BC008

PD-1之后谁是下一个颠覆性的爆品领域？数据已经告诉我们答案。2022年，中国创新药企的十大License out交易，TOP10中ADC的交易占比过半。ADC是MNC近年最下“血本”的药物领域之一：吉利德210亿美金收购Immunomedics，阿斯利康以近130亿美金的总金额拿下第一三共的DS-8201、DS-1062，默沙东更是以118亿美元的总金额包裹拿下科伦9款ADC药物项目海外权益，辉瑞430亿美金收购ADC先驱Seagen。谁会是下一个Seagen？国内ADC企业，哪家具备巨大的预期差可挖掘？从目前的兑现看，阿斯利康和第一三共的合作市场评价最高。DS-8201在2022年营收12.38亿美元，增长势头迅猛，有分析预测2028年DS-8201销售额达到65亿美元，有望成为全球TOP20的重磅炸弹；DS-1062则是以优异的早期临床数据，吸引了默沙东K药与其开展联用向晚期NSCLC一线疗法冲击。在MNC巨头中，阿斯利康绝对是ADC领域最具慧眼的旗手之一。错过了在I/O疗法称霸的阿斯利康，决心要在ADC领域大展拳脚，其做的每一项决定都值得揣摩。2月23日，阿斯利康拿下康诺亚/乐普生物CLDN18.2 ADC（CMG901）全球商业化权利，付出了“6300万美元+11.25亿美元额外潜在付款及销售分成”的代价，这一举措是阿斯利康继与第一三共合作后的又一临床阶段ADC分子License in。值得注意的是，CMG901这款管线由康诺亚负责抗体、乐普生物负责ADC技术。阿斯利康的入局，除了对该分子底层逻辑技术给予高度认可外，还很可能代表着乐普生物ADC平台未来产出的管线进入MNC们“待购清单”。当下MNC对差异化靶点、进度快的ADC分子展现出极度的渴求，乐普生物作为国内ADC临床管线最多、布局靶点最具差异化的创新药企之一，展出极高潜在BD&被收购价值。01License out井喷的可能性：多条ADC管线进度位列全球第一梯队乐普生物拥有成熟的、历经临床验证的ADC平台，该平台特点要素包括第二代微管蛋白抑制剂（如MMAE）、稳定可裂解连接子库、引进的Synaffix两项定点偶联技术（兼容所有毒素）、成熟DAR控制技术、稳定放大生产工艺（保证ADC产品均一性、收效大大提高）等。在目前全球已获批的10多款ADC药物具备的特点中（MMAE类毒素占超50%、可裂解连接子策略等），我们亦能够看到乐普生物这种ADC技术的“可靠性”和“高成药性”。凭借着稳定输出的ADC底层平台架构，乐普生物已经成为国内在研临床ADC管线最多的创新药企之一，目前有5款ADC管线处于临床阶段，靶向EGFR、TF、CD20的ADC管线都处于国内进度领先乃至第一的位置。随着，乐普生物的HX008普特利单抗获批，MRG003、MRG002进入临床三期，公司已经进入了商业化产品井喷的阶段。MRG003是一款EGFR ADC，临床进度位于国产第一的位置。EGFR在肿瘤组织如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、膀胱癌高度表达，所以在过去20多年中靶向EGFR诞生了多个明星药物，这显然意味着巨大的市场空间。但无论是EGFR小分子、单抗等药物，治疗过程中均遭遇EGFR多种突变导致的耐药，ADC这种更高效的治疗手段成为了众望所归的选择。尽管MNC巨头艾伯维曾经在EGFR ADC接连遭遇失利，但MRG003已经渡过了I/II安全性和有效性的验证，几乎不存在成药性的风险。MRG003采用差异化适应症进行快速的临床推进，再同步探索肺癌等大适应症的潜力。目前，晚期鼻咽癌适应症已经获得了国内突破性疗法和美国的孤儿药资格。在2022 ASCO公布的IIa期数据显示：在可评估的57例受试者中，总体ORR为47.4%，疾病控制率（DCR）为79.0%，延续了Ib期临床优异的有效性数据（ORR达50.0%、DCR达81.3%）。MRG002是一款HER2 ADC。一提到HER2，大家可能就会想到“内卷”这个描述，但事实上是尽管国内已经获批了罗氏T-DM1、阿斯利康DS-8201两款重磅药物，但后发的国产药物仍存在很大的占位空间。DS-8201的已有临床数据表明，其在多个适应症中会引发间质性肺炎，这无疑降低了部分患者治疗窗口长度，也被FDA列入了黑框警告；而T-DM1则存在一定的耐药问题，使得后线治疗患者缺乏有效的药物选择。有效性&安全性佳、治疗T-DM1等低线治疗后失败后的HER2 ADC药物仍然缺位，MRG002存在补位的潜力。据MRG002最新治疗晚期尿路上皮癌二期临床数据显示：在可评估的43例患者（病人基线在2线以上）中，ORR为55%，DCR为89%，CR为8%。安全性数据层面，治疗期间出现的3级AE为贫血（9%）、中性粒细胞减少症（12%）和周围神经病变（6%），并未出现间质性肺炎和其他危及生命的不良反应。另外，MRG002也展现出经T-DM1治疗失败后转移患者的治疗潜力，如：2021年，一例乳腺癌患者经6线治疗后发生肝转移进展，经MRG002治疗后快速PR。目前，MRG002国内尿路上皮癌适应症已经进入临床三期。除此之外，乐普生物亦在探索乳腺癌、胃癌等几大适应症的潜力。2022年8月29日，美国FDA授予MRG002孤儿药资格认证，用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)。MRG001是一款国内甚至全球进度领先的CD20 ADC，这是乐普生物在血液瘤上重要落子。CD20是血液中“老而弥新”的靶点，亦诞生了不少重磅单抗产品，CD20和CD19覆盖了恶性淋巴瘤的所有亚型，治疗药物市场空间广阔。与EGFR一样，患者在治疗过程中容易出现耐药问题。目前，全球创新药企也围绕靶向CD20药物形式进行创新，乐普生物MRG001独特的设计有望解决CD20单抗治疗NHL广泛存在的耐药问题，在面对CD20单抗后耐药的患者时，MRG001单药的疗效仍然能有较好的表现（一期数据：ORR为33%、DCR为83%）MRG004A是第一款国内申报临床的TF ADC，在全球进度处于第一梯队。TF是止血所必需的跨膜糖蛋白，由肿瘤细胞异常表达。目前已经发现TF在乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细癌等过表达，所以TF被市场公认是具有发展前景的前沿靶点。目前TF靶向疗法仅有Seagen/Genmab联合开发的TF ADC复发或转移性宫颈癌被FDA批准，国内该靶点ADC竞争缓和，大部分产品处于临床前，乐普生物的MRG004是最有望继Seagen/Genmab之后进入商业化TF ADC。综上，不难看出乐普生物多个潜在“First in class”管线“待嫁闺中”，CMG901之后，很可能还会有大的License out，或许我们只需要等待进一步的数据催化。02拥有PD-1成为ADC企业独特优势可能大多数国内创新药企业没有想到的是，拥有PD-1将成为ADC创新竞争的下一大“杀手锏”。默沙东和科伦博泰的合作正式将PD-1+ADC组合的“阳谋”摆上台面，我们也可以通过这一组合的数据例子看到“1+1>2”的显著性：●科伦博泰SKB-264单药治疗三阴乳腺癌患者ORR约42-43%，联合PD-1后作为一线疗法ORR达到85.7%；●安斯泰来/Seagen的Nectin-4 ADC，治疗一线晚期尿路上皮癌I/II期临床单药组ORR为44%，联合K药组ORR则高达64.5%；对于自身没有PD-(L)1产品的ADC企业来说，不可避免的存在两个劣势：1）若无法找到合适的PD-1合作伙伴，则需要花费更多的临床&沟通成本；2）在临床开发层面，适应症的自由度将显著受限。手握PD-1和多款领先ADC管线的乐普生物拥有更多的选择和优势。PD-1的质地同样会影响组合疗法有效性和安全性，这使得ADC企业都积极寻求和默沙东、BMS等PD-1有力竞争者合作。乐普生物的HX008虽然未占据先发优势，但品质足够优异，其采用了延长半衰期的设计策略，相对K药而言半衰期更长；公司还曾计划未来在一线非小细胞肺癌治疗上与K药做头对头PK，足见公司对其充足的信心。目前，HX008已在国内获批了黑色素瘤、微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷实体瘤两项适应症，已经开始产生现金流收入。而早在乐普生物上市之时，便可以看到公司对于“充分发挥免疫周期潜能”的策略，包括引进溶瘤病毒CG0070等。目前，乐普生物在2022年就获批了国内PD-1联合治疗的IND，正在开展MRG003联合HX008治疗晚期头颈部鳞状细胞癌、MRG002与HX008联合治疗晚期胃癌的I/II期临床，可以期待后续的临床数据。03被低估的ADC龙头，市场存在认知差截至3月14日收盘，乐普生物港股市值不足85亿人民币，相比于荣昌生物A股高达410亿的市值，光芒一时被掩盖。从三个维度看，都可以窥见乐普生物潜力未被市场充分认知、被低估的“蛛丝马迹”。首先，从一级市场的维度观察，近期完成新一轮的融资ADC创新药企包括科伦博泰、新码生物，最新投后估值分别为100亿和31亿人民币。仔细查看，新码生物两款核心管线HER2 ADC（临床II/III期）、CD70 ADC（临床I期）引进自Ambrx；科伦博泰管线资产丰富，包含14项临床资产（四款ADC资产，HER2、Trop2关键性临床，其余IND或临床I期），预计港股IPO发行估值将进一步爬升至150-200亿。乐普生物四款临床管线源于自主研发的ADC平台，四款管线中三款具备国内First in class潜力，临床进度总体情况均优于上述两者。对市场投资者而言，MRG004A这款产品实际拥有无法想象的预期差。目前全球TF ADC仅获批Seagen的Tivdak（2021年9月），2022年Tivdak取得了0.63亿美金的销售额，很容易形成对TF ADC“放量慢、市场潜力不足”的即时印象。MRG004A的预期差在于三个层面：临床效率、市场空间、价值发现。在2021年9月获批临床，目前已处于临床I/II期阶段，临床推进速度可能在未来进一步加快。由于TF ADC的研发在国内未形成明显竞争格局，监管机构大概率会在MRG004A临床&准入层面提供更多支持。数据来源：Clinical Trials官网，公司公告目前Tivdak获批适应症为晚期宫颈癌，TF ADC早已在三阴乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌多个适应症展现出不俗的潜力，Seagen与乐普生物正在积极探索；据凯莱英药闻预测，Tivdak将会在2026年达到12亿美金销售额，2022-2026年复合增速高达187.6%。图片来源：凯莱英药闻2022年，再鼎医药仅引进Tivdak的大中华权益花费了3000万美金首付及其他潜在里程碑款，MRG004A较Tivdak采用了更成熟的定点偶联技术，药物的均一性和稳定性均有望显著提升，有效降低了Tivdak存在的安全性问题，价值尽显。一旦MRG004A的I/II数据分析顺利读出打消市场疑虑，那么可以预见未来的销售峰值很有可能超越Tivdak（乐普生物采取中美双报策略），实际对应的市场估值可能超过乐普生物目前市值，还不包括MRG002、MRG003两款产品及其他管线。最后，不少投资者认为乐普生物vc-MMAE的这一代药物组合技术并不具备颠覆性的创新，这其实是有失偏颇的，ADC本身的疗效和安全性就是几个元件组成部分高度适配的结果，高DAR、高毒性毒素并不意味着对其的迭代，阿斯利康高价购入CMG901实际上就是最好的明证。另外，乐普生物在“PD-1+ADC”这一新的时代浪潮革命下远远领先于大部分国内Biotech，“PD-1+ADC”作为默沙东全力加注的组合，使得乐普生物有未来大量的潜力可挖。结语：ADC药物领域在全球的生命周期还处于中早期的阶段，随着更多中后期管线表现出足够优异的临床数据，诸如乐普生物这种技术储备深厚、管线储备丰富的创新药企，必定会迎来价值的回归。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 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