TUG-891

帕金森（Parkinson’s disease, PD）目前已成为全球第二大类神经退行性疾病，我国PD患数量超300万，给我国经济、社会、医疗带来巨大负担。PD受年龄、环境和遗传因素影响，迄今已发现PD遗传因子近百个。 中科中山药物创新研究院李平研究员与密西根大学研究人员在前期研究中揭示了PD高风险基因TMEM175编码形成溶酶体特异性表达的氢离子通道TMEM175，并发现了首个小分子激活剂DCPIB（Cell 2022, 185, 2292–2308）。但如何开发活性更优的激活剂来阐释TMEM175小分子调控新机制，以及激活剂分子能否促进a-突触核蛋白（a-synuclein）聚集体降解实现PD疾病改善，仍是待解决的系列关键问题。 近日，中科中山药物创新研究院李平研究员联合中国科学院上海药物研究所周宇研究员、中科中山药物创新研究院尹万超研究员、上海交通大学程曦研究员、中南大学湘雅医院唐北沙教授等在Neuron上发表了文章“Structural insights into the activation of TMEM175 by small molecule”，该研究运用多学科交叉的方法，开发出多个溶酶体TMEM175氢离子通道高效激活剂，并首次解析了该类激活剂分子与人源TMEM175通道的复合物冷冻电镜结构，阐明了小分子动态调控TMEM175通道的分子机制，验证了TMEM175激活剂对PD个性化治疗潜力。 研究团队基于前期研究发现的TMEM175小分子激活剂先导化合物，通过初步结构优化和构效关系研究，开发出DCY1020等多个高活性的TMEM175激动剂，并成功解析出DCY1020-TMEM175复合物冷冻电镜结构，再结合位点特异性点突变、溶酶体膜片钳记录等技术，精确阐明了激活剂DCY1020调控TMEM175氢离子通道的结构基础和分子机制。基于DCY1020-TMEM175蛋白调控模式，研究团队进一步运用AI赋能的药物设计策略开展了基于结构的药物设计，获得活性更优的激活剂DCY1040，并同步发现DCY1040协同激活剂分子TUG-891，解析出DCY1040-TUG-891-TMEM175复合物冷冻电镜结构，清晰观察到同一个TMEM175通道蛋白内同时结合了两个小分子化合物，TUG-891位于另一个全新的结合口袋。经分子动力学模拟及溶酶体膜片钳实验，阐明了DCY1040和TUG-891分子动态调控TMEM175通道构象变化的分子机制。 该研究初步完成了靶向溶酶体氢离子通道TMEM175发展抗PD药物的概念验证工作，为未来PD对因治疗药物的开发奠定了科学基础。 研究团队进一步通过细胞和动物疾病模型，评估了TMEM175激活剂分子改善PD的药效。在神经元疾病模型中，DCY1040和TUG-891小分子显著促进了细胞对a-突触核蛋白聚集体的清除效率。在斑马鱼疾病模型中，a-突触核蛋白的溶酶体清除过程能够被DCY1040和TUG-891小分子加速，其相关的运动行为学障碍也得到了显著改善。上述药效学结果初步验证了靶向溶酶体TMEM175氢离子通道有望开发出帕金森疾病治疗药物。 该研究验证了TMEM175氢离子通道小分子激活剂作为PD个性化治疗药物的潜力。 研究团队还探索了我国PD患者TMEM175多个临床突变体，发现多个临床突变与TMEM175离子通道功能下调密切相关。深入研究发现，DCY1040等小分子激活剂可显著恢复多个功能下调型临床变异的通道功能。特别的是，在携带TMEM175临床变异的多种帕金森病患临床样本上，DCY1040和TUG-891均表现出调控溶酶体酸化的能力，为帕金森疾病的个性化治疗药物开发打下了坚实的基础。 总体而言，该研究初步完成了靶向溶酶体氢离子通道TMEM175的抗PD药物研发概念验证工作，为未来PD对因治疗药物的开发和个性化治疗奠定了基础。 中科中山药物创新研究院李平研究员、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、中科中山药物创新研究院尹万超研究员、上海交通大学程曦研究员、中南大学湘雅医院唐北沙教授为本文共同通讯作者。中科中山药物创新研究院朱学武博士、平美萱，中国科学院上海药物研究所刘恒博士、喻婷、侯鑫娇，中南大学湘雅医院刘振华教授，南京中医大学江忠文，南方医科大学黎婵婧为本文共同第一作者。该研究得到了浙江大学徐浩新教授、胡美钦教授的悉心指导。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.029 参考文献： 1. Bloem, B.R., Okun, M.S., and Klein, C. (2021). Parkinson’s disease. Lancet 397, 2284–2303. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00218-X. 2. Wong, Y.C., and Krainc, D. (2017). alpha-synuclein toxicity in neurodegeneration: mechanism and therapeutic strategies. Nat. Med. 23, 1–13. https://doi.org/10.1038/nm.4269. 3. Hu, M., Li, P., Wang, C., Feng, X., Geng, Q., Chen, W., Marthi, M., Zhang, W., Gao, C., Reid, W., et al. (2022). Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes. Cell 185, 2292–2308. https://doi.org/10.1016/j.cell. 2022.05.021. 4. Yang, C., Tian, F., Hu, M., Kang, C., Ping, M., Liu, Y., Hu, M., Xu, H., Yu, Y., Gao, Z., et al. (2023). Characterization of the role of TMEM175 in an in vitro lysosomal H+ fluxes model. FEBS Journal 290, 4641–4659. https://doi. org/10.1111/febs.16814. 5. Zhang, J., Zeng, W., Han, Y., Lee, W.R., Liou, J., and Jiang, Y. (2023). Lysosomal LAMP proteins regulate lysosomal pH by direct inhibition of the TMEM175 channel. Mol. Cell 83, 2524–2539. https://doi.org/10. 1016/j.molcel.2023.06.004. 6. Lee, C., Guo, J., Zeng, W., Kim, S., She, J., Cang, C., Ren, D., and Jiang, Y. (2017). The lysosomal potassium channel TMEM175 adopts a novel tetrameric architecture. Nature 547, 472–475. https://doi.org/10.1038/ nature23269. 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

帕金森病治疗新希望 跨膜蛋白175（TMEM175）作为帕金森病的潜在治疗靶点，因能够帮助清除α-突触核蛋白而备受关注。近日，科学家首次通过冷冻电镜技术解析了人类TMEM175与三种激动剂（DCY1020、DCY1040和TUG-891）的复合物结构，并成功捕获了该蛋白的开放构象。这项发表于Neuron的研究不仅揭示了TMEM175激动剂的作用机制，更为设计更有效的帕金森病治疗药物奠定了基础。 研究团队综合运用等多种方法，发现DCY1020/1040结合在两个亚基的界面处，诱导TMEM175形成开放构象，而协同激动剂TUG-891则进一步增强了这一效应。更重要的是，这些激动剂能够有效清除病理性的α-突触核蛋白，并恢复神经元中与帕金森病相关的TMEM175变异体的功能。这项研究从结构生物学角度阐明了TMEM175激动剂的作用机制，为开发新型帕金森病治疗药物提供了重要的理论依据和实验基础。 论文标题： Structural insights into the activation of TMEM175 by small molecule DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.029 可击杀癌细胞的T细胞新工具 根据Nature Immunology的一篇论文，科学家发现CTNNB1基因S37F突变产生的两种新抗原肽段能被常见HLA分子呈递，这种突变会导致β-catenin功能增强。据估计，美国每年有超过7000例新发癌症患者携带该突变。此外，研究者成功从健康人T细胞中分离出特异性识别这些突变肽段的T细胞受体（TCR）。 实验结果显示，装载CTNNB1-S37F特异性TCR的T细胞能够高效杀伤携带该突变的细胞系和患者来源类器官。在黑色素瘤细胞系小鼠模型和子宫内膜腺癌患者来源移植瘤模型中，TCR-T细胞成功清除了已形成的肿瘤。这些肿瘤模型都天然表达CTNNB1-S37F突变和相应的HLA限制性分子。该研究表明，靶向CTNNB1-S37F突变的TCR-T细胞疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新选择。 论文标题： TCR-engineered T cells targeting a shared β-catenin mutation eradicate solid tumors DOI: 10.1038/s41590-025-02252-1 破解纤维化治疗难题 细胞外基质（ECM）合成与降解失衡会导致组织纤维化的发生。目前抗纤维化策略主要聚焦于抑制ECM生成，而促进ECM降解的潜力尚未充分挖掘，尤其是肝星状细胞（HSCs）在ECM降解中的作用值得探索。最新发表于Science Translational Medicine的研究揭示了人类原代HSCs中促进ECM降解的关键信号通路：通过激活蛋白激酶Cα（PKCα）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）诱导基质金属蛋白酶1（MMP-1）的表达。此前研究团队还发现，抑制酸神经酰胺酶（aCDase）可增加HSCs中的神经酰胺水平，从而缓解肝纤维化。 在四氯化碳和高脂饮食小鼠模型中，基因敲减或小分子药物抑制aCDase活性均能增强胶原降解，显著改善肝纤维化。临床数据也显示，代谢功能障碍相关脂肪肝病患者的神经酰胺信号与ECM重塑和降解密切相关。这项研究不仅证实神经酰胺调控ECM降解的分子机制，更将aCDase确立为纤维化逆转治疗的新靶点，为开发“促降解”型抗纤维化药物提供了理论依据。 论文标题： Resolving fibrosis by stimulating HSC-dependent extracellular matrix degradation DOI: 10.1126/scitranslmed.ads9470 研究发现肺癌发生新机制 小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高、缺乏有效靶向治疗手段的癌症，部分原因是其肿瘤抑制基因频繁失活且缺乏明确的致癌驱动突变。约15%的SCLC患者携带NOTCH1或NOTCH2基因的功能缺失突变，且多数高神经内分泌特征的SCLC表现为NOTCH信号活性低下。最新发表于Developmental Cell的研究发现，在NOTCH2失活的SCLC中，表观调控因子TRIM28成为肿瘤生存的“致命弱点”。 研究者在基因工程小鼠模型来源的SCLC细胞中发现，当NOTCH2失活时，敲除TRIM28会强烈激活内源性逆转录病毒（ERV）表达，进而触发病毒感应通路和I型干扰素反应。机制上，NOTCH2缺失导致肿瘤细胞高度依赖TRIM28来沉默ERV，这种依赖性通过STING-MAVS-TBK1信号轴实现。值得注意的是，TRIM28仅在NOTCH2缺失的肿瘤中发挥不可或缺的作用。该研究揭示TRIM28是NOTCH2缺陷或低表达SCLC的潜在治疗靶点，为这类难治性肺癌的精准治疗提供了新思路。 论文标题： Loss of NOTCH2 creates a TRIM28-dependent vulnerability in small cell lung cancer DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.023 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~