NM6603

摘要： 藤济医药深耕核受体药物研发领域，凭借国际领先的非基因型核受体药物开发模式，聚焦RXRα、RARα等热门核受体靶点，布局肿瘤、代谢性疾病等重大疾病领域创新药研发。 公司成功开发多款具有国际竞争力的首创新药（First-in-Class）：NM6603作为靶向RXRα变异体的小分子化合物，通过抑制肿瘤代谢重编程，在乳腺癌、肺癌等晚期实体瘤中展现高效低毒的抗癌活性，且可增强化疗药物敏感性；针对急性早幼粒细胞白血病（APL），设计合成的卤代视黄醇衍生物（5a/5b等），通过与RARα的Ser232形成非共价相互作用提升亚型选择性，同时作为RARα/RXRα调节剂，能激活PML-RARα融合蛋白、诱导其降解，在ATRA敏感及耐药型APL细胞中表现出优于临床药物ATRA的分化诱导和抗增殖效果； 基础信息 1  股票资讯 厦门特宝生物工程股份有限公司（以下简称“公司”）与藤济（厦门）生物医药科技有限公司（以下简称“藤济医药”）于2024年9月20日签署了《技术许可与开发合作协议》（以下简称“协议”）。根据协议约定，公司有偿获得藤济医药NM6606（以下简称“许可化合物”）及相关知识产权，在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区，以下简称“许可地域”）开发、注册、商业化含有许可化合物且用于治疗肝脂肪代谢及肝纤维化相关疾病（以下简称“许可适应症”）的任何品规和剂型的单药产品（以下简称“许可产品”）的独占许可。公司将在协议生效后按约定向藤济医药支付1000万元人民币首付款，最高不超过1.35亿元人民币的开发及销售里程碑款，以及按年净销售额一定比例支付特许权使用费。 2024年9月21日消息公布后，股票经历短暂下跌，于2024年9月26日启动上涨，在2024年9月30日出现涨停。当然股票这东西笔者确实说不清楚，也许是其他消息面支撑了特宝生物的上涨，不过好歹也是涨了。 2  药企简介 藤济医药拥有三十多年在核受体药物开发领域的深厚积累与国际领先的研发技术，专注于肿瘤、代谢性疾病等重大疾病领域。在这里，每一款独具国际竞争力的首创新药（First-in-Class）都是对生命科学的敬畏与探索的结晶，其正逐步成为创新型核受体小分子药物研发领域的全球领军者。 该药企的研发重点聚焦于核受体药物领域，具体可从以下几方面总结： 研发模式 采用靶向核受体细胞核外（非基因型）功能的新型核受体药物开发模式，该模式是其在国际上率先发现的，极具应用前景。 靶点选择 以核受体为核心研发靶点。核受体是介导激素、维生素及脂肪酸的功能蛋白，其功能异常与众多肿瘤及疾病发生发展密切相关，同时也是当今国际创新药物开发的热门靶点，在药物研发中具有重要地位，如全球销售最好的前200处方药中有34个是核受体药物，核受体药物占据全球医药10-15%的市场，且有16%的临床药物是核受体靶点药（例如维甲酸），药物靶点为核受体家族成员的占比也达到3%。 疾病领域 致力于开发治疗癌症、代谢性疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病等严重影响人类健康病症的创新药物，为这些疾病的治疗提供全新途径。 药物分析 1  药物简介 RXRα 类视黄醇X受体α(RXRα)是转录因子核受体超家族的独特成员，其调节广泛的生理和病理途径，包括细胞生长、增殖、分化和凋亡。最值得注意的是RARα在细胞分化中发挥关键作用。 RXRα包含三个结构域：负责配体结合和受体二聚化的C端配体结合结构域(LBD)，负责特异性DNA结合的DNA结合结构域(DBD)，以及结构可变且可塑的N端A/B结构域，其功能不明确。 像其他核受体家族成员一样，RXRα作为一种转录因子，通过与另一个核受体家族成员以同二聚体或异二聚体的形式与其同源DNA反应元件结合来调节靶基因的转录。由于RXRα表达改变和功能障碍，正常RXR信号传导受到破坏，这与许多恶性肿瘤的发生有关。在肿瘤细胞中经常观察到包括磷酸化或蛋白水解裂解在内的RXRα异常。 有丝分裂 有丝分裂是最动态的细胞周期阶段，它将每对姐妹染色单体中的一个传递给每个子细胞，由高度协调的事件协调。细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cdk1)与细胞周期蛋白B1复合控制细胞周期从G2期进入有丝分裂。Cdk1与另一种关键的有丝分裂激酶polo样激酶1(PLK1)协同作用，调节关键的有丝分裂事件，以确保遗传物质的精确复制。PLK1的作用很大程度上取决于其在有丝分裂过程中定位到各种亚细胞结构。在中心体，主要的微管组织中心(MTOC)对于双极有丝分裂纺锤体的组装和随后染色体忠实地分离成两个子细胞至关重要。PLK1调节中心体成熟、分离和微管附着。虽然有丝分裂在正常细胞中受到高度调节和协调，但它极易受到干扰。有丝分裂失调可导致肿瘤发生和/或肿瘤细胞快速增殖。Cdk1和PLK1在许多肿瘤类型中都被异常激活，因此已经大量开发用于癌症治疗的Cdk1和PLK1的药理学抑制剂。 NM6603 NM6603是藤济医药自主研发的First-in-class小分子化合物新药，通过靶向特殊形式的核受体RXRα变异体，用于治疗乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）、肺癌、和结直肠癌等晚期实体肿瘤，为国际首创。RXRα变异体是肿瘤细胞的特异性标志物，也是肿瘤易损性的一个表征，在肿瘤代谢重编程和肿瘤炎症微环境形成中起关键作用，是药物干预和治疗应用的一个新型靶点。NM6603通过一种独特的机制结合并靶向RXRα变异体，抑制肿瘤代谢重编程，从而在多个癌种中发挥高效低毒的抗癌活性，并可提高多种化疗药物对肿瘤的敏感性，有望帮助满足众多临床需求，有巨大的开发潜力。 2 前导化合物发现 急性早幼粒细胞白血病（APL）由t(15;17)染色体易位形成的PML-RARα融合蛋白驱动，RXRα是该融合蛋白复合物的关键组成部分。 临床药物ATRA治疗APL的主要药理机制是激活PML-RARα的转录活性并促进其降解。但ATRA无RAR亚型选择性，易引发耐药和副作用，仅少数患者可单独通过ATRA治愈。 文献中报道的卤代视黄醇类化合物数量较少主要包括TTNPB和AM580的氯代、溴代衍生物、BMS453、BMS701、BMS493的卤代衍生物、基于萘环类芳维A酸在C3位引入F、Cl的卤代视黄醇以及基于二苯乙烯类视黄醇母核在C3位进行卤代修饰的衍生物。在不同母核分子的构效关系中，卤素取代对配体转录活性的影响存在显著差异，例如AM580的卤代衍生物AGN193835与AGN193836进一步增强了对RARα转录激活的选择性，而BMS453的C3位氯代衍生物BMS641对三种RAR亚型的转录活性与母体化合物相比几乎无变化，但对RARα的结合亲和力显著降低，同时提升了对RARβ的结合选择性。 结构生物学研究表明，RARα中的丝氨酸232（Ser232）是决定不同RAR配体对α亚型选择性的关键位点，上述预测的结合模式为化合物的亚型选择性奠定了结构基础。基于这一发现，研究人员已成功开发出多种RAR亚型选择性激动剂，其中选择性RARα配体AM580可与RARα结合口袋中的Ser232形成稳定且有利的氢键。不过，目前尚无系统性报道探讨能否将卤键作为一种新策略，通过与Ser232形成非共价相互作用来提升RARα配体的选择性。 藤济医药设计合成了3种卤代视黄醇衍生物（5a/5b、7、8a）。 5a和5b是RARα亚型选择性双重激动剂及RXRα部分激动剂。将5a中的溴原子替换为氯原子或碘原子，得到了7或8a。有趣的是，含氯化合物7倾向于激活RXRα，并诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡；而含碘化合物8a则倾向于激活RARα，并诱导分化。它们作为RARα选择性激动剂和RXRα调节剂，对ATRA敏感及耐药型急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞均有显著抑制效果，为APL治疗提供了新的候选药物。 使用分子建模分析维A酸受体α-配体结合域（RARα-LBD）与其配体化合物（ATRA、AM580、3、5a和5b）的相互作用。选取含全反式维A酸的RARα-LBD晶体结构（PDB 作为模板。 与含羧基的经典RARα配体一致，5a和5b均能与Arg276和Ser287形成稳定氢键。此外5a可通过溴原子与Ser232形成卤素键相互作用，键长为3.0Å，键角为145.1°。而作为5a异构体的化合物5b，采用与5a不同的结合构象，也能与Ser232形成氢键相互作用。类似地，RARα选择性配体AM580与Ser232形成了强氢键相互作用。 上图为5a和5b在不同浓度下的激活倍数，以及与参考激动剂联合使用时，相对于所示各核受体的相对激活水平。 双荧光素酶报告基因检测显示全反式视黄酸（ATRA）、AM580、5a和5b对RARα-LBD、RARγ-LBD或RARβ-LBD转录活性的激活作用，绘制浓度-效应曲线，计算得到的半数有效浓度（EC50）和最大效应（Emax）值。这些结果进一步证实了5a和5b作为 RARα 亚型选择性双重激动剂及RXRα部分激动剂的功能。 通过双荧光素酶报告基因检测，分析5a和5b对RXRα-LBD转录活性的激活作用，以及对9-顺式视黄酸（9-cis-RA）激活RXRα-LBD转录活性的抑制作用，绘制浓度-效应曲线。 尽管5a和5b与ATRA、AM580结合于RARα-LBD的同一结合位点，但它们通过不同的结合作用模式选择性结合并激活RARα。 在测试的核受体中，化合物5a和5b对RARα和RXRα的激活具有明显偏好。它们对RARγ、RXRβ和PPARγ仅表现出微弱激动活性，而对RARβ、RXRγ、LXRα、LXRβ和ERα 的激动活性极低。 将5a、5b与ATRA共同加入实验体系后，二者对ATRA激活三种RAR亚型的作用未产生显著竞争效应。Arg276突变会部分削弱ATRA和AM580对RARα-LBD的激活作用，但会完全丧失化合物5a和5b对该靶点的激活能力。 对接结果显示，与ATRA（2.2Å）和AM580（2.1Å）相比，5a与Arg276之间的键长最短（1.9Å），这可能是上述现象的原因。5a和5b对9-顺式视黄酸（9-cis-RA）激活RXRα的转录活性具有显著抑制作用，对RXRβ的抑制作用则较弱。这可能是由于5a和5b与9-cis-RA竞争结合RXRα，提示二者同时具有RXRα部分激动剂的功能。 卤代视黄醇衍生物可通过与Ser232形成非共价相互作用，增强其对RARα的选择性。转录激活分析结果显示，5a对RARα具有选择性激动活性，且Arg276在5a激活RARα的过程中起关键作用；而3和ATRA不与Ser232发生相互作用，因此它们对不同RAR亚型的选择性较差。5a/b在体内对天然RARα可能具有更优的转录激活活性。在1μM浓度下，5a和5b可显著激活RARα同源二聚体及RARα/RXRα异源二聚体的转录活性，达到全反式视黄酸（ATRA）活性的60%以上，这一比例高于其在Gal4-RARα-LBD 系统中38%的活性水平。 具有转录功能减弱特征的融合癌蛋白PML-RARα，其转录激活作用被5a/b显著激活，在1μM浓度下活性达到ATRA的70%以上。 5a/b可诱导PML-RARα降解，而RARα中Arg276的突变（该位点对5a/b与RARα的结合及激活至关重要）会完全丧失这一降解效应。这提示PML-RARα的降解依赖于5a/b与该蛋白的结合。 5a/b对NB4细胞具有选择性强、效能高的分化诱导作用及抗增殖活性。以成熟白细胞特异性表达的分化标志物CD11b为指标，通过流式细胞术分析5a/b与ATRA对急性早幼粒细胞白血病细胞系的分化诱导作用。 5a/b的分化作用可能依赖PML-RARα的表达。0.5μM浓度下，5a/b与ATRA 均能显著诱导NB4细胞分化 且5a/b的诱导效果优于ATRA。对于非APL白血病细胞系，5a/b与ATRA均无法诱导其分化。 流式细胞术分析5a/b或ATRA处理NB4细胞3天或6天后的细胞周期分布。结果显示，处理后G0/G1期细胞比例显著升高，DNA合成期（S期）细胞比例明显降低；0.5μM浓度下，5a/b的该效应强于ATRA，与二者的分化诱导效果一致。相同浓度的5a/b或ATRA对K562 细胞几乎无上述影响。此外，经5a/b或ATRA预处理4天的NB4细胞，通过胸苷阻滞释放10小时同步化至M期后，分裂期细胞比例显著下降。 3  NM6603 非常明显的是B10是最优化合物，下图是B10的构效关系 藤济医药的专利比较多，结合论文来看，NM6603应该是RXRα/PLK1调节剂是(E)-N’-((2-羟基萘-1-基)亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基) 乙酰肼A1, 或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。 总体结构如上，也就相当于R2基团选自下图A0的结构。 目前不清楚为什么专利里会选取(E)-N’-((2-羟基萘-1-基)亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基) 乙酰肼A1作为例子，而完全不提到B10，也许是为了保护专利？当然笔者还有个愚蠢的想法，会不会是A1的脂溶性更好，所以舍弃了化合物B10呢？ 在药企公布药物的具体结构前，也只能进行大概的猜测。 市场碎碎念 这个药前景不错，只要疗效优于ATRA就可以取代ATRA的所有市场，此外高田生物开发的含全反式维甲酸（ATRA）的免疫调节脂质体HF1K16在胶质瘤中数据不错，NM6603也有将适应症拓展到胶质瘤中的潜力。 笔者不喜欢接病人，所有临床试验笔者统一贴临床试验中心GCP老师电话，联系方式：15298366770。 笔者和GCP老师讨论过为患者进一步提供便利的可能性，所以入组地点可能由患者所在地决定，因此可能出现联系GCP老师情况最后匹配到患者所在地临床试验的情况。 参考资料 1.http://www.nucmito.com/ 2.厦门特宝生物工程股份有限公司关于签署技术许可与开发合作协议的公告 3.RXRα结合剂和RXRα/PLK1调节剂 4.Overview of all-trans-retinoic acid (ATRA) and its analogues: Structures, activities, and mechanisms in acute promyelocytic leukaemia 5.Halogenated retinoid derivatives as dual RARα and RXRα modulators for treating acute promyelocytic leukemia cells 6.Design, synthesis and biological evaluation of acyl hydrazones-based derivatives as RXRα-targeted anti-mitotic agents