ORN-252

过去十年，CAR-T 改写了血液肿瘤的治疗史，但它也始终背着三座大山：贵、慢、难规模化。 一次动辄几十万美元的个体化治疗，复杂的体外改造流程，让 CAR-T 更像“高端手工定制”，而不是可复制的工业产品。 于是，一个更激进、也更具颠覆性的方向被推上舞台 - In Vivo CAR-T：不在体外造CAR-T，而是在患者体内直接生成。 这不是微创新，而是一次范式切换（Paradigm Change）后者说是一场革命。 2023年全球体外CAR-T市场约为80-100亿美元，预计到2030年可达200-300亿美元。但是，市场普遍认为，如果技术成功，In Vivo CAR-T的市场规模将达到数百亿甚至千亿美元级别，有望远远超越现有的（体外）CAR-T市场。其中的一个重要原因是患者池的暴增：目前传统体外CAR-T的患者局限于血液肿瘤的后线治疗，患者群体相当有限。但是如果In Vivo CAR-T获得成功，那么可以想象 血液肿瘤中，首先将从后线治疗前移到一线、甚至高危预防，覆盖淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤的更多患者。 实体瘤：这是最大的想象空间。现有CAR-T在实体瘤中效果有限，而In Vivo技术若能攻克实体瘤，将打开一个比血液瘤大10倍以上的患者市场（如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等）。 自身免疫性疾病：如狼疮、硬皮病等，已有早期体外CAR-T数据显示惊人疗效，In Vivo方式使其成为可行的常规疗法。而自身免疫性疾病的患者人数，又是肿瘤患者人数的若干倍。 跨国制药巨头们，这一次也是行动异常迅速，在2025年以迅雷不及掩耳之势，将头部的In Vivo CAR-T技术公司尽数收入囊中。 下面我们就来看一下In Vivo Car T是什么，它有什么特点，收益和风险是什么，以及为何这种新兴技术甫一出现就立刻得到了万众瞩目。最后我们再逐一分析一下目前头部的主要玩家们。 本文的参考文献请移步至知识星球下载： 1 什么是In Vivo CAR-T？ In Vivo CAR-T（体内CAR-T）疗法是细胞免疫治疗领域的重大创新。 与传统的ex vivo CAR-T不同，后者需要从患者体内采集T细胞，在体外进行基因改造、扩增和严格质控后，再回输给患者，整个过程复杂、耗时数周且成本高昂。In Vivo CAR-T则通过直接向患者静脉注射基因递送载体（如工程化慢病毒或脂质纳米粒子LNP），将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因精准递送到患者体内的T细胞（或NK细胞）中，在体内原位改造这些免疫细胞，使其成为具有特异性肿瘤杀伤能力的CAR-T细胞。 In Vivo Car-T和传统的Ex vivo Car-T的制备流程图： 这种方式实现了“一针治疗”的潜力，不仅适用于血液肿瘤，还正在向自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病）和潜在的固态瘤扩展，被业界视为CAR-T疗法的“下一代革命”。该技术核心在于精准的体内基因递送和免疫细胞靶向，避免了体外操作带来的变异性和耗竭风险。 2 In Vivo CAR-T的技术优势是什么？ 相较于传统ex vivo CAR-T，In Vivo CAR-T在多个维度展现出显著优势。它彻底简化了制造和物流流程，无需体外采集、改造和扩增细胞，可作为“现货”产品大规模生产，类似于普通生物制剂的静脉注射，大幅降低冷链和物流复杂性。同时，治疗成本有望从数十万美元降至数万美元级别，显著提升全球患者可及性。治疗时间也大幅缩短，从诊断到给药可能只需几天，避免患者在等待期间病情恶化。 此外，许多In Vivo平台无需淋巴清除化疗，毒性更低，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）发生率显著减少，甚至在临床数据中未观察到严重神经毒性。 体内改造还能保留T细胞的天然特性，避免体外扩增导致的耗竭和终端分化，生成更多记忆型CAR-T细胞，潜在疗效更持久且功能更强。 早期临床数据已显示出深度缓解（如MRD阴性）和良好耐受性，这些优势使得In Vivo CAR-T更容易在社区医院开展，并向固瘤和自身免疫病领域拓展。在一篇Nature综述强调，该技术还可能实现“免疫重置”，在自身免疫病中耗竭异常B细胞后允许健康免疫系统重建。 总结一下，In Vivo Car T的三大临床优势： 不需要 ex vivo 细胞制造 不需要化疗型淋巴清除 可用“药物工程思维”来设计 CAR 暴露与剂量 以及两大经济优势：便宜和可及性。 这几点叠加，意味着：CAR-T第一次具备了从肿瘤走向慢病（尤其是自身免疫） 的可能性。 此外，成功的递送平台（如靶向淋巴细胞的病毒载体、纳米颗粒）不仅可以用于CAR，还可用于其他基因疗法，想象空间巨大。 3 In Vivo CAR-T的技术路线 当前In Vivo CAR-T主要分为两大技术路线：病毒载体路线和非病毒载体路线。 1. 整合型病毒载体（Lentiviral / Retroviral） 病毒载体以工程化慢病毒（Lentiviral Vector, LV）为主，属于整合型，能实现CAR基因的持久表达，单次给药即可产生长期免疫监视效果，适合需要持续抗肿瘤效应的血液肿瘤领域，但需关注潜在的插入突变风险。 整合性病毒载体的优势是： CAR 表达持久 可能出现“抗原驱动的二次扩增” 更适合 肿瘤等高效力需求场景 同样不能忽视这种方式的风险 潜在的过度扩增、延迟毒性 安全性与监管属性更接近 基因治疗 一旦出现问题，不可“撤药” 这种整合型病毒载体的最大的风险在于肝脏毒性，这和基因治疗的风险非常类似。之前Blue Bird、Serapta等公司都出现过肝脏毒性的问题，甚至出现了死亡事件。这是病毒类载体的一个最常见的风险。 整合型病毒载体的主要公司有 Umoja Interius EsoBiotec Sana Kelonia 非病毒载体（LNP / RNA） 非病毒载体则主要采用脂质纳米粒子（LNP）递送mRNA或环状RNA，属于瞬时表达型，无基因整合风险，安全性更高，便于重复给药，更适用于自身免疫疾病等需要可控免疫重置的场景。 这条路线的特点是：CAR 短暂表达，可重复给药。 非病毒载体的主要定位是： 本质是 “可控 CAR 暴露” CAR 表达会随着 T 细胞增殖而自然衰减 可以通过剂量和给药频率来调节疗效与安全 非病毒载体的最佳应用是：自身免疫疾病（immune reset），因为这里不追求无限持久，而追求 “足够强、但可停”。 这里的典型公司包括 Capstan Orna MagicRNA Sanofi Immorna 此外，还有少数项目探索腺相关病毒（AAV）、纳米聚合物或DNA结合转座酶等新兴路径，但尚未成为主流。 病毒路线目前临床进展更快，已有多项人体数据披露，而非病毒路线因安全性优势和制造简便性受到大药企青睐，2025年多起高额收购即集中于此。这条路线的关键挑战在于递送效率、靶向特异性和免疫原性控制，未来两种路线可能相互融合，以兼顾持久性和可控性，同时扩展到NK细胞或巨噬细胞的体内改造。 4 真正的爆点：自身免疫性疾病 在自身免疫疾病领域，In Vivo CAR-T可能比在肿瘤领域更早兑现其真正价值。 自免疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化等，是免疫系统攻击自身组织。 过去几年，ex vivo CAR-T 在系统性红斑狼疮（SLE）等 B 细胞驱动的自免疾病中，已经反复展示出“immune reset（免疫重置）”的临床潜力—一次性清除致病 B 细胞，患者长期停药、指标持续缓解。 然而，传统 CAR-T 的高成本、复杂制造流程以及对化疗型淋巴清除的依赖，使其难以成为可推广的自免治疗方案。 In Vivo CAR-T 尤其是基于LNP/RNA的非整合路线，通过在体内短暂、可控地生成CAR-T细胞，有望在保留“免疫重置”效力的同时，大幅降低治疗负担和安全风险，使CAR技术第一次具备向慢病、自免疾病规模化应用的现实可能。从产业角度看，AbbVie、Sanofi 等大药厂率先将 In Vivo CAR-T 布局重点放在自免而非肿瘤，本质上是对这一逻辑的认可。 需要说明的是，传统自体的CAR-T不是不能用于自免，而是流程复杂，成本高昂；多数自身免疫性疾病本身并不是一种威胁生命的疾病，患者和保险公司对于支付40万美元的治疗费用很可能望而却步。但是In Vivo CAR-T却完美地规避了这个问题，它既保留了CAR-T针对自身免疫性疾病治疗的优势，同时极大降低了成本，提高了治疗的便利度。同时，其可及性使得其可以在患者家附近的社区诊所注射，无需像传统细胞治疗那样，必须去专科医生或者大医院或者治疗。可及性对于自身免疫性疾病的治疗至关重要。 目前临床研究（如用CD19 CAR-T或BCMA CAR-T治疗SLE、MG等）主要针对B 细胞介导的自身免疫病，通过清除产生自身抗体的 B 细胞或浆细胞来缓解疾病。已有小样本试验显示良好效果，甚至可能诱导长期无药缓解。 同时，自免疾病患者群体远大于某些血液肿瘤患者。例如中国的特应性皮炎的患者约7000万人、银屑病的患者约800万人、强制性脊柱炎的患者约390万人、哮喘患者约6700万人、慢性阻塞性肺炎的患者约1亿人；而中国每年肿瘤新发病患者约500万人。自免疾病患者虽然庞大，但很多是慢性病、需长期控制，并且多数无法承受传统 CAR-T 的高昂费用。 自免，可能才是 In Vivo CAR-T 走向真正商业化的第一站。 5 In Vivo Car-T领域的主要玩家 下面，我们按照两条技术路线，梳理一下In Vivo Car-T领域的主要玩家： 路线1：整合型病毒载体（Lentiviral / Retroviral） Kelonia Therapeutics （与强生深度合作） Kelonia Therapeutics是目前临床数据最成熟的独立玩家之一。其核心平台iGPS®采用改进的慢病毒载体，实现高度精准的体内基因递送和T细胞靶向。领先候选产品KLN-1010针对BCMA，用于复发/难治性多发性骨髓瘤。在2025年ASH会议上公布的首批人体数据中，4例患者全部在1个月内达到MRD阴性，CAR-T细胞扩增强劲且以记忆表型持久存在，无需淋巴清除化疗，毒性可控（主要低级CRS，无ICANS），目前被视为病毒载体路线的临床标杆，验证了体内改造的深度疗效潜力。 临床进展： KLN-1010是其主打的抗BCMA in vivo CAR-T候选，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。 该项目已经在 Phase 1 inMMyCAR试验中给予患者首剂，并快速产生了 MRD（最小残留病灶）阴性反应，且观察到体内CAR-T扩增，无需淋巴清除或ex vivo 制造。 初步数据显示在四例患者中都观察到了深度反应和持久记忆CAR-T，安全性良好，这也是目前in vivo CAR-T 临床证据中最实质性的数据之一。 产业合作背书： Kelonia与强生（Johnson & Johnson / Janssen） 建立了战略合作，共同推进下一代In Vivo CAR-T 药物研发，这表明大型制药公司也在押注其平台。 Umoja Biopharma（与 AbbVie 有深度合作/选项） Umoja Biopharma的VivoVec平台创新性地结合慢病毒载体与T细胞靶向复合物（如Rapamycin激活的表面配体），显著提升体内递送特异性和扩增效率。领先产品UB-VV111针对CD19，已获FDA快速通道指定，目前Phase 1试验正在进行中，非人灵长类模型显示持久CAR-T生成、B细胞深度耗竭和支持重复给药。公司还与AbbVie合作开发多个项目，病毒载体路线在多剂量场景下的潜力突出。 核心卖点：UB-VV111（CD19），官方直接称为 “in vivo / in situ CAR-T”；并披露其在 2024 年获得 FDA IND clearance，且 2025 年在进行 I 期临床（NCT06528301）。 合作看点：Umoja 也披露 AbbVie 对其 CD19 in vivo CAR-T 候选拥有独家选择权。 Interius BioTherapeutics（已被Gilead/Kite收购） Interius BioTherapeutics（现为Kite/Gilead子公司）开发了独特的靶向慢病毒平台，可同时在体内生成CAR-T和CAR-NK细胞，扩展了效应细胞类型。领先产品INT2104针对CD20，已进入欧洲临床，是首个在欧洲启动的In Vivo CAR-T项目。2025年8月被Kite以3.5亿美元收购，反映了传统ex vivo CAR-T巨头对体内技术的防御性布局，以维持在B细胞恶性肿瘤领域的领先。 核心卖点：Kite（Gilead）2025年官宣收购 Interius，目的就是获得其in vivo 平台（官方口径是把 CAR-T 直接给到内生成，减少传统外周采血-体外改造流程的复杂度）。 重要性：这是“CAR-T 霸主-Kite”在 in vivo 方向的标志性动作，标志公司被被主流CAR-T势力纳入主航道。 EsoBiotec（已被AstraZeneca收购） 采用第三代免疫屏蔽慢病毒载体ENaBL平台，具有增强的隐蔽性和递送效率。领先产品ESO-T01同样针对BCMA。2025年《Lancet》发表的首批4例中国IIT试验数据显示，所有患者均获得应答，其中2例完全缓解，体内CAR-T生成迅速且安全性良好。该项目是2025年3月AstraZeneca以最高10亿美元完成收购的核心资产，体现了大药企对成熟慢病毒平台的抢夺，尤其在肿瘤领域的持续布局。 核心卖点：AstraZeneca2025年官宣并完成收购 EsoBiotec，公开描述为推进 in vivo cell therapy 能力，并披露交易结构（最高约 $1B，总对价含里程碑）。 路线2：非病毒载体（LNP / RNA） Capstan Therapeutics（已被AbbVie收购） Capstan Therapeutics（现为AbbVie子公司）采用靶向脂质纳米粒子（tLNP）递送mRNA的非病毒平台，实现瞬时CAR表达和高度可控性。 领先产品CPTX2309针对CD19，主要布局自身免疫疾病，非人灵长类数据显示快速深刻B细胞耗竭后幼稚B细胞重生，支持“击打后重置”的免疫治疗范式。2025年6月被AbbVie以21亿美元收购，成为非病毒路线最高额交易之一，凸显其在SLE等自身免疫领域的颠覆潜力。 核心卖点：tLNP（targeted LNP）递送RNA载荷，lead 项目是抗CD19的in vivo CAR-T候选（CPTX2309），方向偏 B细胞介导的自身免疫。 重要性：AbbVie 2025 年完成收购，新闻稿明确把它作为“first-in-class in vivo tLNP anti-CD19 CAR-T + 平台”来讲，是赛道里最硬的“背书”之一。 Orna Therapeutics （环状领域的独立玩家） Orna Therapeutics是环状RNA（circular RNA, oRNA®）领域的领先独立玩家，通过专有LNP递送系统实现高效体内CAR生成。其panCAR平台采用非病毒瞬时表达路线，强调可重复给药和低毒性。领先产品ORN-252针对CD19，主要用于B细胞驱动的自身免疫疾病。 在2025年ASH会议披露的临床前数据中，非人灵长类模型显示低剂量（0.1 mg/kg）下即可实现外周血和脾脏完全B细胞耗竭，支持多剂量方案；另一BCMA-targeted panCAR项目针对多发性骨髓瘤，显示高度选择性浆细胞耗竭。公司计划2025年底提交ORN-252的临床试验申请，并于2026上半年进入人体试验，环状RNA的持久表达优势使其在自身免疫和肿瘤双领域均具竞争力。 核心卖点：走 circular RNA（oRNA）+ LNP，公开资料里反复强调其 in vivo CAR / panCAR 思路，lead项目ORN-252（抗CD19），既谈自免也谈肿瘤方向。 重要性：2025 年底在 ASH 等会议节点持续披露数据，属于“还没被并购，但外界关注度高”的一线平台公司。 Orbital Therapeutics（已被BMS收购） Orbital Therapeutics（现为BMS子公司）基于环状RNA结合LNP的非病毒平台，提供比线性mRNA更长的表达持久性和蛋白产量。领先产品OTX-201同样针对CD19，临床前数据显示在多个组织中高效B细胞耗竭。2025年10月被BMS以15亿美元收购，进一步强化了非病毒路线在自身免疫领域的吸引力，并为BMS的细胞治疗管道注入新增长点。 核心卖点：公开披露其 OTX-201 为 in vivo CAR-T 候选，并给出“推进到临床开发”的时间表（官方表述指向 2026 上半年）。 重要性：BMS 2025 年官宣收购 Orbital，并明确提到收购包含 OTX-201（in vivo 细胞重编程 / next-gen CAR-T）。 MagicRNA— 国内/新兴玩家代表 MagicRNA是中国领先的非病毒玩家，其EnC-LNP平台专为T细胞靶向设计，实现mRNA高效递送。领先产品HN2301针对CD19，是全球首个进入临床的in vivo CAR-T用于SLE。 2025年NEJM发表的首个人体数据（5例难治性SLE患者）显示，低剂量下快速重编程高达60%的CD8+ T细胞为CAR-T，实现B细胞完全耗竭、疾病活动度显著下降，且安全性良好（无神经毒性、无严重不良事件），无需淋巴清除，标志着in vivo CAR-T在自身免疫领域的首次临床验证。 核心亮点： 使用靶向 LNP 递送 CD19 CAR mRNA，使患者体内 T 细胞生成 CAR-T 在 SLE 中实现深度 B 细胞清除、临床指标改善 无明显严重不良事件，标志着 in vivo CAR-T 在自免领域的首个可实际临床示范 Immorna — 国内/新兴玩家代表 Immorna（前称Innorna）开发靶向LNP平台，支持mRNA递送的in vivo CAR-T工程，与Capstan、MagicRNA类似，强调安全性与可重复给药。公司项目仍处于临床前阶段，聚焦免疫相关疾病，代表了中国在非病毒路线上的另一新兴力量。 开发了基于 mRNA 体内递送的 CD19 in vivo CAR-T（JCXH-213） 已有首例患者实际给药进展 代表国内生物技术公司在这个新赛道的实际临床推进尝试 第三路径：非病毒非LNP Sana Biotechnology Sana Biotechnology采用独特的fusogen（融合体）平台，实现CD8靶向的体内基因递送，避免肝脏等非靶组织积累。领先候选SG293针对CD19，用于B细胞肿瘤和自身免疫病，非人灵长类数据显示单次给药即可实现深度B细胞耗竭和免疫重置，无需淋巴清除化疗。公司2025年优先推进该平台，预计最早2027年提交IND申请，代表了非病毒、非LNP的新兴递送路径。 中国玩家们 此外，中国新兴玩家也在快速跟进，如Vivacta Bio/Grit Biotherapeutics的mRNA-LNP平台GT801，在2025年ASH会议上披露了初步人体数据，显示高效体内CAR-T生成、低细胞因子释放和支持重复给药；易慕峰生物和嘉晨西海等公司则在突破专利壁垒的国产载体上取得进展。 6 In Vivo Car-T的挑战 尽管In Vivo CAR-T疗法被视为细胞治疗的颠覆性进步，但其临床转化仍面临多项关键挑战。其中最核心的是递送特异性问题：如何精准地将CAR基因递送到目标T细胞，而避免“CAR打错细胞”的脱靶效应。 目前的病毒载体（如慢病毒）或非病毒载体（如LNP）虽已通过靶向配体（如抗CD3/CD8抗体）显著提升T细胞选择性，但仍存在脱靶转导风险——基因可能进入非T细胞（如肝细胞、B细胞或其他免疫细胞），导致非特异性CAR表达、潜在插入突变或免疫激活异常。临床前数据虽显示良好靶向性，但人体内的复杂环境（如预存免疫、组织屏障）可能放大这一风险，需进一步优化载体设计以实现更高特异性和效率。 此外，剂量–疗效关系仍不清晰，目前多数项目处于早期临床，缺乏成熟的剂量爬坡数据和药代动力学模型；长期安全性数据几乎为零，仅限于短期随访，无法评估持久表达带来的潜在肿瘤发生风险（如整合型载体）或重复给药的累积毒性；CMC（化学、制造与控制）与放大生产仍是工程难题，非病毒LNP虽易规模化，但靶向偶联后稳定性、批次一致性和效力测定复杂，而病毒载体则面临高成本、免疫原性和大规模纯化难题。这些挑战要求未来通过更多人体试验、非人灵长类模型和创新载体（如融合体或新型纳米材料）逐步解决，以确保In Vivo CAR-T的安全有效商业化。 7 In Vivo Car T的展望 2025年成为In Vivo CAR-T领域的收购高峰年，累计交易额超60亿美元，背后是大药企对这一颠覆性平台的集体抢占和FOMO心态。 目前病毒载体路线在肿瘤领域临床领先，非病毒路线（包括LNP-mRNA、环状RNA和fusogen）在自身免疫领域安全性与可控性更优。In Vivo CAR-T或许不会完全取代ex vivo CAR-T在高强度、个性化治疗场景中的地位，但它极有可能将CAR技术带入一个更广泛、更安全、更像药物的全新世界——而这个世界，不止属于肿瘤，更将属于自身免疫疾病的治愈性治疗。 随着2026年更多临床数据的披露，这个新世界的轮廓将愈发清晰，谁能率先跨越挑战、实现商业化突破，谁就将定义未来的“最强玩家”。 参考文献 In Vivo mRNA CAR T Cell Engineering via Targeted Ionizable Lipid Nanoparticles with Extrahepatic Tropism. Small, 2023, 2304378 Lipid nanoparticles produce chimeric antigen receptor T cells with interleukin-6 knockdown in vivo. Journal of Controlled Release， 350 (2022) 298–307.  In vivo chimeric antigen receptor，(CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery 2025.  如果你喜欢这类深度内容，欢迎加入我的知识星球。我在那里分享更多宏观经济、医药产业、社会观察相关的研究资料、数据和思考。