ANTIRETROVIRAL ANALYTICAL TREATMENT INTERRUPTION (ATI) TO ASSESS IMMUNOLOGIC AND VIROLOGIC RESPONSES IN PARTICIPANTS WHO RECEIVED VRC01 OR PLACEBO AND BECAME HIV-INFECTED DURING HVTN 704/HPTN 085

开始日期2021-02-15

申办/合作机构-

NCT03208231

/ Completed临床1/2期IIT

Phase I/II Multisite, Randomized, Controlled Study of Monoclonal Antibody VRC01 With Combination Antiretroviral Therapy to Promote Clearance of HIV-1-Infected Cells in Infants

The purpose of this study was to evaluate the safety and antiviral activity to promote clearance of HIV-1 infected cells of VRC01 in infants with HIV beginning combination antiretroviral therapy (cART).

开始日期2018-08-06

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

NCT02797171

/ Completed临床1期IIT

A Phase 1 Clinical Trial to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Anti-Viral Activity of VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) and VRC-HIVMAB080-00-AB (VRC01LS) in the Serum and Mucosa of Healthy, HIV-Uninfected Adult Participants

This study will evaluate the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) and VRC-HIVMAB080-00-AB (VRC01LS) in the serum and mucosa of healthy, HIV-uninfected adults.

开始日期2017-03-01

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

100 项与 VRC-01 相关的临床结果

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100 项与 VRC-01 相关的转化医学

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100 项与 VRC-01 相关的专利（医药）

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311

项与 VRC-01 相关的文献（医药）

2025-09-23·JOURNAL OF VIROLOGY

Parallel evolution of the elite neutralizer phenotype in divergent HIV-1 clades

Article

作者: Alexander, David L. ; Mesa, Kathryn A. ; Wrin, Terri ; O'Rourke, Sara ; Berman, Phillip W. ; Yu, Bin ; Petropoulos, Christos J. ; Li, Sophia W. ; Hutchinson, Jennie M. ; Pogson, Grant H. ; Shen, Xiaoying

ABSTRACT:

The development of an effective vaccine against HIV-1 requires understanding how broadly neutralizing antibodies (bNAbs) evolve in natural viral infections. Here, we recovered 152 envelope sequences from two elite neutralizers (ENs) and five viral controllers and determined the neutralization sensitivity (IC 50 ) of each envelope glycoprotein (Env) to broadly neutralizing monoclonal antibodies (bN-mAbs). For the combined EN/controller data set, we observed that the median IC 50 value for a CD4-binding site (CD4bs) bN-mAb (VRC01) was significantly lower for viruses lacking an N465 glycan. For a clade AE EN viral population, Env mutations implicating a VRC01-like antibody occurred in concert with positive selection at N465. Using rabbit immunizations, N465 was found to shield immunogenic VRC01 contacts in the V5/β24 domain. In the clade B EN viral population, positive selection was observed at N332, a CD4bs epitope, and a 2G12-like glycan-dependent epitope (N295-N339-N392). In rabbit immunizations, a recombinant antigen derived from the basal virus showed a greater median positivity response to cladal consensus peptides overlapping N332 than from a later virus. However, the latter virus, which displayed an N49 glycan, elicited a greater median response to consensus peptides overlapping a VRC01 contact in the C1 domain. Rarely observed C1 glycans (N49, N97) evolved in both EN viral populations. Signals of positive selection, while largely absent for glycan polymorphism present in the controllers, were detected at glycans shielding bNAb epitope contacts in both EN viral populations. Positive selection of shielding glycans suggested constraints on the escape pathways of glycan-dependent antibodies imposed by bNAb responses.

IMPORTANCE:

In a small subset of HIV-1-infected individuals, natural viral evolution leads to the appearance of antibodies capable of neutralizing a broad assemblage of viruses from divergent clades (bNAbs). In this study, we determined that two viral populations with divergent infections exhibited commonalities in glycan evolution that accompanied the acquisition of exceptional serum neutralization breadth. Positive selection of glycans shielding immunogenic bNAb epitope contacts suggested conflicts for escape from glycan-dependent antibodies, and rare C1 glycan introductions highlighted the immunogenicity of a region overlapping a VRC01 epitope contact. Conflicts for glycan loss could lead to their persistence in a viral population. However, a heightening of a regional cross-reactive immune response concomitant with extraordinary glycosylation pointed to evolution of specific sequence for expanding antibody neutralization breadth. These results suggest that antigens displaying immunogenic bNAb epitopes in combination with rare glycosylation might help realize the production of an effective vaccine.

2025-08-19·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Structural insights into VRC01-class bnAb precursors with diverse light chains elicited in the IAVI G001 human vaccine trial

Article

作者: Cottrell, Christopher A. ; Lu, Danny ; Yuan, Meng ; Schief, William R. ; Kubitz, Michael ; Kalyuzhniy, Oleksandr ; Lin, Xiaohe ; Tingle, Ryan ; Wilson, Ian A.

The development of germline-targeting vaccines represents a potentially transformative strategy to elicit broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against HIV and other antigenically diverse pathogens. Here, we report on structural characterization of vaccine-elicited VRC01-class bnAb precursors in the IAVI G001 Phase 1 clinical trial with the eOD-GT8 60mer nanoparticle as immunogen. High-resolution X-ray structures of eOD-GT8 monomer complexed with Fabs of five VRC01-class bnAb precursors with >90% germline identity revealed a conserved mode of binding to the HIV CD4-binding site via IGHV1-2-encoded heavy chains, mirroring mature bnAb interactions. The light-chain V-gene diversity emulated VRC01 bnAbs and stabilized antigen engagement, while their conserved five-residue LCDR3 motifs prevented steric clashes. Notably, the VRC01-class bnAb precursors accommodated the N276 glycan, a key barrier in HIV Env recognition, through structural rearrangements in HCDR3 or LCDR1, despite its absence in the immunogen. Surface plasmon resonance analysis showed that 87% of elicited antibodies retained glycan binding capacity, albeit with reduced affinity. These findings validate the ability of eOD-GT8 60mer nanoparticles to prime VRC01-class bnAb precursors with native-like paratopes but with intrinsic glycan adaptability. Structural mimicry of mature bnAbs was observed even with limited somatic hypermutation, indicating that critical features are encoded in the germline repertoire. The structures highlight how germline-encoded features drive bnAb-like recognition at early stages. This work provides molecular evidence supporting germline targeting in humans and provides guidance for designing booster immunogens to shepherd affinity maturation toward broad neutralization.

2025-08-01·Clinical Trials

Dose finding in early-phase human immunodeficiency virus type 1 prevention monoclonal antibody clinical trials

Review

作者: Hahn, William ; Martin, Troy ; Gelderblom, Huub C ; Zhang, Lily ; Zhang, Bo ; Mayer, Bryan T ; Huang, Yunda ; Hyrien, Ollivier

Human immunodeficiency virus type 1 remains a major public health burden with 39 million people living with human immunodeficiency virus type 1 and 1.3 million new diagnoses in 2023, despite the recent approval of multiple antiretroviral-based prevention products. While the development of a safe and effective human immunodeficiency virus type 1 vaccine remains the ultimate goal for controlling the worldwide pandemic, progress has been hindered by unprecedented challenges, including the extraordinary genetic diversity of human immunodeficiency virus type 1, the inability of current vaccines to induce broadly reactive antibody responses, and the lack of clear immune correlates of protection to serve as benchmarks for vaccine development. Passive administration of broadly neutralizing monoclonal antibodies that are engineered versions of naturally occurring antibodies has emerged as a potential complement to current human immunodeficiency virus type 1 prevention modalities. These antibodies are isolated from people with human immunodeficiency virus type 1 and can neutralize a broad range of human immunodeficiency virus type 1 viruses. Importantly, advances in antibody engineering have improved the pharmacokinetics of these monoclonal antibodies, offering potential for lower levels and/or less frequent monoclonal antibody dosing with greater feasibility and accessibility for human immunodeficiency virus type 1 prevention. Evaluating monoclonal antibody candidates in human immunodeficiency virus type 1 prevention trials, dose-finding and optimization requires a careful balance between virus-neutralization coverage, cost considerations, and practical constraints. To achieve this, pharmacokinetic modeling of antibody concentrations over time, combined with pharmacodynamics modeling of the relationship between neuralization titers and prevention efficacy, serves as a core of the statistical framework. In addition, for human immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibodies administered to individuals without human immunodeficiency virus type, neutralization titers can be reliably predicted from antibody concentrations, owning to the preservation of neutralization function post-administration of these monoclonal antibodies. Within this framework, the antibody-mediated prevention efficacy trials of VRC01, an human immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibody, and a meta-analysis of 16 different monoclonal antibodies in non-human primates provided consistent evidence that neutralization titer is a potential pharmacodynamics biomarker of monoclonal antibody prevention efficacy. These findings support the use of integrated pharmacokinetics/pharmacodynamics modeling as a foundation for dose finding of human immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibodies. However, in the context of combination monoclonal antibody regimens, additional challenges arise. The total dose cost, operational feasibility, and the influence of dosing ratios on neutralization breadth and potency across diverse human immunodeficiency virus type 1 viral strains are important areas for further research. While monoclonal antibody clinical trials share some common design features with therapeutic small molecule drug trials, monoclonal antibodies possess unique safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics profiles that require dedicated statistical and clinical considerations, particularly when used for prevention of viral infections. In this article, we highlight dose-finding efforts particularly for combination monoclonal antibodies regimens, including the selection of optimal dosing ratio and total dose amount in the context of human immunodeficiency virus type 1 prevention. Looking ahead, future directions in monoclonal antibody-based human immunodeficiency virus type 1 prevention include efforts to enhance dose-associated cost-effectiveness, and the identification and validation of robust pharmacokinetic and pharmacodynamic markers that are predictive of the prevention efficacy of combination monoclonal antibodies.

项与 VRC-01 相关的新闻（医药）

2025-08-18

·药事纵横

Science驱动破局：从“胚系靶向”到中国“天坛株”，全球艾滋病疫苗研发迎来新纪元

艾滋病由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，自发现以来便持续对全球公共卫生构成严峻挑战。尽管抗逆转录病毒疗法与暴露前预防等干预措施显著改善了患者预后并降低了传播风险，但彻底根除HIV流行的终极目标仍有赖于安全有效的预防性疫苗。然而，HIV疫苗的研发之路异常坎坷，全球已开展的300余项临床试验中，绝大多数未能诱导出足够且持久的保护性免疫。近年来，随着对病毒免疫逃逸机制、广谱中和抗体等关键科学问题的深入理解，疫苗研发领域迎来了新的曙光，多项国际合作的突破性成果与国产创新疫苗的崭露头角，为终结艾滋病疫情带来了新的希望。本文旨在系统梳理HIV疫苗领域的最新研究进展，深入剖析当前面临的核心挑战，并展望未来的发展方向与潜在路径。 2023年，联合国艾滋病规划署于瑞士日内瓦发布了题为《终结艾滋病之路》的最新报告。该报告揭示了2022年全球艾滋病疫情的严峻现状：据统计，全球共有3900万名HIV感染者，其中2980万人正在接受抗逆转录病毒治疗；同年，新增感染者达130万，另有63万人死于艾滋病相关疾病。 2015年和2022年全球艾滋病感染情况[1] 近年来，随着对病毒免疫逃逸及广谱中和抗体等关键科学的深入认知，推动了疫苗研发的实质性突破。国内外多项创新成果的涌现，正为终结艾滋病疫情带来前所未有的希望。 (一)国际团队合作在Science发表成果 1.1 艾滋病疫苗研发的挑战与突破艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的严重传染病，尽管近年来在抗逆转录病毒治疗（ART）方面取得了显著进展，HIV感染者的生存期和生活质量得到了极大改善，但目前仍缺乏有效的疫苗来预防HIV感染。HIV的包膜糖蛋白（Env）三聚体是病毒入侵细胞的关键，也是疫苗研发的主要靶点。但Env三聚体的高度变异性使得人体难以产生有效的广谱中和抗体（bnabs）。大多数B细胞本身缺乏成为bnab产生细胞的内在遗传能力，而那些具有潜力的B细胞又很难被传统疫苗激活。为了攻克这一难题，来自全球108位科研人员共同设计了一种“胚系靶向”（germline-targeting，GT）策略，其核心目标是首先激活罕见的bnab前体B细胞，再引导它们逐步成熟为能够产生bnabs的B细胞，并将研究成果成功发表在《Science》期刊[2]。研究成果发表[2] 1.2 精准激活bnab前体B细胞的GT1.1疫苗 2025年5月15日，研究人员以BG505 SOSIP三聚体为基础，精心设计了GT1.1疫苗，并与AS01B佐剂协同使用，在健康成年人开展了一项双盲、安慰剂对照的I期临床试验（IAVI C101），致力于激活bnab前体细胞，诱导VRC01类bnabs前体。VRC01类抗体因其广谱中和能力，并从多个HIV感染者中被分离出来而备受关注。试验结果显示，GT1.1疫苗不仅具有良好的安全性和耐受性，而且所有疫苗接种者均产生了针对GT1.1的IgG抗体，并至少持续六个月。更重要的是，大多数GT1.1疫苗接种者诱导了高频VRC01类bnab前体。这些bnab前体靶向CD4受体结合位点（CD4bs），展现出VRC01类抗体特有的体细胞超突变特征。来自疫苗接种者的VRC01类抗体群能够中和野生型假病毒，且在结构上与bnab VRC01高度相似。 HIV疫苗多阶段策略的早期临床试验[2] (二)国产艾滋病疫苗取得突破，“天坛株”载体疫苗I期临床成功 2025年8月4日，中国疾控中心艾防中心、北京协和医院等团队共同完成了我国首个复制型天坛痘苗载体艾滋病疫苗I期临床试验。研究团队创新性采用曾用于消灭天花的“天坛株”痘苗病毒为载体，构建重组疫苗，为艾滋病疫苗研发开辟新路径。 2.1 I期临床试验的关键成果 1) 安全性验证：在48名健康受试者中进行试验，所有受试者均未出现严重不良反应，仅有少数轻微局部和全身反应，如注射部位疼痛、红肿、低热等，且在短时间内自行缓解。 2) 免疫原性激发：受试者接种后体内产生针对HIV的特异性抗体和T细胞免疫应答，且在随访期间持续存在，显示疫苗激发的免疫记忆效果。 3) 为后续研究奠定基础：试验结果为II期临床试验提供了重要数据支持和经验积累，包括疫苗的最佳剂量、接种程序、免疫持久性等方面的信息。 2.2 与其他艾滋病疫苗研发进展的对比 1) 国际上mRNA技术的应用：美国的一项研究显示，使用mRNA技术的候选疫苗能引发强效免疫反应，但部分参与者出现荨麻疹等副作用，需进一步研究解决。 2) 国内ICVAX疫苗的成果：2024年11月，医克生物集团的ICVAX疫苗完成首次人体一期临床试验，各剂量下均展现良好安全性，受试者诱导出预期的T细胞免疫应答，且在接受最佳剂量的受试者中，T细胞反应增加2倍以上。关于后续即将开展的复制型天坛痘苗载体艾滋病疫苗II期临床试验，还进一步扩大样本量，以评估疫苗在更大人群中的安全性和有效性。除此之外，艾滋病防治领域已取得显著进展，如以长效药物来那帕韦（Yeztugo）为代表的治疗与预防方案已在多国获批上市；同时，以mRNA和痘苗载体等为代表的新型疫苗研发管线也日趋丰富，临床试验正在积极推进。疫苗上市与研发情况 (三)艾滋病疫苗的后续研发前景 3.1 面临的挑战 1) 病毒特性复杂：HIV病毒具有超高速变异能力，其逆转录酶缺乏纠错功能，单次复制即可产生约20个突变，同一感染者体内的病毒多样性可能超过全球流感病毒的年变异总和。此外，病毒可整合至宿主基因组进入休眠状态，形成潜伏库，逃避免疫监视，即使疫苗诱导免疫应答，也难以清除这类“定时炸弹”。病毒包膜蛋白env表面覆盖密集的糖分子，形成糖盾保护，遮蔽关键中和表位，使抗体难以稳定结合。 2) 免疫系统认知鸿沟：广谱中和抗体（bnabs）通常需要经历长达数年的体细胞超突变过程，而HIV感染初期即破坏CD4+T细胞，阻碍这一进化路径。90%的感染通过性传播发生，疫苗需在黏膜部位建立“第一道防线”，但黏膜免疫应答机制仍不完全明确。动物实验显示，部分候选疫苗虽能诱导短期应答，但保护效果随时间快速衰减。 3) 临床试验复杂：进行有效的HIV疫苗临床试验非常复杂且成本高昂。例如，RV144试验涉及了数千名参与者，并且结果显示疫苗效果仅为中等程度。此外，疫苗的安全性和耐受性问题也需要严格监测，即使是在初步显示出一定的保护效果的情况下，也需要确保疫苗的安全性和耐受性。 3.2 研发进展与突破 1) 广谱中和抗体的工程化策略：通过冷冻电镜解析bnab与env三聚体的结合模式，锁定v2-apex、CD4结合位等保守区域。使用工程化免疫原（如EOD-GT8）激活原始B细胞，逐步引导抗体亲和力成熟。例如，William Schief团队提出的靶向胚系B细胞的疫苗策略，开发了EOD-GT6人工蛋白，并证实它可高效结合到VRC01-胚系B细胞，后续优化成为EOD-GT8，可在转基因鼠体内诱导产生VRC01类的抗体谱系。 2) 新型载体技术的崛起：mRNA-LNP平台（如Moderna的mRNA-1644疫苗）通过编码env和gag蛋白，在小鼠中诱导出优于蛋白亚单位疫苗的应答。自复制RNA载体（基于委内瑞拉马脑炎病毒的复制子）可延长抗原表达时间，增强生发中心反应。 3) 细胞免疫的精准激活：嵌合抗原受体（CAR）策略将HIV特异性抗体的单链可变区（scfv）与T细胞受体融合，已在临床试验中清除潜伏感染细胞。异源初免-加强方案（如DNA疫苗初免联合MVA载体加强）可激活多维度T细胞应答。 (四)总结综上所述，尽管HIV疫苗研发之路因病毒的高度变异与免疫逃逸而异常崎岖，但全球科学界的协同创新正不断突破壁垒。从国际团队精准激活bnab前体的“胚系靶向”策略，到我国“天坛株”载体疫苗I期临床的成功，无不昭示着新的希望。随着新型载体技术与免疫设计理念的日新月异，科研人员正前所未有地接近终结艾滋病流行的终极目标。总之，未来之路虽挑战犹存，但曙光已现，胜利可期！参考文献： [1] The path that ends AIDS. https://thepath.unaids.org/wp-content/themes/unaids2023/assets/files/2023_report.pdf [2] Willis JR, Prabhakaran M, Muthui M, Naidoo A, Sincomb T, Wu W, Cottrell CA, Landais E, deCamp AC, Keshavarzi NR, Kalyuzhniy O, Lee JH, Murungi LM, Ogonda WA, Yates NL, Corcoran MM, Phulera S, Musando J, Tsai A, Lemire G, Sein Y, Muteti M, Alamuri P, Bohl JA, Holman D, Himansu S, Leav B, Reuter C, Lin LA, Ding B, He C, Straus WL, MacPhee KJ, Regadas I, Nyabundi DV, Chirchir R, Anzala O, Kimotho JN, Kibet C, Greene K, Gao H, Beatman E, Benson K, Laddy D, Brown DM, Bronson R, Jean-Baptiste J, Gajjala S, Rikhtegaran-Tehrani Z, Benner A, Ramaswami M, Lu D, Alavi N, Amirzehni S, Kubitz M, Tingle R, Georgeson E, Phelps N, Adachi Y, Liguori A, Flynn C, McKenney K, Zhou X, Owuor DC, Owuor SA, Kim SY, Duff M, Kim JY, Gibson G, Baboo S, Diedrich J, Schiffner T, Shields M, Matsoso M, Santos J, Syvertsen K, Kennedy A, Schroeter M, Vekemans J, Yates JR 3rd, Paulson JC, Hyrien O, McDermott AB, Maenetje P, Nyombayire J, Karita E, Ingabire R, Edward V, Muturi-Kioi V, Maenza J, Shapiro AE, McElrath MJ, Edupuganti S, Taylor BS, Diemert D, Ozorowski G, Koup RA, Montefiori D, Ward AB, Karlsson Hedestam GB, Tomaras G, Hunt DJ, Muema D, Sok D, Laufer DS, Andrews SF, Nduati EW, Schief WR. Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans. Science. 2025 Jul 31;389(6759):eadr8382. doi: 10.1126/science.adr8382 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。立即扫码加入药事纵横交流群

疫苗临床1期

2025-05-19

·生物谷

Science｜HIV疫苗研发新突破！科学家精准激活免疫细胞，原子级操控带来新曙光

在全球范围内，约有4000万人正在与HIV病毒顽强抗争，其中三分之二的患者生活在非洲大陆。2023年，超过60万人因HIV相关原因失去了生命，同时有132万人新感染HIV。如今，HIV已成为全球第二大致命传染病，仅次于结核病。然而，迄今为止，尚未有一种有效的HIV疫苗问世。在这样一个全球健康面临巨大挑战的背景下，HIV疫苗的研发一直是科学界的难题。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效控制HIV感染，但疫苗的缺失使得HIV的预防和根除变得极为困难。近年来，mRNA技术和其他新型疫苗平台的发展为HIV疫苗研发带来了新的希望，但如何在人体中诱导产生广泛中和抗体（bnAbs）仍然是关键难题。近日，一篇发表在国际杂志《Science》上题为“Precise targeting of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”的研究报告中，来自阿姆斯特丹大学医学中心等机构的科学家们通过人体临床试验取得了突破性进展。他们发现，早期阶段的HIV疫苗能够在人体内引发靶向性的免疫反应，为全球健康领域带来了新的希望。在HIV疫苗的设计中，传统的疫苗策略往往难以奏效，这是因为HIV病毒具有高度的多样性和快速变异能力。为了开发出有效的HIV疫苗，科学家们需要诱导人体产生广泛中和抗体（bnAbs），这些抗体能识别并中和多种HIV病毒株。然而，激活罕见的bnAb前体B细胞一直是巨大的挑战。在这项研究中，科学家们进行了一项双盲、安慰剂对照的一期临床试验，开发了一种重组、靶向胚系的包膜糖蛋白（Env）三聚体——BG505 SOSIP.v4.1-GT1.1。研究结果表明，这种疫苗在大多数接种者中以高频率诱导了VRC01类bnAb前体。这些bnAb前体针对的是CD4受体结合位点，并且已经经历了VRC01类特有的体细胞超突变。进一步的分析显示，部分分离的VRC01类单克隆抗体能够中和野生型假病毒，并且在结构上与bnAb VRC01极为相似。这一研究成果不仅进一步支持了胚系靶向方法在HIV疫苗设计中的应用，还展示了通过合理疫苗设计对B细胞反应进行原子级操控的可能性。研究的亮点在于其精准的免疫激活策略和强大的国际合作。研究人员开发的疫苗使用了特别设计的免疫原，称为胚系靶向，这种疫苗能以原子级的精度靶向特定的B细胞从而激活bnAb前体。在试验中，47名参与者接受了高剂量、低剂量或安慰剂的注射。结果显示，疫苗能成功诱导VRC01类bnAb前体，为下一步的疫苗开发奠定了坚实的基础。研究者Tom Caniels博士指出：“我们观察到的免疫反应表明，我们或许正在正确的道路上。如今，我们能够以原子级的精度靶向作用于我们所需要的细胞。下一步，我们将进一步刺激这些细胞分泌广泛中和抗体。”在全球健康面临诸多挑战的当下，这一成果显得尤为珍贵。HIV疫情在非洲等地区尤为严重，开发出有效的HIV疫苗对于全球健康至关重要。这一积极的结果是国际研究人员多年智慧和坚持的结晶。研究者们强调，国际社会需要共同努力，确保这些具有潜在全球影响的研究能够继续推进。尽管这一研究取得了重要的进展，但HIV疫苗的研发之路仍然漫长。下一步，研究人员计划进一步刺激这些激活的B细胞使其分泌广泛中和抗体。如果能够实现这一目标，将为最终开发出有效的HIV疫苗带来希望。这项研究不仅为HIV疫苗的研发带来了新的曙光，也为其他传染病的疫苗开发提供了新的思路和方法。通过精准的免疫激活策略和强大的国际合作，科学家们正在逐步攻克HIV疫苗研发中的难题，为全球健康事业贡献力量。参考文献：TOM G. CANIELS,MADHU PRABHAKARAN,GABRIEL OZOROWSKI, et al. Precise targeting of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans, Science (2025). DOI:10.1126/science.adv5572.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

疫苗信使RNA临床1期

2025-04-10

·生物制品圈

攻克 HIV 的新希望 ——mRNA 疫苗，面临哪些难题？

摘要：本文围绕 HIV 的 mRNA 疫苗展开讨论。HIV/AIDS 仍是全球重大健康挑战，研发有效的 HIV 疫苗至关重要。mRNA 疫苗技术为其带来希望，文中阐述了 mRNA 疫苗的免疫治疗原理、作用机制和分类，介绍了相关的临床前和临床试验情况，分析了研发面临的挑战及可能的解决方案，并对未来进行了展望，指出尽管目前存在困难，但 mRNA 疫苗在 HIV 治疗上仍具有潜力，值得深入研究。一、HIV 疫情现状与 mRNA 疫苗的希望艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，自上世纪 80 年代被发现以来，一直是全球健康的重大威胁。尽管抗逆转录病毒疗法和暴露前预防措施取得了进展，但 HIV 感染率依然居高不下，研发有效的预防性疫苗迫在眉睫。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗展现出诸多优势，如安全性高、可大规模生产和适应性强等，这使得人们对利用 mRNA 技术研发 HIV 疫苗充满期待。二、mRNA 疫苗的作用机制与分类免疫治疗原理与作用机制：mRNA 疫苗的工作原理是将编码病毒抗原的 mRNA 包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，进入人体细胞后，细胞的翻译机制会根据 mRNA 的信息合成病毒蛋白，这些蛋白会被呈现在细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）上，免疫系统识别后会产生抗体，同时激活细胞介导的凋亡过程清除被感染的细胞，并形成记忆细胞，从而使人体获得对病毒的免疫力（mRNA 疫苗作用机制的图1，更直观地呈现这一过程）。在此过程中，B 细胞免疫和 T 细胞免疫都发挥着重要作用，同时，先天免疫中的模式识别受体（PRRs）能识别 mRNA 上的病原体相关分子模式（PAMPs），启动一系列信号通路，促进炎症趋化因子和细胞因子的产生，进一步激活免疫系统。疫苗分类：HIV 的 mRNA 疫苗主要有两种类型。非复制型（NRM）疫苗是传统的 mRNA 疫苗，由编码所需抗原的开放阅读框、两端的非翻译区和末端的聚腺苷酸尾组成。自我扩增型（SAM）疫苗则能在细胞内自我复制，它包含来自正链 RNA 病毒的复制所需组件，相比非复制型疫苗，它只需较低剂量就能产生较强的免疫反应。三、HIV 疫苗的临床前与临床试验临床前试验：在临床前试验中，研究人员进行了多种尝试。比如，给人源化小鼠注射包裹在 LNP 中的编码人 IgG1 单克隆抗体（VRC01）的核苷修饰 mRNA，单剂量注射就能保护小鼠免受 HIV - 1 的攻击。给新西兰白兔和恒河猴进行相关 mRNA 疫苗的皮内接种试验，也取得了一定成果，如恒河猴接种后产生了抗 gp120 IgG 反应，且低剂量的 SAM 疫苗被证明安全有效。临床试验：目前针对 HIV 的 mRNA 疫苗临床试验相对较少（临床试验的表格1，呈现各试验的详细信息）。像 BG 505 MD 39.3 gp151、eOD - GT8 60mer mRNA 疫苗等试验，旨在评估疫苗的免疫原性和安全性，但在诱导广泛中和抗体（bnAbs）方面存在不确定性，且多步骤免疫接种方案在实际实施中面临挑战。iHIVARNA - 01 疫苗通过直接将 mRNA 注入淋巴结来激活树突状细胞，试验中部分参与者的 T 细胞反应有所改善，但它在实现病毒缓解方面效果不佳，且存在个体免疫反应差异大、冷链储存要求高等问题。其他疫苗如基于树突状细胞的 AGS - 004 疫苗、MRK Ad5 HIV - 1 Gag/Pol/Nef 疫苗等，也都在有效性、安全性或生产实用性方面存在一定的局限性。四、mRNA 疫苗研发面临的挑战与解决方案mRNA 疫苗的共性挑战：mRNA 疫苗在研发和应用过程中面临一些共同的挑战。首先，它需要超低温储存，这给运输和分发带来了极大困难，特别是在资源有限的地区。其次，mRNA 本身不稳定，容易被体内的酶降解，需要用 LNP 包裹保护，但 LNP 可能引发免疫反应，导致发热、肌肉疼痛等不良反应，甚至在极少数情况下引发心肌炎。此外，mRNA 疫苗的生产过程复杂且成本高昂，限制了其在低收入国家的可及性。针对这些问题，研究人员正在努力设计更稳定的 mRNA 配方，使其能在较高温度下保存；优化 LNP 制剂，减少不良反应；探索更经济的生产方法，如无细胞 mRNA 合成技术等。HIV mRNA 疫苗面临的特殊挑战：研发 HIV 的 mRNA 疫苗还面临一些特殊的难题。HIV 的高突变率使得其表面蛋白不断变化，免疫系统难以识别，这给研发通用有效的疫苗带来了巨大阻碍。目前的 mRNA 疫苗在诱导强大且持久的 T 细胞免疫方面存在困难，而 HIV 感染的控制需要强有力的 T 细胞反应。另外，mRNA 疫苗的长期安全性和在免疫功能受损人群（如 HIV 感染者）中的适用性仍存在不确定性。为解决这些问题，科研人员聚焦于开发能诱导更强大、更具多样性免疫反应的疫苗，例如研究 bnAbs 和多表位疫苗设计；探索改进抗原设计、佐剂使用以及初免 - 加强免疫策略，将 mRNA 疫苗与其他疫苗平台（如病毒载体或蛋白疫苗）结合；开发冻干配方和热稳定的 mRNA 疫苗，以改善储存和分发问题；通过持续的临床试验和真实世界监测，评估疫苗的长期安全性和有效性。五、mRNA 疫苗的有效性与未来展望从现代研究和新冠疫苗的应用来看，mRNA 疫苗在引发免疫反应方面具有一定的有效性。它能通过模拟病毒感染，激活人体的细胞免疫和体液免疫，在对抗细胞内感染方面发挥重要作用。然而，由于 HIV 的复杂性，研发有效的 HIV mRNA 疫苗仍面临诸多挑战。如果当前的 mRNA 疫苗研发未能成功治愈 HIV，研究人员将继续寻找创新的解决方案，例如结合 T 细胞疗法或 bnAbs 等不同治疗方法，探索基因编辑技术（如 CRISPR）来靶向隐藏的 HIV 病毒库。即使无法实现完全治愈，这些研究也可能带来更好的预防性疫苗或长效治疗方法，改善 HIV 感染者的生活质量。六、总结自新冠疫情以来，mRNA 疫苗技术受到了广泛关注，其在 HIV 疫苗研发方面展现出了一定的潜力。目前的初步临床研究带来了一些令人鼓舞的结果，但要开发出高效的 HIV mRNA 疫苗，仍需要进一步深入研究和探索。尽管面临诸多挑战，mRNA 疫苗的灵活性和不断发展的技术为攻克 HIV/AIDS 难题带来了希望，持续的研究有望为全球抗击 HIV/AIDS 疫情提供更有效的手段。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

信使RNA疫苗

100 项与 VRC-01 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HIV感染	临床2期	美国	National Institute of Allergy & Infectious Diseases	2016-04-06
HIV感染	临床2期	巴西	National Institute of Allergy & Infectious Diseases	2016-04-06
HIV感染	临床2期	秘鲁	National Institute of Allergy & Infectious Diseases	2016-04-06
HIV感染	临床2期	瑞士	National Institute of Allergy & Infectious Diseases	2016-04-06

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03208231 (CTgov)	临床1/2期	HIV感染	61	Combination Antiretroviral Therapy (cART)+VRC01 (VRC01 (Arm 1))	觸網鹽鹹積鬱糧鏇壓鹽 = 醖選繭築鏇鏇鏇淵鬱壓艱夢衊鹽製衊築遞夢齋 (範願築淵簾鹹醖構餘鏇, 窪淵窪窪鹽醖網範衊鏇 ~ 齋顧醖網壓願壓淵鏇鬱) 更多	-	2023-05-24
				Combination Antiretroviral Therapy (cART) (No-VRC01 (Arm 2))	觸網鹽鹹積鬱糧鏇壓鹽 = 遞築製網構簾遞襯選鹽艱夢衊鹽製衊築遞夢齋 (範願築淵簾鹹醖構餘鏇, 淵淵餘積繭製壓網築膚 ~ 鑰衊鑰鏇構糧築鏇壓鏇) 更多
NCT02568215 (CTgov)	临床2期	HIV感染	1,924	Placebo (Placebo)	衊構製鏇繭獵膚廠繭糧(願餘餘選夢選艱窪鏇製) = 淵夢膚壓觸積憲積鹽艱廠壓壓醖蓋鏇艱構餘廠 (淵積積廠壓憲壓顧齋網, 顧壓網鑰構積簾艱衊獵 ~ 鏇膚襯餘選廠簾夢夢憲) 更多	-	2022-02-08
				VRC01 (Low-Dose VRC01)	衊構製鏇繭獵膚廠繭糧(願餘餘選夢選艱窪鏇製) = 窪築選齋窪廠齋膚鹹廠廠壓壓醖蓋鏇艱構餘廠 (淵積積廠壓憲壓顧齋網, 壓鬱鏇壓壓廠繭簾積積 ~ 獵衊觸鏇襯窪餘顧獵齋) 更多
NCT02716675 (CTgov)	临床2期	HIV感染	2,699	Placebo (Placebo)	網獵積構鹽遞醖範餘鏇(衊淵鹽蓋顧鹽網製齋鏇) = 鑰顧壓鹹願窪壓鏇膚網醖淵顧繭窪製醖製夢廠 (齋餘壓憲衊鬱壓繭願艱, 繭蓋顧淵淵衊簾顧艱膚 ~ 憲願鏇襯淵積鏇夢獵繭) 更多	-	2022-02-08
				VRC01 (Low-Dose VRC01)	網獵積構鹽遞醖範餘鏇(衊淵鹽蓋顧鹽網製齋鏇) = 蓋餘憲積襯憲顧衊襯遞醖淵顧繭窪製醖製夢廠 (齋餘壓憲衊鬱壓繭願艱, 襯廠憲醖選鹹夢觸廠觸 ~ 網範鏇鬱鹹願憲觸鹽鏇) 更多
NCT02256631 (CTgov)	临床1期	HIV感染	83	VRC01 (Dose Group 1)	觸壓獵淵網餘鹽憲鹽淵 = 觸餘餘淵遞範壓膚遞廠獵積憲蓋網構積廠願構 (醖憲蓋範構鏇窪鹹獵夢, 鏇餘鏇艱窪觸膚醖製築 ~ 壓壓觸淵淵選夢膚鏇鏇) 更多	-	2021-08-23
				VRC01 (Dose Group 2)	觸壓獵淵網餘鹽憲鹽淵 = 鑰製積艱廠鏇窪淵簾選獵積憲蓋網構積廠願構 (醖憲蓋範構鏇窪鹹獵夢, 鹹範衊艱顧鏇簾鹽積範 ~ 鬱繭選鑰齋觸範鹹齋範) 更多
NCT02256631 (Pubmed \| Am J Trop Med Hyg \| J Infect Dis) 人工标引	临床1期	HIV感染	40	VRC01	鏇繭網鬱襯膚遞簾積糧(製鏇觸憲鹽壓製餘繭積) = Subcutaneous VRC01 was safe and well tolerated with only mild-to-moderate local reactions, primarily erythema, which rapidly resolved. For multiple-dose infants, local reactions decreased with subsequent injections. 鏇壓壓積襯醖膚醖窪築 (醖膚觸鏇願憲鏇範鹹製 )	积极	2020-07-23
NCT02664415 (RV397, Pubmed \| Lancet HIV) 人工标引	临床2期	HIV感染	19	VRC01	襯簾鬱鬱築憲簾齋範鹹(顧積鹽範壓淵襯繭願繭) = No serious adverse events were reported in either group 選範簾築蓋憲醖觸構淵 (憲淵獵壓獵廠憲簾壓膚 )	不佳	2019-05-01
				Placebo
NCT02411539 (Pubmed \| Open Forum Infect Dis) 人工标引	临床1期	HIV感染	40	VRC01	蓋鏇鑰積鏇窪艱遞窪鬱(餘壓獵鹽願繭憲廠憲艱) = 廠網糧獵夢鹹選齋壓製廠構醖網憲觸繭蓋鬱築 (壓遞範蓋襯網憲廠範積 )	积极	2018-10-20
				Placebo	蓋鏇鑰積鏇窪艱遞窪鬱(餘壓獵鹽願繭憲廠憲艱) = 醖積蓋繭齋艱醖構齋顧廠構醖網憲觸繭蓋鬱築 (壓遞範蓋襯網憲廠範積 )
NCT02664415 (RV397, CTgov)	临床2期	HIV感染	23	VRC01 (VRC01)	簾醖積衊憲獵鹽願選範 = 廠鏇衊膚範鏇衊鏇餘齋製獵鹽製網築鬱夢築鑰 (鏇獵廠襯蓋鬱積範齋鹽, 壓憲願顧糧範襯獵遞淵 ~ 壓範顧簾製鹽齋鹹範窪) 更多	-	2018-10-17
				Placebo for VRC01 (Placebo for VRC01)	簾醖積衊憲獵鹽願選範 = 製壓艱築鬱糧範遞獵範製獵鹽製網築鬱夢築鑰 (鏇獵廠襯蓋鬱積範齋鹽, 鬱網鬱簾襯願鬱獵築窪 ~ 網窪鹹獵獵齋蓋積製獵) 更多
NCT02411539 (CTgov)	临床1期	HIV感染	40	Placebo+VRC01 (Arm A: VRC01 Followed by Placebo)	製鹽膚壓膚窪衊鹽遞範 = 窪膚夢鬱觸餘醖築廠蓋淵蓋鏇壓憲壓築膚選壓 (範鬱鬱憲衊構壓築遞鑰, 淵窪夢鏇構壓壓簾鏇鹽 ~ 糧鏇鏇簾構襯鹽顧鹹積) 更多	-	2017-07-31
				Placebo+VRC01 (Arm B: Placebo Followed by VRC01)	製鹽膚壓膚窪衊鹽遞範 = 鹹鹽願鬱憲憲壓範鹽鹽淵蓋鏇壓憲壓築膚選壓 (範鬱鬱憲衊構壓築遞鑰, 廠築糧觸夢選網夢範繭 ~ 衊簾遞齋觸醖鹹鏇蓋獵) 更多
NCT02463227 (ACTG A5340 and NIH 15-I-0140, CTgov)	临床1期	HIV感染	14	VRC01	衊鹽艱夢鬱醖蓋願製衊 = 齋鬱觸積鹽範廠壓醖憲積網鑰選醖衊憲選憲鹽 (範選繭餘壓艱簾膚艱淵, 醖遞築廠顧構醖鑰製餘 ~ 壓觸鏇築繭製鹽製簾餘) 更多	-	2017-04-20