GTAEXS-617

深度综述 · Pharmacological Reviews 2026 AI重塑药物发现：从“黑盒”到临床新药，2025里程碑全景解析 五大AI制药平台临床竞速｜首款生成式AI药物II期成功｜自驱动实验室开启“无人”研发时代 🏆 临床突破Insilico首款AI全程设计药物Rentosertib IPF IIa期达主要终点，FVC提升+98 mL vs 安慰剂下降20 mL ⚡ 产业整合Recursion 6.88亿美元合并Exscientia，生成化学+表型组学打造“AI超级平台” 🧬 技术前沿自驱动实验室+人形机器人闭环DMTA，AI 24/7迭代，化合物合成量减少10倍 🌍 全球格局中国AI药企占比全球交易额32%，XtalPi、Helixon达成数十亿美元合作📌 引言：从零到75+临床分子，AI药物迎来“验证时刻” 2018年尚无AI设计的药物进入临床，到2025年中，超过75个AI衍生分子已进入人体试验，增长呈指数级。以Insilico Medicine、Recursion、Exscientia、Schrödinger及BenevolentAI为代表的公司，通过生成化学、表型组学、知识图谱、物理+AI等路径，将药物发现时间从5年压缩至18个月，且Phase I成功率高达80-90%（传统约52%）。但AI是否能真正提高后期成功率？本文结合2024-2025最新数据，深度对比五大平台并展望未来。 🧠 📊 [图1] 人类驱动 vs AI驱动药物发现对比传统DMTA循环受限于人工通量，而AI+自动化机器人实现连续闭环学习，高通量实验数据无缝回流优化模型。🏢 五大领跑平台深度拆解 (2024-2025关键进展) 🔬 [图2] 核心AI方法在DMTA各环节的应用图谱涉及生成化学(FEP+)、知识图谱、表型筛选与LLM大模型（AI技术贯穿药物设计-合成-测试-分析全链条）🔷 1. Exscientia：生成化学先驱，并入Recursion强化闭环验证 Exscientia首创“Centaur Chemist”人机协作，2024年将设计Studio与机器人自动化Studio集成AWS云平台，实现闭环DMTA。代表性成果：CDK7抑制剂GTAEXS-617进入Phase I/II；LSD1抑制剂EXS-74539获IND。然而2024年8月被Recursion以6.88亿美元收购，合并后强化了生物学验证能力。2025年整合后管线聚焦肿瘤与罕见病，生成效率提升70%合成化合物减少10倍。🔷 2. Recursion Pharmaceuticals：表型组学+超级计算“飞轮效应” 依托全球最大自动化湿实验室（每周数百万次实验），构建21PB细胞图像数据，AI模型Phenom-β及开源Boltz-2（预测蛋白结构1000倍提速）。尽管REC-994（脑海绵状畸形）Phase II疗效未达预期而终止，但2024年合并Exscientia后获得生成化学能力，并与赛诺菲、罗氏、拜耳合作深化。BioHive-2超算（2 exaflops）训练多模态模型，合并后管线包括REC-617（CDK7）等6个临床项目，现金储备超5亿美元。 📈 [图3] 五大AI制药公司临床管线概览靶点涵盖CDK7、TNIK、MALT1、PDE10、TYK2等，阶段从Phase I至Phase III（Exscientia、Insilico、Recursion、BenevolentAI、Schrödinger部分临床阶段候选药物及靶点）📋 表1：Recursion 活跃临床开发阶段（截至2025） 化合物 靶点/机制 适应症 阶段 REC-617 CDK7抑制剂 实体瘤 Phase I/II REC-1245 RBM39降解剂 实体瘤/淋巴瘤 Phase I REC-4539 LSD1抑制剂 小细胞肺癌 Phase I REC-4881 MEK1/2抑制剂 家族性腺瘤性息肉病 Phase II REC-2282 Pan-HDAC抑制剂 神经纤维瘤病2型 Phase II（已调整）🔷 3. Insilico Medicine：端到端生成式AI标杆，TNIK抑制剂首证临床疗效 Pharma.AI平台（PandaOmics靶点发现+Chemistry42分子生成+InClinico临床预测）创造了历史：针对IPF的TNIK抑制剂Rentosertib (ISM001-055) 在2024年中国IIa期试验中达到主要终点，12周高剂量组FVC提升+98 mL（安慰剂组下降20 mL），结果发表于Nature Medicine (2025.6)，成为全球首个AI全程发现且获积极疗效信号的药物。2025年3月美国ANDA授予通用名“Rentosertib”，计划2025 Q4启动IIb/III期。另USP1抑制剂ISM3091进入Phase I，与赛诺菲达成12亿美元合作，且AI设计分子IND成功率100%。 🧪 [图4] 代表性AI设计分子结构：DSP-1181、EXS74539、ISM001-055化学骨架及优化路径（AI生成候选药物示例，体现生成化学对理化性质的精准调控）📋 Insilico平台及关键里程碑 模块 功能/成果 PandaOmics TNIK靶点AI识别仅用数月；整合多组学与文献 Chemistry42 生成ISM001-055仅18个月从靶点到临床前候选 临床结果 IIa期IPF显示剂量依赖性肺功能改善，安全性良好 合作&融资 Sanofi潜在12亿合作，Series E 1.1亿美元🔷 4. BenevolentAI：知识图谱先行者，临床挫折后的战略转型 凭借知识图谱+自然语言处理，2020年快速锁定巴瑞替尼用于COVID-19并获EUA。但内部管线遭遇打击：BEN-2293（Trk抑制剂）治疗特应性皮炎Phase IIa未达疗效终点，导致公司裁员30%并关闭美国办公室，转而强化“TechBio”合作模式。仍与阿斯利康、默克KGaA保持合作，PDE10抑制剂BEN-8744溃疡性结肠炎Phase I安全性良好，等待II期验证。BenevolentAI的经验证明：AI预测需严格生物学验证，且商业模式需平衡风险。 🔗 [图5] BenevolentAI知识图谱架构与里程碑（巴瑞替尼成功、BEN-2293挫折及2024重组）（知识图谱驱动靶点发现与药物重定位的代表性历程）🔷 5. Schrödinger：物理+机器学习融合，TYK2抑制剂挺进Phase III 基于物理的分子模拟+AI优化，其合作开发的TYK2抑制剂（NDI-034858，zascotinib）被Takeda以40亿美元收购，现已进入III期临床。内部管线包括MALT1抑制剂(SGR-1505)、CDC7抑制剂(SGR-2921)、WEE1抑制剂(SGR-3515)均处于Phase I，预计2025年读出早期数据。公司软件业务稳定增长，2025 Q1收入+63%，现金储备充足，属少有的“盈利型AI药物研发”模式。 ⚛️ [图6] Schrödinger物理计算与机器学习融合示意（自由能微扰FEP+，晶体结构预测等）（基于量子力学与AI增强的结合亲和力预测提高优化效率）🌐 新兴玩家与全球版图 (2024-2025) Insitro（Daphne Koller创立）：iPSC疾病模型+AI靶点发现，与吉利德、礼来合作，预计首个临床候选即将登场。Isomorphic Labs（Alphabet旗下）：基于AlphaFold3与深度学习，与礼来、诺华达成数十亿美元合作，目标2025年底首个AI分子进入临床。Atomwise：深度卷积网络虚拟筛选，2024年展示318个靶点验证AI筛选可作为高通量替代方案。XtalPi与中企崛起：中国AI药企交易额占比全球32%，XtalPi与辉瑞、艾力斯等深度合作，2025年与DoveTree达成60亿美元AI药物开发协议。Helixon与赛诺菲签订17亿美元AI抗体授权，标志中国生物药AI输出能力。⚖️ 监管与伦理：FDA/EMA首部AI指南落地 2025年1月FDA发布《使用AI支持监管决策的考量草案》，提出“基于风险的可靠性评估框架”，要求模型透明度、数据溯源及人类监督。EMA同步发布《AI在药品生命周期中的反思文件》，强调GDPR合规、算法偏见管控。关键挑战：训练数据偏倚（如过度代表西方人群）、可解释性“黑盒”问题、AI辅助决策的问责制。未来需要AI审计轨迹和多元化数据集以确保公平性与安全。🤖 自驱动实验室：机器人+AI重塑DMTA闭环 AI与自动化机器人整合推动“无人值守”药物发现。AstraZeneca iLab实现全自动化学合成+预测模型；Recursion机器人显微镜日处理百万级细胞实验；Insitro高通量基因编辑与表型分析；Emerald Cloud Lab远程云端实验室；Wyss Institute“Interrogator”多器官芯片机器人系统模拟PK/PD；Atinary+Chemspeed自主优化化学反应空间（仅筛选23个实验即达>80%产率）。人形机器人正逐步进入实验室，执行复杂移液、显微镜操作，未来将实现全天候协同研究。 🤖⚗️ [图7] 自驱动实验室DMTA自动化闭环流程（AI设计→机器人合成→测试→学习迭代）（AI与机器人融合形成自校正实验流水线，极大提升数据产出质量） 🧑🔬🤖 [图8] 人形机器人执行多通道移液、细胞培养及高内涵成像概念图（AI生成示意）（未来药理实验室人机协作，实现高重复性、高安全性的自动化研究）📊 五大AI制药平台横向对比（2025更新） 公司 核心技术 代表性临床资产 最新进展(2024-2025) 挑战/前景 Exscientia 生成化学+自动化 CDK7抑制剂，LSD1抑制剂 被Recursion收购，整合AI设计+表型验证 生物学验证需补强，合并后协同效应关键 Recursion 表型组学+计算机视觉 REC-617, REC-1245等6个临床 合并Exscientia，开源Boltz-2；NVIDIA超算加持 早期临床失败教训，聚焦肿瘤/罕见病管线 Insilico 端到端生成式AI (靶点-分子-临床) Rentosertib (IPF, IIa阳性), USP1抑制剂 Nature Medicine发表IIa数据；Q4启动IIb/III期 FIC靶点风险，后期验证仍需时间 BenevolentAI 知识图谱+ML重定位 BEN-8744 (PDE10，UC)，BEN-28010 (CHK1) BEN-2293失败后战略重组，强化合作研发 现金流压力，需合作伙伴推进管线 Schrödinger 物理计算+AI优化 TYK2 (III期)，MALT1, CDC7, WEE1 (I期) 软件业务强劲，内部数据读出在即 依赖明确靶点结构，适用于可成药口袋🔮 未来展望：2026-2030关键趋势 📌 短期（1-2年）：首个AI全程发现药物可能获批（Rentosertib或TYK2抑制剂）；监管框架进一步细化；自驱动实验室进入药企主流。📌 长期：多模态基础模型整合组学、临床、真实世界数据；AI+机器人将临床试验设计优化与药物发现结合，降低后期 attrition；全球协作与数据开放（如AlphaFold开源生态）推动民主化创新。仍需解决算法偏倚、知识产权归属及“可解释性”挑战。 🧩 [图9] 未来AI整合药物发现全景：从靶点识别、分子生成、自合成、临床预测到真实世界证据闭环（下一代药物发现范式——多模态AI+全自动实验室+监管融合）🤝 表2：Recursion战略合作伙伴（部分） 合作方 合作内容 Bayer 精准肿瘤学合作，7个项目，潜在15亿美元里程碑 Roche/Genentech 神经科学/肿瘤，超40个项目，12亿美元潜在价值 Sanofi & Merck KGaA 免疫学/肿瘤学，多靶点AI药物发现合作 NVIDIA BioHive-2超算与AI模型训练基础设施🧪 表4：BenevolentAI 管线状态 (2025) 项目 靶点/机制 适应症 状态 BEN-8744 PDE10抑制剂 溃疡性结肠炎 Phase Ib进行中，安全数据良好 BEN-2293 Pan-Trk抑制剂 特应性皮炎 Phase IIa未达疗效终点，已终止 BEN-28010 CHK1抑制剂 胶质母细胞瘤 IND就绪，寻求合作 BEN-34712 RARα/β激动剂 ALS IND enabling，合作推进📅 表5：Schrödinger关键里程碑 年份 事件 2022 Takeda 40亿美元收购Nimbus TYK2项目，Schrödinger获里程碑付款 2023-2024 内部MALT1、CDC7、WEE1抑制剂进入Phase I 2025 Novartis合作扩大，Q1收入同比+63%，预计公布临床初步数据💡 真实世界影响与总结 截至2025年中，超75个AI衍生分子进入临床，Phase I成功率达80-90%（历史平均~52%），但Phase II成功率仍徘徊在30-40%左右，与行业整体持平。AI在早期加速和化学优化方面优势显著，但转化医学和生物学复杂性仍是关键瓶颈。未来，随着自驱动实验室、生成式生物学以及LLM辅助研究的深度融合，AI将不仅加速“制造”分子，更会深刻改变靶点发现与临床设计范式。首批AI全程药物有望在2027年前后获批，标志新纪元的真正到来。 📄 本文基于 Pharmacological Reviews 2026年文献 “Artificial intelligence-driven drug discovery: a 2024-2025 update” 深度编译，涵盖原始数据及图表总结。数据截至2025年中期，反映全球AI制药最前沿进展。 往期推荐： AI助力药物研发平台|DeepDR：一站式深度学习药物重定位平台，让新药发现触手可及 天然产物结构解析：AI 构建了统一的“光谱–结构–性质”框架（从光谱到结构、从结构到光谱、从光谱到性质） AI+药物研发革命|基于人工智能的天然产物与药物开发策略及工具进展 需要文章pdf，关注加评论，扫码私信获取！ 点击蓝字 关注我们 科研猫猫猫 微信号丨x17585577064 可私信合作 扫码私信我进学术交流讨论群 关注我，分子网络/代谢组学不迷路！ 更多精彩内容，扫码加入社群查看！