VRC-01

艾滋病由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，自发现以来便持续对全球公共卫生构成严峻挑战。尽管抗逆转录病毒疗法与暴露前预防等干预措施显著改善了患者预后并降低了传播风险，但彻底根除HIV流行的终极目标仍有赖于安全有效的预防性疫苗。然而，HIV疫苗的研发之路异常坎坷，全球已开展的300余项临床试验中，绝大多数未能诱导出足够且持久的保护性免疫。近年来，随着对病毒免疫逃逸机制、广谱中和抗体等关键科学问题的深入理解，疫苗研发领域迎来了新的曙光，多项国际合作的突破性成果与国产创新疫苗的崭露头角，为终结艾滋病疫情带来了新的希望。本文旨在系统梳理HIV疫苗领域的最新研究进展，深入剖析当前面临的核心挑战，并展望未来的发展方向与潜在路径。 2023年，联合国艾滋病规划署于瑞士日内瓦发布了题为《终结艾滋病之路》的最新报告。该报告揭示了2022年全球艾滋病疫情的严峻现状：据统计，全球共有3900万名HIV感染者，其中2980万人正在接受抗逆转录病毒治疗；同年，新增感染者达130万，另有63万人死于艾滋病相关疾病。 2015年和2022年全球艾滋病感染情况[1] 近年来，随着对病毒免疫逃逸及广谱中和抗体等关键科学的深入认知，推动了疫苗研发的实质性突破。国内外多项创新成果的涌现，正为终结艾滋病疫情带来前所未有的希望。 (一)国际团队合作在Science发表成果 1.1 艾滋病疫苗研发的挑战与突破 艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的严重传染病，尽管近年来在抗逆转录病毒治疗（ART）方面取得了显著进展，HIV感染者的生存期和生活质量得到了极大改善，但目前仍缺乏有效的疫苗来预防HIV感染。HIV的包膜糖蛋白（Env）三聚体是病毒入侵细胞的关键，也是疫苗研发的主要靶点。但Env三聚体的高度变异性使得人体难以产生有效的广谱中和抗体（bnabs）。大多数B细胞本身缺乏成为bnab产生细胞的内在遗传能力，而那些具有潜力的B细胞又很难被传统疫苗激活。为了攻克这一难题，来自全球108位科研人员共同设计了一种“胚系靶向”（germline-targeting，GT）策略，其核心目标是首先激活罕见的bnab前体B细胞，再引导它们逐步成熟为能够产生bnabs的B细胞，并将研究成果成功发表在《Science》期刊[2]。 研究成果发表[2] 1.2 精准激活bnab前体B细胞的GT1.1疫苗 2025年5月15日，研究人员以BG505 SOSIP三聚体为基础，精心设计了GT1.1疫苗，并与AS01B佐剂协同使用，在健康成年人开展了一项双盲、安慰剂对照的I期临床试验（IAVI C101），致力于激活bnab前体细胞，诱导VRC01类bnabs前体。VRC01类抗体因其广谱中和能力，并从多个HIV感染者中被分离出来而备受关注。试验结果显示，GT1.1疫苗不仅具有良好的安全性和耐受性，而且所有疫苗接种者均产生了针对GT1.1的IgG抗体，并至少持续六个月。更重要的是，大多数GT1.1疫苗接种者诱导了高频VRC01类bnab前体。这些bnab前体靶向CD4受体结合位点（CD4bs），展现出VRC01类抗体特有的体细胞超突变特征。来自疫苗接种者的VRC01类抗体群能够中和野生型假病毒，且在结构上与bnab VRC01高度相似。 HIV疫苗多阶段策略的早期临床试验[2] (二)国产艾滋病疫苗取得突破，“天坛株”载体疫苗I期临床成功 2025年8月4日，中国疾控中心艾防中心、北京协和医院等团队共同完成了我国首个复制型天坛痘苗载体艾滋病疫苗I期临床试验。研究团队创新性采用曾用于消灭天花的“天坛株”痘苗病毒为载体，构建重组疫苗，为艾滋病疫苗研发开辟新路径。 2.1 I期临床试验的关键成果 1) 安全性验证：在48名健康受试者中进行试验，所有受试者均未出现严重不良反应，仅有少数轻微局部和全身反应，如注射部位疼痛、红肿、低热等，且在短时间内自行缓解。 2) 免疫原性激发：受试者接种后体内产生针对HIV的特异性抗体和T细胞免疫应答，且在随访期间持续存在，显示疫苗激发的免疫记忆效果。 3) 为后续研究奠定基础：试验结果为II期临床试验提供了重要数据支持和经验积累，包括疫苗的最佳剂量、接种程序、免疫持久性等方面的信息。 2.2 与其他艾滋病疫苗研发进展的对比 1) 国际上mRNA技术的应用：美国的一项研究显示，使用mRNA技术的候选疫苗能引发强效免疫反应，但部分参与者出现荨麻疹等副作用，需进一步研究解决。 2) 国内ICVAX疫苗的成果：2024年11月，医克生物集团的ICVAX疫苗完成首次人体一期临床试验，各剂量下均展现良好安全性，受试者诱导出预期的T细胞免疫应答，且在接受最佳剂量的受试者中，T细胞反应增加2倍以上。 关于后续即将开展的复制型天坛痘苗载体艾滋病疫苗II期临床试验，还进一步扩大样本量，以评估疫苗在更大人群中的安全性和有效性。 除此之外，艾滋病防治领域已取得显著进展，如以长效药物来那帕韦（Yeztugo）为代表的治疗与预防方案已在多国获批上市；同时，以mRNA和痘苗载体等为代表的新型疫苗研发管线也日趋丰富，临床试验正在积极推进。 疫苗上市与研发情况 (三)艾滋病疫苗的后续研发前景 3.1 面临的挑战 1) 病毒特性复杂：HIV病毒具有超高速变异能力，其逆转录酶缺乏纠错功能，单次复制即可产生约20个突变，同一感染者体内的病毒多样性可能超过全球流感病毒的年变异总和。此外，病毒可整合至宿主基因组进入休眠状态，形成潜伏库，逃避免疫监视，即使疫苗诱导免疫应答，也难以清除这类“定时炸弹”。病毒包膜蛋白env表面覆盖密集的糖分子，形成糖盾保护，遮蔽关键中和表位，使抗体难以稳定结合。 2) 免疫系统认知鸿沟：广谱中和抗体（bnabs）通常需要经历长达数年的体细胞超突变过程，而HIV感染初期即破坏CD4+T细胞，阻碍这一进化路径。90%的感染通过性传播发生，疫苗需在黏膜部位建立“第一道防线”，但黏膜免疫应答机制仍不完全明确。动物实验显示，部分候选疫苗虽能诱导短期应答，但保护效果随时间快速衰减。 3) 临床试验复杂：进行有效的HIV疫苗临床试验非常复杂且成本高昂。例如，RV144试验涉及了数千名参与者，并且结果显示疫苗效果仅为中等程度。此外，疫苗的安全性和耐受性问题也需要严格监测，即使是在初步显示出一定的保护效果的情况下，也需要确保疫苗的安全性和耐受性。 3.2 研发进展与突破 1) 广谱中和抗体的工程化策略：通过冷冻电镜解析bnab与env三聚体的结合模式，锁定v2-apex、CD4结合位等保守区域。使用工程化免疫原（如EOD-GT8）激活原始B细胞，逐步引导抗体亲和力成熟。例如，William Schief团队提出的靶向胚系B细胞的疫苗策略，开发了EOD-GT6人工蛋白，并证实它可高效结合到VRC01-胚系B细胞，后续优化成为EOD-GT8，可在转基因鼠体内诱导产生VRC01类的抗体谱系。 2) 新型载体技术的崛起：mRNA-LNP平台（如Moderna的mRNA-1644疫苗）通过编码env和gag蛋白，在小鼠中诱导出优于蛋白亚单位疫苗的应答。自复制RNA载体（基于委内瑞拉马脑炎病毒的复制子）可延长抗原表达时间，增强生发中心反应。 3) 细胞免疫的精准激活：嵌合抗原受体（CAR）策略将HIV特异性抗体的单链可变区（scfv）与T细胞受体融合，已在临床试验中清除潜伏感染细胞。异源初免-加强方案（如DNA疫苗初免联合MVA载体加强）可激活多维度T细胞应答。 (四)总结 综上所述，尽管HIV疫苗研发之路因病毒的高度变异与免疫逃逸而异常崎岖，但全球科学界的协同创新正不断突破壁垒。从国际团队精准激活bnab前体的“胚系靶向”策略，到我国“天坛株”载体疫苗I期临床的成功，无不昭示着新的希望。随着新型载体技术与免疫设计理念的日新月异，科研人员正前所未有地接近终结艾滋病流行的终极目标。总之，未来之路虽挑战犹存，但曙光已现，胜利可期！ 参考文献： [1] The path that ends AIDS. https://thepath.unaids.org/wp-content/themes/unaids2023/assets/files/2023_report.pdf [2] Willis JR, Prabhakaran M, Muthui M, Naidoo A, Sincomb T, Wu W, Cottrell CA, Landais E, deCamp AC, Keshavarzi NR, Kalyuzhniy O, Lee JH, Murungi LM, Ogonda WA, Yates NL, Corcoran MM, Phulera S, Musando J, Tsai A, Lemire G, Sein Y, Muteti M, Alamuri P, Bohl JA, Holman D, Himansu S, Leav B, Reuter C, Lin LA, Ding B, He C, Straus WL, MacPhee KJ, Regadas I, Nyabundi DV, Chirchir R, Anzala O, Kimotho JN, Kibet C, Greene K, Gao H, Beatman E, Benson K, Laddy D, Brown DM, Bronson R, Jean-Baptiste J, Gajjala S, Rikhtegaran-Tehrani Z, Benner A, Ramaswami M, Lu D, Alavi N, Amirzehni S, Kubitz M, Tingle R, Georgeson E, Phelps N, Adachi Y, Liguori A, Flynn C, McKenney K, Zhou X, Owuor DC, Owuor SA, Kim SY, Duff M, Kim JY, Gibson G, Baboo S, Diedrich J, Schiffner T, Shields M, Matsoso M, Santos J, Syvertsen K, Kennedy A, Schroeter M, Vekemans J, Yates JR 3rd, Paulson JC, Hyrien O, McDermott AB, Maenetje P, Nyombayire J, Karita E, Ingabire R, Edward V, Muturi-Kioi V, Maenza J, Shapiro AE, McElrath MJ, Edupuganti S, Taylor BS, Diemert D, Ozorowski G, Koup RA, Montefiori D, Ward AB, Karlsson Hedestam GB, Tomaras G, Hunt DJ, Muema D, Sok D, Laufer DS, Andrews SF, Nduati EW, Schief WR. Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans. Science. 2025 Jul 31;389(6759):eadr8382. doi: 10.1126/science.adr8382 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。 立即扫码加入药事纵横交流群