mTOR signaling pathway in HR+ breast cancer”的研究论文。研究结果表明， TMEM45A/AKT/mTOR轴通过促进BRCA细胞中的糖酵解和上皮-间质转化（EMT），成为乳腺癌帕博西尼耐药性的关键介导因子，凸显了其作为治疗靶点的潜力。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02336-9 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02336-9 关于乳腺癌的耐药性关于乳腺癌的耐药性 01 01 乳腺癌（BRCA）是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）BRCA是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib，可以改善晚期HR+BRCA患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），延长化疗时间，提高生活质量。然而，尽管晚期疾病的治疗有了明显改善，但仍有相当一部分患者最终会对CDK4/6i产生耐药性。乳腺癌（BRCA）是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）BRCA是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib，可以改善晚期HR+BRCA患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），延长化疗时间，提高生活质量。然而，尽管晚期疾病的治疗有了明显改善，但仍有相当一部分患者最终会对CDK4/6i产生耐药性。 CDK4/6i治疗的抗药性与基因调控异常密切相关，这些分子可作为治疗靶点。递送小干扰RNA（siRNA）或非编码RNA，可能是靶向治疗耐药性的一种有前途的方法。研究表明，从癌症患者原代细胞中提取的外泌体可作为siRNA靶向递送的有效方法，提高化疗和免疫治疗药物的敏感性。因此，利用从患者肿瘤原代细胞中提取的外泌体作为siRNA载体，将治疗用siRNA运送到肿瘤部位是一种有效的方法。 CDK4/6i治疗的抗药性与基因调控异常密切相关，这些分子可作为治疗靶点。递送小干扰RNA（siRNA）或非编码RNA，可能是靶向治疗耐药性的一种有前途的方法。研究表明，从癌症患者原代细胞中提取的外泌体可作为siRNA靶向递送的有效方法，提高化疗和免疫治疗药物的敏感性。因此，利用从患者肿瘤原代细胞中提取的外泌体作为siRNA载体，将治疗用siRNA运送到肿瘤部位是一种有效的方法。生物工程外泌体在PDX模型中的抗肿瘤功能生物工程外泌体在PDX模型中的抗肿瘤功能 02 02 在PDX-pa小鼠中，单独使用palbociclib（150mg/kg）和单独使用Exo-siTMEM45A可抑制肿瘤生长，而联合使用Exo-siTMEM45A和palbociclib（150mg/kg）可显著抑制肿瘤大小。此外，减少帕博西来（palbociclib）的用量（50毫克/千克）与Exo-siTMEM45A合用也能有效抑制肿瘤生长。在对帕博西尼耐药的PDX-PalR小鼠模型中，帕博西尼单药治疗（150毫克/千克）并不能显著缩小肿瘤大小。然而，Exo-siTMEM45A和palbociclib（150毫克/千克）联合治疗，即使浓度较低（50毫克/千克），也能明显抑制肿瘤生长。这一结果表明，Exo-siTMEM45A和palbociclib的联合用药明显有利于肿瘤CDK4/6抑制剂的治疗，而且通过工程外泌体递送siTMEM45A可能会大大减少palbociclib的用量。IHC染色显示，Exo-siTMEM45A能降低PDX肿瘤组织中TMEM45A的水平，表明工程外泌体在体内具有良好的敲除效率。联合使用palbociclib和Exo-siTMEM45A还能抑制肿瘤组织中增殖标志物Ki67的表达。在PDX-pa小鼠中，单独使用palbociclib（150mg/kg）和单独使用Exo-siTMEM45A可抑制肿瘤生长，而联合使用Exo-siTMEM45A和palbociclib（150mg/kg）可显著抑制肿瘤大小。此外，减少帕博西来（palbociclib）的用量（50毫克/千克）与Exo-siTMEM45A合用也能有效抑制肿瘤生长。在对帕博西尼耐药的PDX-PalR小鼠模型中，帕博西尼单药治疗（150毫克/千克）并不能显著缩小肿瘤大小。然而，Exo-siTMEM45A和palbociclib（150毫克/千克）联合治疗，即使浓度较低（50毫克/千克），也能明显抑制肿瘤生长。这一结果表明， Exo-siTMEM45A和palbociclib的联合用药明显有利于肿瘤CDK4/6抑制剂的治疗，而且通过工程外泌体递送siTMEM45A可能会大大减少palbociclib的用量。 IHC染色显示，Exo-siTMEM45A能降低PDX肿瘤组织中TMEM45A的水平，表明工程外泌体在体内具有良好的敲除效率。联合使用palbociclib和Exo-siTMEM45A还能抑制肿瘤组织中增殖标志物Ki67的表达。工程外泌体在PDX模型中的肿瘤抑制作用。工程外泌体在PDX模型中的肿瘤抑制作用。总结总结 03 03 1. TMEM45A作为潜在治疗靶点：研究建立了帕博西尼耐药细胞系，通过体外和体内实验验证了TMEM45A是克服帕博西尼耐药的潜在治疗靶点。 1. TMEM45A作为潜在治疗靶点：研究建立了帕博西尼耐药细胞系，通过体外和体内实验验证了TMEM45A是克服帕博西尼耐药的潜在治疗靶点。 2. TMEM45A的生物学作用机制：TMEM45A通过激活AKT/mTOR信号通路促进糖酵解，介导帕博西尼耐药性。AKT/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中起关键作用。 2. TMEM45A的生物学作用机制： TMEM45A通过激活AKT/mTOR信号通路促进糖酵解，介导帕博西尼耐药性。AKT/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中起关键作用。 3. 外泌体siRNA递送系统：基于患者来源的原代细胞构建的外泌体用于递送靶向TMEM45A的siRNA，提高了帕博西尼耐药PDX模型对帕博西尼的敏感性，表明TMEM45A是治疗BRCA帕博西尼耐药的有前景的靶点。 3. 外泌体siRNA递送系统：基于患者来源的原代细胞构建的外泌体用于递送靶向TMEM45A的siRNA，提高了帕博西尼耐药PDX模型对帕博西尼的敏感性，表明TMEM45A是治疗BRCA帕博西尼耐药的有前景的靶点。 4. TMEM45A与肿瘤进展的关系：TMEM45A可抑制肿瘤进展中的细胞周期停滞和细胞凋亡，与肿瘤的迁移和侵袭能力相关。耐药细胞更依赖糖酵解，TMEM45A可能通过激活AKT/mTOR通路促进耐药和糖酵解。 4. TMEM45A与肿瘤进展的关系： TMEM45A可抑制肿瘤进展中的细胞周期停滞和细胞凋亡，与肿瘤的迁移和侵袭能力相关。耐药细胞更依赖糖酵解，TMEM45A可能通过激活AKT/mTOR通路促进耐药和糖酵解。 5. 外泌体作为siRNA载体的优势：外泌体具有天然的生物相容性和低免疫原性，能保护siRNA不被核酸酶降解，是基因治疗的理想载体。研究利用患者肿瘤原代细胞提取的外泌体递送siRNA，特异性地减少了肿瘤细胞内TMEM45A的表达。 5. 外泌体作为siRNA载体的优势：外泌体具有天然的生物相容性和低免疫原性，能保护siRNA不被核酸酶降解，是基因治疗的理想载体。研究利用患者肿瘤原代细胞提取的外泌体递送siRNA，特异性地减少了肿瘤细胞内TMEM45A的表达。参考资料：参考资料： 1.Hong R, Xu B. Breast cancer: an up-to-date review and future perspectives. Cancer Commun. 2022;42:913–36. 1.Hong R, Xu B. Breast cancer: an up-to-date review and future perspectives. Cancer Commun. 2022;42:913–36. 2.Beaver JA, Amiri-Kordestani L, Charlab R, Chen W, Palmby T, Tilley A, et al. FDA Approval: Palbociclib for the treatment of postmenopausal patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:4760–6. 2.Beaver JA, Amiri-Kordestani L, Charlab R, Chen W, Palmby T, Tilley A, et al. FDA Approval: Palbociclib for the treatment of postmenopausal patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:4760–6.

siRNA临床结果

2024-12-25

·ioncology

曹君教授：HR+乳腺癌生活质量提升，恩替司他助力患者回归正常生活

点击蓝字，关注我们编者按：随着医疗技术的不断进步，HR+乳腺癌的治疗方案日趋多样化，从传统的化疗、内分泌治疗再到靶向治疗，每一种疗法都在不断延长患者的生存期。然而，在延长生命的同时，如何保障患者的生活质量，使其能够回归正常生活，成为了当前医学界关注的重要议题。恩替司他（Entinostat）作为一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），以其良好的安全性和便捷的治疗方式，为HR+乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有效提升了患者的生活质量。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授将为我们介绍慢病时代保障乳腺癌患者生活质量的重要性及恩替司他的治疗优势，从而为HR+乳腺癌患者提供更多治疗选择。慢病时代保障乳腺癌患者生活质量的重要性乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内约70%的乳腺癌为HR+/HER2-亚型[1]，该亚型是乳腺癌的主要类型，患者需要长期接受内分泌治疗，且相较于其他亚型预后相对较好。在我国，乳腺癌发病正呈现年轻化趋势，既往数据显示，我国乳腺癌患者确诊时三分之二处于绝经前或围绝经期[2]。中国国家癌症中心（2004-2015年）的数据显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌中绝经前患者占53%。与绝经后患者相比，绝经前乳腺癌患者HR+比例更高[3]。HR+乳腺癌患者接受内分泌治疗的时间较长，长期的治疗过程往往伴随着各种副作用和并发症，严重影响患者的生活质量。 2006年，国际卫生组织将恶性肿瘤列入慢性疾病管理。2015年，我国在“健康中国2030”规划纲要中，也将恶性肿瘤列入慢性疾病管理范畴。乳腺癌作为发病率与治愈率均较高、生存时间较长的恶性肿瘤，是肿瘤慢病管理的典范[4]。生活质量也是衡量患者治疗效果的重要指标之一，它不仅关系到患者的身体健康，还涉及到患者的心理健康和社会功能。如何在慢病时代提升患者在治疗过程中的体验，减少治疗带来的副作用、提高生活质量，成为医生和患者共同关注的重要问题。恩替司他助力HR+晚期乳腺癌患者实现疗效、安全性双获益随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当[4]。早期乳腺癌患者通过规范治疗，临床治愈率已相当高，而晚期乳腺癌患者，尽管面临更多挑战，但随着新型药物的不断涌现，其生存期也在不断延长。随着越来越多的HR+晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i（CDK4/6抑制剂）联合内分泌治疗，CDK4/6i耐药成为了不可忽视的问题，但可逆转耐药的靶点尚未明确，患者亟需更多后续治疗策略[5]。恩替司他作为一种新型HDACi，在HR+晚期乳腺癌治疗中表现出了良好的疗效、安全性和可控性。一项1期研究结果提示，依西美坦联合恩替司他在日本HR+晚期乳腺癌患者中显示出耐受性和抗肿瘤活性[6]。我国中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）进一步验证了恩替司他在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]。研究结果显示，IRC评估的中位PFS在恩替司他联合依西美坦组为6.32个月，在安慰剂联合恩替司他组为3.72个月（HR 0.76）。恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），显示出了较好的生存获益。安全性方面，恩替司他组总体不良反应发生率与安慰剂组相当，且大多数不良反应为轻至中度。导致停药的主要原因包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控。恩替司他不良反应管理成熟，“周疗”模式为患者带来更好治疗体验 2024年4月，新型、口服HDAC抑制剂恩替司他上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。随后，多个省市陆续开出首方。恩替司他独特的药物设计，使其成为了HR+晚期乳腺癌患者治疗的新选择。其半衰期长达61.9小时[8]，患者仅需每周口服一片，大大减少了用药频率，从而改善了患者的治疗体验。在乳腺癌的慢病管理时代，患者的用药依从性是影响治疗效果的重要因素之一。传统的每日多次给药模式，不仅给患者带来了心理负担，还容易导致漏服、过早停药等问题。而恩替司他的“周疗”模式，则有效避免了这些问题。患者每周只需服药一次，大大减轻了用药负担，提高了依从性。一项荟萃分析表明，用药高依从性较低依从性可增加26%的健康获益[9]。恩替司他的周疗模式，正是通过提高患者的用药依从性，从而提升了治疗效果，延长了患者的生存期。恩替司他常见的不良反应为血液学毒性和肝毒性。然而，这些不良反应在临床实践中都有较为成熟的管理经验。例如，对于中性粒细胞减少，医生可以根据患者的具体情况，采取继续用药、预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等措施；对于血小板减少，可以采取对症支持治疗、必要时输注血小板等措施；对于肝毒性，则可以根据肝功能指标异常分级处理，必要时停药并请专科医生会诊。随着恩替司他在临床中的广泛应用，越来越多的HR+晚期乳腺癌患者从中受益。其良好的治疗疗效、可控的不良反应以及独特的周疗模式，为患者提供了更为便捷、高效的治疗选择。在治疗过程中，患者无需频繁就医和监测，减少了治疗带来的不便和负担，提高了患者的生活质量，助力患者回归正常生活。在治疗过程中，患者能够感受到治疗的便捷和有效，从而更加积极地配合治疗，提高治疗效果。随着医学技术的不断进步和新型药物的不断涌现，相信未来会有更多像恩替司他这样的优秀药物出现，为乳腺癌患者带来更加安全、有效的治疗选择。参考文献：（滑动查看） 1、Lim, Elgene et al. “The natural history of hormone receptor-positive breast cancer.” Oncology (Williston Park, N.Y.) vol. 26,8 (2012): 688-94, 696. 2、Li, Qiao et al. “A nation-wide multicenter 10-year (1999-2008) retrospective study of chemotherapy in Chinese breast cancer patients.” Oncotarget vol. 8,44 75864-75873. 22 Mar. 2017, doi:10.18632/oncotarget.16439 3、Li, Yiqun et al. “Real world initial palliative treatment patterns and clinical outcomes in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: A study of the National Cancer Center, China.” Breast (Edinburgh, Scotland) vol. 61 (2022): 129-135. doi:10.1016/j.breast.2021.12.017 4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会.中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):1-28.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211029-00798. 5、王佳妮, 李青, 徐兵河. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(17): 897-900. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230580 6、Masuda N, Tamura K, Yasojima H, Shimomura A, Sawaki M, Lee MJ,et al. Phase 1 trial of entinostat as monotherapy and combined with exemestane in Japanese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer. BMC Cancer 2021;21:1269. 7、Xu, Binghe et al. “Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.” Acta pharmaceutica Sinica. B vol. 13,5 (2023): 2250-2258. doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001 8、恩替司他说明书. 9、DiMatteo, M Robin et al. “Patient adherence and medical treatment outcomes: a meta-analysis.” Medical care vol. 40,9 (2002): 794-811. doi:10.1097/00005650-200209000-00009 曹君教授复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员上海市女医师协会乳腺专委会委员中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会常委中国生物工程学会肿瘤药物基因组学专业委员会委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员中国女医师协会乳腺专委会委员长江学术带乳腺联盟（YBCSG）委员《中国癌症杂志》审稿专家参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果

100 项与 CDK4/6i(Novartis) 相关的药物交易

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