Gonyautoxins(Algenis SpA)

神经退行性疾病的发生伴随神经炎症激活。有研究者认为，神经炎症可能直接参与诱导疾病的发生，因此探究诱导神经炎症的因素对神经退行性疾病早期筛查和防治有重要意义。 神经退行性疾病的发生伴随神经炎症激活。有研究者认为，神经炎症可能直接参与诱导疾病的发生，因此探究诱导神经炎症的因素对神经退行性疾病早期筛查和防治有重要意义。 此前有研究表明，致病形式的Tau蛋白能够激活反转录转座子，并且发现反转录转座子能够在人类疾病发生过程中驱动炎症[1]。然而，Tau蛋白诱导的转座子激活是否促进神经炎症尚属未知。 近日，由圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心Elizabeth Ochoa领衔的研究团队在《科学进展》杂志发表最新研究成果。研究发现致病性Tau蛋白能够通过促进反转录转座子衍生的双链RNA（dsRNA）形成来驱动神经退化和神经炎症[2]。 他们在阿尔茨海默病（AD）患者、进行性核上性麻痹（PSP）患者和Tau转基因小鼠脑组织均发现了星形胶质细胞中dsRNA及其识别蛋白含量升高。这项研究首次表明反转录转座子激活介导的dsRNA水平升高可能是AD和PSP等原发性Tau病（tauopathy）的特征。 论文首页截图 反转录转座子是进化上广泛存在的遗传元件，它通过RNA拷贝的逆转录进行复制，并将产物DNA整合到宿主基因组的新位点。反转录转座子在人类基因组中的占比达到35%。除了诱导突变，反转录转座子的不良作用还可能来自于反转录转座子RNA、编码蛋白、衍生dsRNA、互补DNA等。 Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它在人大脑中异常沉积会导致“Tau病”，常见的Tau病包括AD和PSP等神经退行性疾病。近期多项研究表明，逆转录转座子在tau蛋白介导的神经毒性中被激活是导致神经退行性病变的原因[3]。 此前，Elizabeth Ochoa团队发现在AD患者大脑中反转录转座子含量升高。另外，反转录转座子在其他疾病中已经证实能够形成dsRNA。那么，反转录转座子衍生的dsRNA是否在Tau病个体中升高呢？ 研究人员收集不同病理阶段AD患者PSP患者脑组织样本，利用J2抗体标记dsRNA，结果发现，与对照组相比，Tau病组织样本中dsRNA含量显著升高。利用胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和微管相关蛋白2（MAP2）抗体分别标记星形胶质细胞和神经元，与抗体J2共染，结果发现dsRNA仅在星形胶质细胞中显著富集。 dsRNA在星形胶质细胞中显著富集 作为一种病原相关分子模式，dsRNA能够诱导干扰素反应。黑素瘤分化相关蛋白5（MDA5）是一种dsRNA解旋酶，属于维甲酸诱导基因I样（RIG-I）受体家族。RIG-I受体是非常重要的模式识别受体，它能够通过识别相关分子模式激活先天性免疫反应。MDA5能够通过识别长dsRNA以完成抗病毒天然免疫反应。研究人员将MDA5和GFAP进行共染，结果发现MDA5在Tau病脑组织的星形胶质细胞中表达显著升高。这说明在Tau病脑组织中dsRNA监视系统被激活。 dsRNA监视系统在Tau病脑组织的星形胶质细胞中显著升高 接下来，研究者观察dsRNA在Tau转基因小鼠脑组织中的累积是否改变。本研究使用的转基因小鼠为rTg4510，此小鼠能在Camk2a启动子控制下过表达与疾病相关的人源Tau蛋白突变形式。许多人类Tau病症状在rTg4510小鼠模型中复现，包括胶质增生、神经元缺失和转座子激活等。J2免疫荧光染色的结果表明，与对照组相比，J2蛋白在rTg4510小鼠的前额皮质组织中表达显著升高。 此外，与人类的研究结果相似，J2蛋白在rTg4510小鼠的星形胶质细胞中表达升高。也就是说，dsRNA在Tau致病蛋白过表达的小鼠模型中形成增多。MDA5和GFAP共染实验结果发现，MDA5在rTg4510小鼠的星形胶质细胞中表达升高。 dsRNA和dsRNA识别蛋白在rTg4510小鼠星形胶质细胞中表达升高 在本研究中，Elizabeth Ochoa团队利用Tau转基因果蝇探究了Tau蛋白、反转录转座子、dsRNA和神经退化之间的机制联系，通过检测J2和K2蛋白的表达量来评估果蝇头部dsRNA水平。结果表明，dsRNA在转基因果蝇头部含量显著升高。另外，J2免疫荧光染色显示Tau转基因果蝇的脑组织中dsRNA含量显著增加。 前文已经提到，dsRNA识别蛋白在Tau蛋白异常沉积的人和小鼠脑组织中表达增多。那么，促进dsRNA识别和清除是否能改善dsRNA在Tau转基因果蝇中的累积及其导致的神经毒性呢？ Dicer-2是核糖核酸酶III家族的dsRNA特异性内切酶，负责果蝇模型中dsRNA的识别和清除。研究者在泛神经元过表达Dicer-2发现，Dicer-2过表达能够显著降低dsRNA水平。此外，过表达Dicer-2能够有效减少Tau转基因果蝇的神经退行性病变。以上结果表明Tau蛋白诱导的dsRNA增加确实介导了神经毒性产生。 此前研究者发现，在果蝇泛神经元中过表达人源Tau蛋白能够从两方面干扰转座子控制：一是异染色质介导的反转录转座子转录沉默，二是piRNA介导的反转录转座子RNA转录后降解。针对这两方面的基因挽救实验发现，降低反转录转座子转录水平的同时能够抑制Tau蛋白诱导的神经毒性。研究人员敲低异染色质调控基因发现，异染色质解凝能够增加果蝇脑组织中dsRNA水平。 基于dsRNA与先天性免疫的机制联系，研究者推测dsRNA形成可能是驱动神经炎症的因素。利用NanoString免疫反应相关探针检测发现突变人Tau蛋白在泛神经元的表达能够促进Toll、IMD和Jak/Stat通路上先天免疫基因的转录。此外，异染色质解凝也能够显著升高Toll、IMD和Jak/Stat通路上先天免疫基因转录本的表达。 致病性Tau和异染色质解凝诱导神经炎症 总的来说，本研究通过调查多种Tau病模型中dsRNA升高的程度，以及dsRNA产生的来源和机制以及随后的神经炎症，将致病性tau诱导的逆转录转座子激活与dsRNA形成联系了起来。 参考文献： [1] Gorbunova V, Seluanov A, Mita P, et al. The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated diseases. Nature. 2021;596(7870):43-53. doi:10.1038/s41586-021-03542-y [2] Ochoa E, Ramirez P, Gonzalez E, et al. Pathogenic tau-induced transposable element-derived dsRNA drives neuroinflammation. Sci Adv. 2023;9(1):eabq5423. doi:10.1126/sciadv.abq5423 [3] Guo C, Jeong HH, Hsieh YC, et al. Tau Activates Transposable Elements in Alzheimer's Disease. Cell Rep. 2018;23(10):2874-2880. doi:10.1016/j.celrep.2018.05.004

谁是新药研发公司的“财神爷”？是BD/CBO吗？| 请投票！~~近日，权威生物技术杂志GEN（Genetic Engineering & Biotechnology News）发布了2023年值得关注的七大生物制药趋势。其中一项便是并购交易会有所反弹，普华永道预测，医药和生命科学领域的并购额和数量将在新的一年里反弹，但不会像2021年那样强劲，所有子行业的交易总额将在2250亿美元至2750亿美元之间。近两天便发生了多起并购交易，一起来看下。012023年1月18日，新旭生技（APRINOIA Therapeutics Inc.）与Ross Acquisition Corp II 宣布达成业务合并协议。Ross Acquisition Corp II是美国前商务部长Wilbur Ross创办的一家特殊目的收购公司（SPAC）。Aprinoia 是一家临床阶段生物技术公司，专注于阿尔茨海默病（AD）和进行性核上性麻痹（PSP）等神经退行性疾病诊断工具和疗法开发，将通过与Ross SPAC合并上市。Aprinoia 和Ross SPAC将各自成为新公司Aprinoia Therapeutics Holdings Ltd 的全资子公司，合并后预估企业价值3.196亿美元。作为合并的一部分，APRINOIA的所有现有股东将把他们100%股份转入新公司，预计将持有新公司的42%至74%的股份。Wilbur Ross个人通过可转换票据投资750万美元，并在合并结束时提供1250万美元的资金注入。这笔资金旨在满足公司主导产品18F-APN-1607（APN-1607）在中国实现商业化的资金需求。18F-APN-1607是新一代tau正电子发射断层扫描（PET）影像示踪剂，大幅改善了脱靶性。florzolotau (18F)可通过单次PET扫描，提供分辨率高、可量化的三维成像，将各类tau蛋白病的毒性蛋白聚积物在脑内分布的情形给显示出来，做为临床医生鉴别诊断的重要依据。此独特性使得florzolotau (18F)成为迄今唯一的tau示踪剂，在于不仅能够区分早期与晚期的阿尔茨海默病，还能检测罕见退行性疾病，包括PSP、FTD、PiD（皮克病）。022023年1月17日，Leap Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码LPTX）和 Flame Biosciences, Inc宣布达成最终合并协议。根据该协议，Leap收购了Flame及其资产，包括FL-301（CLDN 18.2单抗）、FL-302（临床前CLDN18.2/CD137双抗）、FL-501（临床前GDF15单抗）以及截至2022年12月31日的净现金约5000万美元。Flame Biosciences 主要专注于与慢性炎症相关的疾病药物（包括癌症、动脉粥样硬化性心血管疾病和关节炎）的发现、开发与商业化。Leap主要专注于开发靶向和免疫肿瘤疗法，主要候选药物是一款DKK1单抗DKN-01，用于治疗食管胃癌、子宫内膜癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌患者，FDA已授予DKN-01孤儿药资格用于治疗胃和胃食管交界处癌。2020年1月，Leap Therapeutics和百济神州达成协议，百济神州获得在亚洲（日本除外），澳大利亚和新西兰临床开发和推广DKN-01的独家授权许可，预付款和潜在里程碑付款共1.35亿美元。合并后的公司将继续在纳斯达克交易，股票代码为 "LPTX"，将由Leap现有的管理团队领导，并将继续专注于DKN-01临床试验的推进，截至2022年12月31日，合并后的公司总现金余额约为1.15亿美元，预计足以资助Leap计划运营费用和DKN-01、FL-301以及到2025年中期的临床前项目的开发计划。032023年1月17日，tRNA疗法开发公司hC Bioscience宣布已收购4SR Biosciences，4SR的技术将被用于发现和优化能够克服遗传错误的tRNA，推进基于tRNA的疗法开发，以治疗遗传病和癌症。4SR的技术包括一种专有的高通量测序工具MSR-seq，可以测量tRNA的丰度、修饰、充电和对压力、不同的生物条件和基因突变的反应碎片。这可以应用于hC的PTCX（补丁）平台，以纠正蛋白质合成的过早终止，以及增强公司的SWTX（开关）平台，旨在针对遗传病和癌症中的罕见密码子。 042023年1月17日，Elicio Therapeutics 宣布已与Angion（纳斯达克股票代码：ANGN） 达成最终合并协议Angion主要专注于纤维化疾病，自去年几乎停止了所有的开发活动，以保存其剩余的现金，同时寻找可以作为生命线的 "战略替代方案"。Elicio主要开发用于治疗癌症和其他疾病的新型免疫疗法，去年9月放弃IPO，Elicio将与Angion的一家全资子公司进行全股票交易合并。合并后的公司将继续使用Elicio Therapeutics的名称，股票代码为 "ELTX"，合并预计将在2023年第二季度完成。Angion股东预计将拥有新合并公司约34.5%的股份，而Elicio股东将拥有新合并公司65.5%的股份，Angion承诺向Elicio提供1000万美元的过桥贷款，在符合某些条件的情况下将分两期进行。合并后将专注于推进Elicio专有的淋巴结靶向双亲（AMP）技术，开发免疫疗法，重点是ELI-002，一种针对mKRAS驱动肿瘤的治疗性癌症疫苗，由AMP修饰的突变KRAS肽抗原和ELI-004（一种AMP修饰的免疫刺激寡核苷酸佐剂）组成。摘要图：药时代购买的正版图片（123rf）原文题目：本周变动：两天四起并购交易推荐阅读大咖专访 | 别有洞天的兔单克隆抗体世界，且听余国良博士娓娓道来！一个临床试验的失败，为阿斯利康省下14亿美元，Cincor肠子都悔青了制药巨头的2023「首裁」，默克美国分部裁员11%，主要来自「药物发现」团队初三看相声 |《缘满兔儿年！》大年初二 | 「迎婿日」聊一聊那些有价值有温度药味十足的精彩活动——药时代活动回顾与展望！~初一话兔丨祝8家兔年诞生的药企本命年快乐！新春祝福！药时代祝您新春快乐！兔年里大展宏兔！前兔似锦！恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理，降糖药的「破壁」之路...点击这里，立即报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！