PN-881

2026年3月18日，FDA批准了一款看似普通的口服药丸。但在这颗药丸背后，是一个跨越九年的科学冒险故事——关于一群人如何把"不可能口服的蛋白质"装进了一粒药片里。一、皮肤之下的战争 想象一下这样的生活：你的皮肤不断地背叛你。 银屑病患者对此再熟悉不过。每天早上醒来，枕头上落满白色鳞屑。手肘、膝盖、头皮，甚至最私密的部位，都可能被红色斑块覆盖。全球超过1.25亿人正在经历这场发生在皮肤之下的免疫风暴。 这场风暴的"总指挥"，是一种叫做白细胞介素-23（IL-23）的信号分子。它像一个永不停歇的军号，不断地召集名为Th17的免疫细胞冲向皮肤组织，释放一波又一波的炎症因子。皮肤在这场误伤中不堪重负——增厚、发红、脱屑。 过去二十年，科学家们找到了对付这个"总指挥"的办法：用单克隆抗体精确拦截IL-23。古塞奇尤单抗（Guselkumab）、瑞莎珠单抗（Risankizumab）等注射用生物制剂横空出世，让超过70%的中重度患者实现了皮肤基本清除。这是一个了不起的成就。 但问题是——它们都需要打针。 每隔几周或几个月，患者要么自己拿起注射器扎进皮下，要么前往医院接受输注。对于一种需要终身管理的慢性病而言，这不仅是身体上的不便，更是心理上持续的负担。很多患者因此推迟治疗、中断用药，甚至根本不愿意开始。 制药工业的研究者们心里都清楚：如果能把生物制剂的疗效装进一颗每天吞服的药丸里，那将彻底改变游戏规则。但他们也同样清楚：这几乎是不可能的。 蛋白质类药物进入胃肠道后，会像食物一样被胃酸和消化酶迅速分解。这是亿万年进化赋予人体消化系统的基本功能——它不会因为你吃下去的是药物就网开一面。 这个"不可能"的命题，在学术界和工业界被称为口服多肽递送的"圣杯"难题。 而打破这个"不可能"的故事，要从澳大利亚布里斯班的一家小型生物技术公司说起。二、从十亿条序列中捞针 2017年，一纸合作协议在Protagonist Therapeutics和杨森制药（强生旗下子公司）之间签署。 Protagonist是一家不到百人的小公司，但他们拥有一项独特的武器——Vectrix™多肽发现平台。这个平台的核心能力，是在数以十亿计的多肽序列构成的"化学宇宙"中，快速筛选出具有特定生物活性的分子。 合作的目标异常明确：找到一种能够口服的多肽，精准地阻断IL-23受体。 注意，这里有一个关键的战略选择。当时已有的生物制剂都是拦截IL-23本身（配体端），而Protagonist和杨森决定反其道而行——直接占领受体。就像与其在半路拦截传令兵，不如直接把城门堵死。这个策略的科学依据来自遗传学研究：科学家发现，IL-23受体基因的某些功能缺失突变天然地保护人类免于银屑病和炎症性肠病。也就是说，大自然本身已经暗示了"封锁受体"是一条正确的路。 筛选工作从噬菌体展示库开始。研究人员让数十亿条随机多肽序列展示在噬菌体表面，然后一轮又一轮地"淘金"——只留下那些能够紧紧抓住IL-23受体的候选分子。 但找到能结合受体的序列只是万里长征的第一步。一条线性多肽在胃肠道中的生存时间可能只有几分钟。要让它活着穿越胃酸和消化酶的层层封锁，需要给它穿上一副"盔甲"。 Protagonist的科学家们采用了一种精妙的分子工程策略：宏环化（Macrocyclization）。他们在多肽链的特定位置引入两个经过修饰的半胱氨酸残基，让它们之间形成一根二硫键"横梁"，把原本柔软的线性链条锁定为一个刚性的环状结构。这就像把一根容易被折断的面条弯成了一个坚固的铁环。 不仅如此，他们还在环肽中嵌入了多种非天然氨基酸——这些自然界中不存在的"零件"让消化酶完全"认不出"这个分子，从而无法对其下手。 经过无数轮的优化迭代，一个编号为PN-235的分子从十亿量级的候选者中脱颖而出。 它的关键参数令人震惊：与IL-23受体的结合亲和力（解离常数KD）达到了7.1皮摩尔——这意味着它"抓住"受体的力量强大到了极致，远超绝大多数传统小分子药物。它在细胞实验中抑制IL-23信号传导的IC₅₀仅有5.6皮摩尔。 PN-235后来获得了新的代号：JNJ-2113。再后来，它有了自己的正式名字——Icotrokinra。 三、穿越消化道的"不可能任务" 分子设计完成后，真正的考验来了：让它活着穿过人的胃肠道，并且被吸收到血液中去。 在临床前实验中，研究人员首先验证了Icotrokinra在模拟肠液中的稳定性。结果显示，宏环化修饰赋予了它极长的半衰期——在胃蛋白酶和胰蛋白酶轮番进攻下，它依然顽强地保持着结构完整。 接下来是动物模型。 在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，口服Icotrokinra在缓解皮肤增厚和鳞屑方面的表现，与注射用IL-23中和抗体旗鼓相当。在大鼠模型中，口服给药有效压制了皮肤中IL-17A、IL-17F和IL-22等关键炎症因子的表达。 更让研究者兴奋的是，在模拟溃疡性结肠炎的大鼠模型中，每天仅0.3 mg/kg的口服剂量就显示出显著的肠道保护效果。这意味着Icotrokinra不仅能被吸收进入全身循环治疗皮肤病变，还能在穿越肠道时就地发挥作用——这为它未来进军炎症性肠病埋下了伏笔。 2021年10月，Protagonist完成了Icotrokinra的一期临床试验（健康志愿者研究）。数据回答了两个生死攸关的问题：多肽能安全地口服吗？吸收量够用吗？ 两个答案都是肯定的。在10 mg到1000 mg的极宽剂量范围内，血药浓度呈现出漂亮的剂量比例性。志愿者口服后的全血离体试验证实，药物进入循环系统后依然保持着强效的IL-23信号抑制能力。 一期研究完成后，按照合作协议，接力棒正式交到了杨森手中。四、震惊皮肤病学界的二期数据 2022年，杨森启动了名为FRONTIER 1的二期b临床试验。这是一项严谨的随机、双盲、安慰剂对照研究，在255名中重度银屑病患者中测试了五种不同剂量方案。 2023年7月，结果在新加坡世界皮肤病学大会上公布，旋即引发轩然大波。 在最高剂量组（100 mg每日两次）中，16周时达到PASI 75（皮损改善75%）的患者比例为78.6%，安慰剂组仅9.3%。更引人注目的是PASI 90（改善90%）达到了59.5%，PASI 100（皮肤完全清除）达到了40.5%。 这些数字意味着什么？它们已经不仅仅是"优于现有口服药"——它们直接闯进了注射用生物制剂的疗效区间。 要知道，此前唯一获批的口服银屑病靶向药物Deucravacitinib（TYK2抑制剂），其PASI 75应答率在50%左右。而Icotrokinra的最高剂量组几乎追平了注射用IL-23抗体。一颗药丸，逼近了一针注射的效果。 2024年2月7日，FRONTIER 1的完整数据在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上正式发表。这篇论文成为口服多肽药物领域的里程碑文献。 随后的FRONTIER 2长期延伸研究带来了更好的消息：治疗持续至52周后，疗效不仅没有衰减，反而进一步巩固。在最高剂量组中，PASI 90应答率从16周的59.5%上升并稳定在64.3%。 这一点尤为重要。传统的大分子抗体药物在长期使用后，人体可能产生抗药抗体，导致疗效逐渐下降。而Icotrokinra作为一种化学合成的环肽，完全规避了这一免疫原性问题。五、ICONIC：一场价值25亿的临床豪赌 基于二期数据的巨大成功，强生做出了一个大胆的决定：启动名为"ICONIC"的超大规模三期临床开发项目，在全球约2500名患者中同时推进四项关键研究。 ICONIC-LEAD 是核心研究，入组684名患者（包括12岁以上青少年），直接挑战安慰剂。16周时，口服Icotrokinra 200 mg每日一次组的IGA 0/1（皮肤清除或基本清除）达成率为64.7%，安慰剂组仅8.3%。到24周时，这一比例攀升至74%。 青少年群体的表现同样亮眼。到52周时，近60%的青少年受试者实现了皮肤完全清除（PASI 100）——这对于正处于自我意识高度敏感期的青少年患者而言，意义非凡。 ICONIC-TOTAL 则瞄准了临床试验中长期被忽视的"难治部位"——头皮、生殖器、手掌和脚掌。这些区域虽然面积不大，却往往对患者生活质量的影响最为深重。头皮银屑病让人不敢出现在社交场合，生殖器银屑病严重影响亲密关系，手足银屑病则直接妨碍日常行动。 52周数据显示：72%的患者实现头皮银屑病清除或基本清除，85%的患者实现生殖器部位清除，62%的患者实现手足部位清除。一颗口服药丸能渗透到这些解剖结构复杂的区域并产生如此强效的作用，充分证明了Icotrokinra的系统分布能力。 ICONIC-ADVANCE 1和2 是两项头对头优越性试验，对照药物是当时市面上唯一的口服靶向药Deucravacitinib。两项研究均达到了所有共主要终点，Icotrokinra展现出统计学优越性——约70%的患者实现了皮肤清除或基本清除，且不良反应发生率与安慰剂相当。 这组数据，发表在了2025年的《柳叶刀》上。六、肠道里的第二战场 如果说银屑病是Icotrokinra的"主战场"，那么溃疡性结肠炎（UC）就是它正在开辟的"第二战场"。 IL-23通路在炎症性肠病中同样扮演着核心角色。而Icotrokinra作为口服药物，天然地会在肠道中获得极高的局部浓度——这对于需要治疗肠道本身炎症的疾病来说，简直是"天赐良机"。 2025年初，二期b ANTHEM-UC研究揭盲。在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中，400 mg每日一次组在12周时的临床应答率达到63.5%，安慰剂组仅27.0%。36.5%的患者实现了内镜下可见的粘膜愈合——这意味着药物不仅缓解了症状，还在修复受损的肠道组织。 最令人振奋的是起效速度：患者最早在第4周就观察到排便频率和直肠出血的显著改善。 这一成功直接推动了三期ICONIC-UC研究的启动。如果最终获批，溃疡性结肠炎的治疗也将迎来"口服生物制剂级"的时代。七、安全性——最容易被忽略的竞争力 一款药物的成功，不仅取决于它有多有效，更取决于它有多安全。 Icotrokinra在这方面的表现几乎无可挑剔。在包含2500名患者的三期临床项目中，治疗组的不良反应发生率与安慰剂组的差距始终控制在1.1%以内。最常见的不良事件是鼻咽炎和上呼吸道感染——这在免疫调节类药物中几乎是"背景噪音"级别。 没有带状疱疹风险的增加。没有血栓栓塞的信号。没有贫血或肝功能异常。52周的长期数据也没有发现任何新的安全隐患。 为什么？原因在于机制的精准性。与JAK抑制剂（如托法替布）广泛抑制多条信号通路不同，Icotrokinra只做一件事——封锁IL-23受体。它不碰JAK激酶家族中的其他成员，不干扰造血功能，不影响凝血系统。而作为一种由氨基酸构成的多肽，它的代谢产物对肝脏和肾脏几乎没有额外负担。 这种"精准打击"的安全性优势，在与Deucravacitinib的头对头比较中得到了进一步验证。 当然，Icotrokinra也有自己的"小脾气"：它需要在清晨空腹服用，服药后至少等待30分钟才能进食。这是因为食物会显著影响这种大分子环肽的吸收效率。研发团队还贴心地开发了可分散剂型，方便青少年患者和有吞咽困难的老年人服用。八、2026年3月18日：历史性的一天 所有的数据、所有的等待，在这一天汇聚成了一个结果。 美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准ICOTYDE™（Icotrokinra）上市，用于治疗12岁及以上、体重至少40公斤的中重度斑块状银屑病患者。 耶鲁大学皮肤病学副教授Christopher Bunick博士在批准当日评价道，这标志着银屑病口服治疗标准的即时提升，是一种改变临床实践的变革性药物。亨利·福特健康中心的Linda Stein Gold博士也指出，结合国际银屑病理事会关于更早启动系统治疗的新指南，Icotrokinra将成为许多成人和青少年患者的潜在"游戏改变者"。 这一批准创造了多个"第一"：全球首个针对白细胞介素通路的口服定向多肽药物，首个获批的IL-23受体拮抗剂口服制剂，开创了一个全新的药物类别。九、这颗药丸教给我们的事 回望Icotrokinra从2017年合作启动到2026年获批上市的九年历程，有几个深层的启示值得所有关注医药创新的人思考。 第一，"不可能"往往只是"还没找到方法"的代名词。 口服多肽曾被视为违背药学基本原理的幻想。但Protagonist的科学家们用宏环化、非天然氨基酸修饰和精密的制剂工程，硬生生地在"不可能"中凿出了一条通路。这提醒我们，对科学边界的认知本身就在不断被重新定义。 第二，小公司与大公司的联姻可以创造奇迹。 Protagonist贡献了独特的多肽发现平台和早期开发能力，强生贡献了全球临床开发网络和监管经验。这种"小而精"与"大而全"的互补模式，正在成为创新药研发越来越重要的范式。按照合作协议，Protagonist有资格获得高达8.55亿美元的里程碑付款和阶梯式销售分成——仅2024年第四季度就兑现了1.65亿美元的里程碑。 第三，直面"不完美的比较"比回避它更有力量。 强生没有满足于击败安慰剂，而是主动发起了与现有口服药的头对头优越性试验，甚至正在进行与注射用生物制剂乌司奴单抗的正面对比（ICONIC-ASCEND研究）。这种自信来自于对自身数据的深刻信念，也为临床医生提供了最实用的决策依据。 第四，患者的真实需求才是创新的终极驱动力。 银屑病患者需要的不仅仅是更高的PASI评分改善，他们需要能融入日常生活的治疗方案——每天早上起来吞一颗药丸，然后去过正常的生活。Icotrokinra满足的恰恰是这个看似简单、实则深刻的需求。十、下一个十年：口服环肽的"寒武纪大爆发" Icotrokinra的故事远未结束。但比它自身的后续开发更令人兴奋的，是它正在引发整个制药工业的连锁反应——一场口服环肽药物的"寒武纪大爆发"似乎正在到来。Icotrokinra自身的版图扩张 针对银屑病关节炎的ICONIC-PsA 1和2研究正在全球推进中，旨在验证这颗药丸能否进一步守护患者的骨骼和关节。溃疡性结肠炎的三期ICONIC-UC研究也已启动。如果这些试验成功，Icotrokinra将从一种皮肤病药物蜕变为覆盖多种免疫介导疾病的平台级产品。而它天然的肠道高浓度优势，让人对其在克罗恩病领域的潜力也充满期待。下一个靶点已经在路上：PN-881与口服IL-17封锁 2024年11月，Protagonist宣布了一个让免疫学界为之一振的消息：他们提名了PN-881作为新的开发候选分子——一种口服IL-17拮抗环肽。 IL-17是与IL-23并驾齐驱的另一条核心炎症通路。目前针对IL-17的药物（如司库奇尤单抗、比美珠单抗等）全部是注射用生物制剂，尚无口服选项。PN-881的出现意味着Protagonist正在用Icotrokinra验证过的技术路线图，向第二条核心通路发起进攻。 临床前数据已经非常惊艳：PN-881能够同时抑制IL-17A/A同源二聚体、IL-17F/F同源二聚体和IL-17A/F异源二聚体这三种主要致病形式，体外效力达到纳摩尔至皮摩尔级别，与目前市面上最强效的注射用IL-17抗体比美珠单抗（Bimekizumab）相当，并且比司库奇尤单抗强约70倍。在小鼠和大鼠模型中，口服PN-881能够剂量依赖性地抑制皮肤炎症。 2025年第四季度，PN-881的一期人体临床试验已经启动（NCT07153146）。如果一切顺利，后续的适应症不仅包括银屑病，还将迅速拓展至银屑病关节炎、化脓性汗腺炎和强直性脊柱炎等多种IL-17驱动的疾病。 试想一下：如果未来IL-23和IL-17这两条银屑病最核心的致病通路都有了口服环肽药物，患者将拥有何等丰富的口服治疗选择？甚至可能出现针对不同通路的口服联合方案——这在今天看来几乎是科幻，但口服环肽的进展正在让它变得可行。从免疫走向心血管："坏胆固醇"也可以吃药丸解决 如果说Icotrokinra和PN-881代表了口服环肽在免疫炎症领域的突破，那么默沙东的Enlicitide Decanoate（研发代号MK-0616）则证明了这项技术完全可以跨越疾病领域的边界。 PCSK9是控制血液中"坏胆固醇"（LDL-C）水平的关键靶点。现有的PCSK9抑制剂——无论是单克隆抗体（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）还是siRNA药物（英克利西兰）——全部需要注射给药。尽管它们降脂效果卓越，但注射给药的限制严重阻碍了它们在大规模高胆固醇血症人群中的普及。 MK-0616是一种口服大环肽，通过mRNA展示技术发现，能够直接结合PCSK9并阻止其与LDL受体的相互作用。在二期临床试验中，最高剂量组在8周内将LDL-C降低了约61%，效果与现有注射用PCSK9抑制剂旗鼓相当。 目前，MK-0616正在进行名为"CORALreef"的大规模三期临床项目，计划入组约17,000名患者——这将是口服环肽领域规模最大的临床试验之一。2025年9月，关键注册研究CORALreef Lipids报告了积极的顶线数据。如果最终获批，它将成为第一款口服PCSK9抑制剂，惠及全球数以亿计的高胆固醇血症患者。 从银屑病到溃疡性结肠炎，再到高胆固醇血症——口服环肽正在证明自己不是某个特定疾病领域的"一次性奇迹"，而是一种具有广泛适用性的通用平台技术。那些还在等待口服环肽的靶点 环顾当今药物研发的版图，大量被公认为"不可成药"（undruggable）的靶点正在等待口服环肽技术的到来。环肽的独特优势在于：它的分子量介于传统小分子（<500 Da）和抗体（~150,000 Da）之间，既能像小分子一样口服吸收，又能像抗体一样覆盖较大的蛋白-蛋白相互作用界面。这种"中间尺度"使它天然适合以下几类靶点： 蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点： 传统小分子很难有效阻断两个大蛋白之间的扁平结合面。环肽凭借更大的接触面积和更多的结合位点，可以有效"楔入"这些界面。例如，已有研究利用AfCycDesign设计出了针对MDM2和Keap1的纳摩尔级环肽抑制剂——这两个靶点分别与肿瘤抑制和氧化应激调控密切相关。 细胞因子受体家族： 继IL-23R和IL-17之后，IL-13受体（哮喘和特应性皮炎的核心驱动力）、IL-4受体、TSLP受体等都是理论上可以被环肽靶向的候选目标。一旦这些靶点实现口服化，将改写过敏性和2型免疫疾病的治疗范式。 代谢性疾病相关靶点： GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）目前主要以注射形式给药，虽然口服索马鲁肽已经问世，但其生物利用度仍然很低（约1%），需要使用渗透增强剂。环肽的天然稳定性和可优化的膜渗透性，有望为代谢疾病领域提供更高效的口服方案。 补体系统靶点： 补体C5等靶点在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和其他补体介导疾病中至关重要，目前的治疗同样依赖注射。当AI遇上环肽设计：从十亿中选一到按需定制 如果说Icotrokinra的诞生依赖于噬菌体展示和化学家数年的手工优化，那么下一代口服环肽的诞生可能只需要数周甚至数天。 2025年5月，一篇发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的论文引起了广泛关注。华盛顿大学的Bhardwaj团队开发了一种名为AfCycDesign的深度学习框架，通过改造AlphaFold2的位置编码方式，首次实现了对环肽结构的精确预测和从头设计。 这个系统的能力令人瞩目：它成功"幻觉生成"（hallucinate）了超过10,000种结构多样的环肽设计，经X射线晶体学验证的8个从头设计序列与计算模型的偏差小于1埃——达到了原子级精度。更关键的是，研究者已经用这套框架设计出了针对MDM2和Keap1靶点的纳摩尔级结合环肽，验证了从"结构预测"到"功能设计"的闭环。 几乎在同一时期，另一项2026年初发表在Chemical Communications上的综述系统梳理了AI在多肽药物设计中的爆发式进展：专门针对大环结构的扩散模型能够生成精确匹配受体口袋的环肽骨架；PepINVENT等生成模型已经突破了天然氨基酸的限制，能够设计包含非天然氨基酸的多肽模拟物；AlphaFold3则允许对含非标准残基的复合物进行建模预测。此外，机器学习模型已经可以同时优化结合亲和力、溶解性、膜渗透性和血清稳定性等多个参数。 这意味着什么？ 传统的环肽发现依赖于"大海捞针"——在数十亿条随机序列的库中筛选，再经过多轮化学优化。这个过程耗时数年，成功率极低。而AI驱动的设计正在将这一范式从"筛选"转向"定制"。未来的研究者可能只需要输入一个靶点的三维结构和所需的药理学参数，AI就能输出一组候选环肽序列——它们不仅被预测能精确结合靶点，还被优化过口服稳定性和膜渗透性。 当然，计算设计离真正的药物还有距离。AI可以极大地缩小候选分子的搜索范围，但最终的成药性验证——肠道稳定性、体内吸收、组织分布、安全性——仍然需要严格的实验验证。但可以确定的是，AI+环肽的组合正在显著压缩从靶点验证到候选分子的时间线，而Icotrokinra已经为后来者提供了一套完整的成药性"参考答案"。"中间地带"的黄金时代 有人曾形容，在传统小分子和大分子抗体之间，存在一片广袤的"中间地带"，长期以来几乎无人涉足。Icotrokinra是第一个在这片无人区插下旗帜的探索者，而PN-881和MK-0616正在沿着它的脚印快速跟进。 默沙东在其官网上这样评价自己的大环肽研究项目：这代表着药物发现的一个新纪元，未来某一天可能让我们能够治疗那些长期逃脱传统小分子手段的疾病，并帮助改善那些通常需要注射或静脉输注给药的药物的可及性。 这段话同样适用于整个口服环肽领域。它的成功证明：即使是看似无法口服的蛋白质通路，只要通过分子层面的精确构造和给药策略的极致优化，依然能够转化为一颗每天吞服的药丸。结语 对于全球数以千万计的银屑病和炎症性肠病患者来说，Icotrokinra不只是一种新药的诞生——这是一种新的可能性的诞生。从今天起，他们面前多了一个简单而有力的选择：每天早上，一杯水，一颗药。然后，去过自己的生活。 而对于整个制药工业来说，这颗小小药丸传递的信息更加深远：口服环肽的时代才刚刚开始。从免疫炎症到心血管代谢，从噬菌体展示库到AI驱动的从头设计，一场关于"中间分子"的革命正在我们眼前展开。Icotrokinra不是终点，而是起点。 下一个十年，等待被一颗口服药丸改写命运的，远不止银屑病患者。