更新于：2024-11-01

GPR120

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

FFAR4、Free fatty acid receptor 4、G protein-coupled receptor 120

+ [10]

简介

G-protein-coupled receptor for long-chain fatty acids (LCFAs) with a major role in adipogenesis, energy metabolism and inflammation. Signals via G-protein and beta-arrestin pathways (PubMed:22282525, PubMed:24742677, PubMed:27852822, PubMed:24817122, PubMed:22343897). LCFAs sensing initiates activation of phosphoinositidase C-linked G proteins GNAQ and GNA11 (G(q)/G(11)), inducing a variety of cellular responses via second messenger pathways such as intracellular calcium mobilization, modulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production, and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) (PubMed:27852822, PubMed:22343897, PubMed:22282525, PubMed:24742677). After LCFAs binding, associates with beta-arrestin ARRB2 that acts as an adapter protein coupling the receptor to specific downstream signaling pathways, as well as mediating receptor endocytosis (PubMed:22282525, PubMed:24817122). In response to dietary fats, plays an important role in the regulation of adipocyte proliferation and differentiation (By similarity). Acts as a receptor for omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) at primary cilium of perivascular preadipocytes, initiating an adipogenic program via cAMP and CTCF-dependent chromatin remodeling that ultimately results in transcriptional activation of adipogenic genes and cell cycle entry (By similarity). Induces differentiation of brown adipocytes probably via autocrine and endocrine functions of FGF21 hormone (By similarity). Activates brown adipocytes by initiating intracellular calcium signaling that leads to mitochondrial depolarization and fission, and overall increased mitochondrial respiration (By similarity). Consequently stimulates fatty acid uptake and oxidation in mitochondria together with UCP1-mediated thermogenic respiration, eventually reducing fat mass (By similarity). Regulates bi-potential differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells toward osteoblasts or adipocytes likely by up-regulating distinct integrins (By similarity). In response to dietary fats regulates hormone secretion and appetite (By similarity). Stimulates GIP and GLP1 secretion from enteroendocrine cells as well as GCG secretion in pancreatic alpha cells, thereby playing a role in the regulation of blood glucose levels (By similarity). Negatively regulates glucose-induced SST secretion in pancreatic delta cells (By similarity). Mediates LCFAs inhibition of GHRL secretion, an appetite-controlling hormone (By similarity). In taste buds, contributes to sensing of dietary fatty acids by the gustatory system (By similarity). During the inflammatory response, promotes anti-inflammatory M2 macrophage differentiation in adipose tissue (By similarity). Mediates the anti-inflammatory effects of omega-3 PUFAs via inhibition of NLRP3 inflammasome activation (PubMed:23809162). In this pathway, interacts with adapter protein ARRB2 and inhibits the priming step triggered by Toll-like receptors (TLRs) at the level of TAK1 and TAB1 (By similarity). Further inhibits the activation step when ARRB2 directly associates with NLRP3, leading to inhibition of pro-inflammatory cytokine release (PubMed:23809162). Mediates LCFAs anti-apoptotic effects (By similarity). Receptor for LCFAs decoupled from G-protein signaling. May signal through beta-arrestin pathway. After LCFAs binding, associates with beta-arrestin ARRB2 that may act as an adapter protein coupling the receptor to specific downstream signaling pathways, as well as mediating receptor endocytosis.

关联

项与 GPR120 相关的药物

Icosabutate

靶点

CETP x GPR120

作用机制

CETP抑制剂 [+1]

在研机构

NorthSea Therapeutics BV初创企业

原研机构

Pronova BioPharma ASA

在研适应症

非酒精性脂肪性肝炎

非在研适应症

血脂障碍 [+2]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LR-19123

靶点

GPR120

作用机制

GPR120调节剂

在研机构

LG Chem Ltd.

原研机构

LG Chem Ltd.

在研适应症

2型糖尿病

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LC-542019

靶点

GPR120

作用机制

GPR120激动剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 GPR120 相关的临床试验

NCT06333977 / Completed临床1期

A First in Human, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of LC542019 in Healthy Subjects and Subjects With T2DM

to assess the safety, tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes (T2DM).

开始日期2022-03-25

申办/合作机构

LG Chem Ltd.

NCT04068259 / Terminated临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single Ascending Doses of PBI-4547 in Healthy Subjects

This study will evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PBI-4547 in healthy adult participants.

开始日期2019-09-05

申办/合作机构

Liminal BioSciences Ltd.

[+1]

NCT04052516 / Completed临床2期

A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study of NST-4016 in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

A Phase 2b study to evaluate the efficacy of different doses of NST-4016 on the resolution of NASH without worsening of fibrosis

开始日期2019-07-17

申办/合作机构

NorthSea Therapeutics BV初创企业

100 项与 GPR120 相关的临床结果

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100 项与 GPR120 相关的转化医学

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0 项与 GPR120 相关的专利（医药）

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765

项与 GPR120 相关的文献（医药）

2025-01-01·The Journal of Nutritional Biochemistry

A natural small molecule pinocembrin resists high-fat diet-induced obesity through GPR120-ERK1/2 pathway

Article

作者: Pang, Weijun ; Sha, Yiwen ; Zhang, Ziyi ; Zhang, Wanrong ; Huang, Boyu ; He, Zhaozhao ; Wang, Xinyi

Obesity is a widely concerned health problem. Mobilizing white adipose tissue and reducing fat synthesis are considered as effective strategies in the treatment of obesity. Here, using Connectivity Map (CMap) approach, we identified the pinocembrin (PB), a natural flavonoid primarily found in propolis, as a potential anti-obesity drug. Therefore, high-fat-diet (HFD) mice were randomly divided into two groups and fed a HFD or HFD with PB in this study. In vivo experiments showed that supplementation of PB reduced the body weight gain and ameliorated insulin resistance in HFD-induced mice. More importantly, PB did not cause side effect through detecting the levels of alanine transaminase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), creatinine (CRE) and blood urea nitrogen (BUN) in serum of mice. Additionally, PB reduced expansion of white adipose tissue with upregulation of genes related lipolysis and downregulation of genes related lipogenesis. Furthermore, in vitro experiments revealed that PB treatment dose-dependently inhibited lipid droplet formation with upregulation of genes related lipolysis and downregulation of genes related lipogenesis. Molecular docking analysis combined with cellular thermal shift assay (CETSA) suggested that PB has a high affinity to the G protein-coupled receptor 120 (GPR120). Meanwhile, we confirmed that PB efficiently inhibited adipogenic differentiation of preadipocytes by directly binding to GPR120 and subsequently activating the downstream phosphorylation extracellular regulated kinase 1/2 (ERK1/2). Collectively, PB exerted anti-obesity effect through GPR120-ERK1/2 signaling pathway, providing a novel and promising natural drug for the treatment of obesity.

2024-12-01·International Immunopharmacology

α-linolenic acid mitigates microglia-mediated neuroinflammation of schizophrenia in mice by suppressing the NF-κB/NLRP3 pathway via binding GPR120-β-arrestin 2

Article

作者: Ma, Junbai ; Liu, Shudan ; Liu, Yuanyuan ; Zhang, Feng ; Zhang, Xiaoxia ; Li, Yiwei ; Liu, Juan ; Liu, Jian ; Li, Ting ; Zhang, Jiani ; Guo, Yamei ; Wang, Ting ; Zhang, Xiaoxu ; Mi, Xiaojuan ; Wang, Hao ; Lin, Yuan ; Tian, Wenyan ; Shen, Wenke ; Hu, Qikuan

BACKGROUNDSchizophrenia (SCZ) is a heterogeneous psychiatric disorder that is poorly treated by current therapies. Emerging evidence indicates that SCZ is closely correlated with a persistent neuroinflammation. α-linolenic acid (ALA) is highly concentrated in the brain and represents a modulator of the immune system by decreasing the inflammatory response in chronic metabolic diseases. This study was first designed to investigate the potential role of dietary ALA on cognitive function and neuroinflammation in mice with SCZ.METHODSIn vivo, after 2 weeks of modeling, mice were treated with dietary ALA treatment for 6 weeks. In vitro, inflammation model was created using lipopolysaccharide as an inducer in BV2 microglial cells.RESULTSOur results demonstrated that ALA alleviated cognitive impairment and enhanced synaptic plasticity in mice with SCZ. Moreover, ALA mitigated systematic and cerebral inflammation through elevating IL-10 and inhibiting IL-1β, IL-6, IL-18 and TNF-α. Furthermore, ALA notably inhibited microglia and pro-inflammatory monocytes, as well as microglial activation andpolarization. Mechanistically, ALA up-regulated the expressions of G protein coupled receptor (GPR) 120 and associated β-inhibitor protein 2 (β-arrestin2), accompanied by observable weakened levels of transforming growth factor-β activated kinase 1 (TAK1), NF-κB p65, cysteine proteinase-1 (caspase-1), pro-caspase-1, associated speck-like protein (ASC) and NLRP3. In vitro, ALA directly restrained the inflammation of microglia by decreasing the levels of pro-inflammatory factors and regulating microglial polarization via GPR120-NF-κB/NLRP3inflammasome signaling pathway, whereas AH7614 definitely eliminated this anti-inflammatory effect of ALA.CONCLUSIONDietary ALA ameliorates microglia-mediated neuroinflammation by suppressing the NF-κB/NLRP3 pathway via binding GPR120-β-arrestin2.

2024-12-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

FAHFA promotes intracellular calcium signaling via activating the fat taste receptor, CD36 and Src protein kinases in mice taste bud cells

Article

作者: Krishnan, Vasanth ; Piramanayagam, Shanmughavel ; Thangamani, Lokesh ; Vasanthakumar, Keerthana ; Panneerselvan, Prabha ; Subramaniam, Selvakumar ; Muthuswamy, Karthi

Two lipid sensors, CD36 and GPR120, are crucial for the orosensory detection of fat taste and for mediating fat preference. However, the mechanism by which endogenous lipid (FAHFA) binds to CD36 to initiate intracellular signaling remains unexplained. Hence, the primary objective of this study is to investigate the binding mechanism of FAHFA to CD36 and its role in isolated mouse taste bud cells (mTBCs). The Schrodinger platform was used to assess the molecular dynamics of protein and ligand interactions, and an in vitro experiment was used to validate the findings. Based on the docking score of the ligand, the molecular mechanistic activities of the targeted complexes, CD36-5-POHSA (-8.2 kcal/mol), were investigated using the dynamic simulation. In comparison to linoleic acid (LA), POHSA rapidly increased [Ca²⁺]i via acting on CD36, and 5-POHSA treatment in mTBCs activated src-kinase at 20 μM. CD36 siRNA transfection in TBCs downregulate the CD36 protein expression as well as [Ca²⁺]i flux. This study suggests that 5-POHSA may help combat taste abnormalities and the adverse effects of obesity by binding to the lingual CD36 receptor and activating the tongue-brain axis.

项与 GPR120 相关的新闻（医药）

2024-06-27

·生物探索

Nat Metab | 艾玎/朱毅/孙金鹏发现多不饱和脂肪酸对动脉粥样硬化保护作用的潜在机理

引言 Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)与潜在的心血管益处有关，部分归因于其生物活性代谢物。然而，造成这些优势的潜在机制还没有被完全理解。之前报道了来自二十碳五烯酸(EPA)的细胞色素P450途径的代谢物介导ω-3 PUFAs的动脉粥样硬化保护作用。 2024年6月21日，天津医科大学艾玎、朱毅及山东大学孙金鹏共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“The sphingosine-1-phosphate receptor 1 mediates the atheroprotective effect of eicosapentaenoic acid”的研究论文，该研究发现内皮细胞(ECs)中的17,18-环氧二碳四烯酸(17,18-EEQ)及其受体鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1PR1)可以抑制振荡剪切应力或肿瘤坏死因子-α诱导的内皮细胞活化。值得注意的是，在内皮细胞S1PR1缺乏的雄性小鼠中，17,18-EEQ和纯化EPA的动脉粥样硬化保护作用被绕过。在机制上，17,18-EEQ的抗炎作用依赖于钙释放介导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的激活，而eNOS的激活在抑制S1PR1或Gq信号传导时被消除。此外，17,18-EEQ通过与Lys34Nter的极性相互作用变构调节S1PR1的构象。最后，含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药Vascepa通过17,18-EEQ-S1PR1途径在雄性和雌性小鼠中发挥心血管保护作用。总之，该研究结果表明，17,18-EEQ的抗炎作用涉及激活ECs中的S1PR1-Gq-Ca2+ -eNOS轴，为动脉粥样硬化提供了潜在的治疗靶点。心血管疾病仍然是一个主要的全球健康问题，促使对潜在的预防和治疗战略进行广泛的研究。ω-3 PUFAs，特别是EPA和二十二碳六烯酸(DHA)，因其潜在的心血管益处而受到相当多的关注。食用深海鱼或鱼油，已知是ω-3 PUFAs的丰富来源，与降低心血管终点事件的发生率有很强的相关性。然而，研究ω-3 PUFAs对心血管结果影响的临床试验结果相互矛盾，导致其真正功效的不确定性。ω-3 PUFAs发挥其心血管作用的潜在机制尚未完全解决。 G蛋白偶联受体(GPCRs)是人体组织中表达的最大的膜受体家族，通过检测细胞外配体和启动细胞内信号级联反应，在调节广泛的生理反应中发挥关键作用。近年来，作为人类疾病的潜在治疗靶点，GPCRs引起了越来越多的关注。值得注意的是，一个显著的发现是通过特定的脂肪酸代谢物识别和激活许多GPCRs，从而通过第二信使或阻滞蛋白介导的机制调节细胞内信号通路。例如，包括GPR41、GPR43、GPR84、GPR40和GPR120在内的几种GPCRs已显示出对脂肪酸刺激的反应性。此外，ARA衍生的代谢物，如前列腺素，通过环加氧酶途径产生，导致多种脂质介质的产生，包括PGE2、PGF2α和PGD2。这些代谢物依次选择性地激活特定受体，如EP、FP和PGD受体。然而，EPA和DHA及其各自的代谢物通过与细胞特异性GPCRs结合而作为信号分子发挥作用的程度仍有待充分阐明。 17,18-EEQ介导的抗炎作用机制（Credit: Nature Metabolism）该研究发现S1PR1是17,18-EEQ的受体，并证明17,18-EEQ通过偏向的S1PR1-Gq-Ca2+-eNOS信号抑制内皮活化和动脉粥样硬化。分子对接证实，17,18-EEQ通过与Lys34Nter形成极性相互作用，正极激活S1PR1。S1PR1缺陷小鼠没有表现出17,18-EEQ介导的动脉粥样硬化进展的减少。此外，我们还通过实验验证了Vascepa的心血管保护作用，Vascepa是一种含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药，已被FDA批准用于降低心血管风险。总之，该研究揭示了S1PR1作为一种新发现的17,18-EEQ受体，选择性激活Gq-Ca2+ -eNOS信号以抑制血管内皮的激活。这些发现有助于更好地理解17,18-EEQ对血管内皮细胞保护作用的分子机制。参考文献 https://www.nature.com/articles/s42255-024-01070-3 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2024-05-29

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肝脏+褐色脂肪的代谢奇迹对抗肥胖！Nat Commun | 肝脏ACOX1调节循环脂质水平，通过脂肪重塑促进代谢健康

肥胖是一个严重的公共卫生问题，与广泛的合并症有关，包括2型糖尿病、心血管疾病和肝脂肪变性。脂质代谢功能失调是肥胖的一个标志，与这些合并症的发病机制有关，脂质合成和降解之间的不平衡导致脂肪组织和其他器官中多余脂肪的积累。褐色脂肪组织(BAT)或相关的米色脂肪是皮下白色脂肪组织(WAT)在某些外部刺激下产生的脂肪细胞的诱导形式，治疗性扩张或激活褐色脂肪组织(BAT)或相关米色脂肪是治疗肥胖及其并发症的一种有希望的策略。棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞具有高线粒体含量，并通过多种机制介导产热，最明显的是通过一个涉及解偶联蛋白-1 (UCP1)的过程，这是一种线粒体蛋白，可将呼吸与ATP合成分离以产生热量。生热脂肪的激活能促进静息能量消耗、全身葡萄糖处理和胰岛素敏感性。肝脏是代谢稳态的重要调节者。它是脂质代谢的中枢，协调脂质运输、合成、储存和降解，以响应营养可利用性和能量需求的变化。脂肪酸氧化是脂肪酸分解产能的过程，是脂质降解的主要途径之一，肝脏在这一过程中起着关键作用。脂肪酸可以在线粒体和过氧化物酶体中被氧化，其中过氧化物酶体β -氧化的第一步和限速步骤是由酰基辅酶A氧化酶蛋白家族进行的，该家族由三个成员组成：ACOX1 、ACOX2和ACOX3。其中，ACOX1在肝脏中富集。Acox1-/-小鼠肝脏VLCFA β-氧化严重受损。作者之前的研究表明，肝脏特异性敲除ACOX1的小鼠表现正常，并能通过诱导脂噬(脂滴的自噬降解)来防止肝脏脂肪变性。从机制上讲，acox1介导的β-氧化产生的乙酰辅酶a促进了Raptor的乙酰化，而Raptor是mTORC1复合物的一种成分，可抑制脂质合成。然而，肝脏中acox1介导的β-氧化对全身能量稳态的影响，特别是在饮食引起的肥胖的背景下，尚未被研究。图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2近日，来自美国华盛顿大学医学院内分泌、代谢与脂质研究部的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Liver ACOX1 regulates levels of circulating lipids that promote metabolic health through adipose remodeling”的文章，该研究发现肝脏过氧化物酶体β-氧化是代谢稳态的重要调节因子，可影响脂肪组织的能量消耗和代谢功能。在肥胖的背景下，代谢长链脂肪酸(VLCFA)的β-氧化酶酰基辅酶a氧化酶1 (ACOX1)的含量增加，但这一途径如何影响全身能量代谢尚不清楚。肝脏特异性敲除Acox1可防止小鼠高脂肪饮食引起的肥胖、炎症和胰岛素抵抗图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2 在本研究中，研究者发现肝脏Acox1介导的β-氧化调节参与代谢稳态的器官间通讯。肝脏特异性k - 1- lko可保护小鼠免受饮食诱导的肥胖、脂肪组织炎症和全身胰岛素抵抗。在培养的白色脂肪细胞中，Acox1- L - K - O的血清起着至关重要的作用。全球血清脂质组学显示，几种ω - 3 VLCFAs (C24-C28)的循环水平增加，其具有重要的生理作用，通过激活线粒体，促进褐变、线粒体生物发生和Glut4易位。本研究确定了肝脏过氧化物酶体β-氧化是代谢稳态的重要调节因子，并表明通过调节ACOX1或其代谢底物，我们能有效干预肥胖相关的代谢紊乱。改变脂质代谢基因与脂肪酸代谢过程的映射图图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48471-2综上所述，本研究发现肝脏过氧化物酶体β-氧化是代谢稳态的重要调节因子，通过激活GPR120信号，限制内源性ω-3 VLCFAs的循环水平，从而影响脂肪组织的能量消耗和代谢功能。膳食补充这些有益脂质或抑制ACOX1酶活性可能是治疗肥胖相关代谢紊乱的有效策略。参考文献：Dongliang Lu et al. Liver ACOX1 regulates levels of circulating lipids that promote metabolic health through adipose remodeling. Nat Commun. 2024 May 17;15(1):4214. doi: 10.1038/s41467-024-48471-2.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

信使RNA

2024-03-10

·药时代

Nature Reviews Endocrinology 综述丨徐华强/段佳团队概述冷冻电镜在GPCR药物发现中的突破性研究

正文共： 4890字 5图预计阅读时间： 13分钟冷冻电镜技术（Cryo-EM）的应用，犹如微观世界的科技巅峰，为科学家提供了前所未有的机会可以细致入微地观察蛋白质微观传感器，这不仅让我们更深入地理解人体细胞之间的通讯机制，还为激素和药物反应的研究提供了巨大的推动力。尤其值得注意的是，对于全球数百万人影响深远的疾病，如糖尿病、肥胖症和高血压病，这项技术为药物发现带来了革命性的变革。G 蛋白偶联受体（GPCRs）是一个庞大而多样的跨膜蛋白家族，已知的GPCR受体超过800多个，在多个生理过程中（包括内分泌代谢途径）发挥着至关重要的作用。作为细胞表面最大的受体家族，GPCR代表了细胞与环境之间的重要接口，能够将来自外部的各种信号（如光子、味觉、嗅觉、神经递质和激素）转化为细胞内部的响应。随着结构生物学的不断进步，尤其是X射线晶体学的先驱，再加上近年来冷冻电子显微镜技术的迅猛发展，我们对于GPCR跨膜信号传导的认识日益深刻。值得一提的是，在过去的十年里，冷冻电子显微镜技术的迅猛进步彻底改变了结构生物学的面貌，为我们提供了对蛋白质结构和功能，特别是GPCR的深入洞察。自2017年首次通过低温电子显微镜解析的GPCR结构亮相以来，冷冻电镜在GPCR研究领域的应用迅速扩展。近日，中国科学院上海药物研究所的徐华强/段佳团队在《Nature Reviews Endocrinology》杂志上发表了一篇题为“Cryo-electron microscopy for GPCR research and drug discovery in endocrinology and metabolism”的综述。该综述深刻探讨了冷冻电镜（Cryo-EM）在理解和开发以GPCRs为靶点药物的革命性影响。文章着重介绍了GPCR配体识别、受体激活、G蛋白偶联、arrestin蛋白募集以及GPCR激酶调控的一般结构特征和原理。其中，特别强调了偏向性配体对于GPCRs信号的精确调控，为治疗内分泌和代谢疾病的药物研发提供了个性化治疗策略的可能性。此外，综述指出在不同位点受到不同别构配体调节的GPCRs为药物开发和治疗策略提供了新的启示。这一研究对于推动内分泌和代谢疾病药物领域的发展具有重要的指导作用。一冷冻电镜加速GPCRs信号传导机制的研究GPCR的激活通过一系列牵涉到多种细胞内信号传导分子的步骤来启动细胞内信号级联反应。在参与GPCR信号传导的关键组分中，G蛋白起着关键作用，它们充当分子开关，负责将信号从受体传递到下游效应器。根据Gα亚基的序列同源性，G蛋白可分为四个亚家族：Gs/olf，Gi/o，Gq/11和G12/13，每个亚型都能激活特定的下游效应器。G蛋白以其特有的序列同源性细致地调控信号传导。除了G蛋白，GPCR信号通路还受到阻遏蛋白（arrestin）和激酶（GRKs）的调控。Arrestin作为适配体与磷酸化的GPCR相互作用，引发受体的脱敏、内化和启动替代信号级联。研究表明，GPCR含有与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），这些变异可能影响受体的激活、脱敏或内化过程，从而导致代谢性疾病的严重发展。GRK对激活的GPCR进行磷酸化，促进arrestin的招募，进而调节GPCR信号。G蛋白、arrestin和GRK之间的这种相互作用有助于微调和调节GPCR介导的信号事件。G蛋白和arrestin的偶联是调控GPCR不同生物反应的关键机制，也是GPCR靶向药物发挥疗效的重要途径（见图1）。这些组分之间的动态相互作用确保了对GPCR信号的精确时空调控，使其能够协调多种生理过程。在GPCR研究的新兴领域中，一个重要方向是鉴定和开发偏向性配体，它们能够选择性地激活或抑制由GPCR介导的特定下游信号通路。相较于非偏向性配体，偏向性配体通过专门作用于所需的信号通路，在GPCR药物发现中具有明显的优势。这种精确、有针对性的调控方式使偏向性激动剂能更有效地发挥药理作用，为调节GPCR功能提供了一种更为精密的途径。图1 GPCR受体下游不同信号传导机制在过去的7年里，我们见证了GPCR结构生物学领域的显著进展，主要得益于冷冻电镜技术的引入，这是一项强大的技术，能够可视化近原子结构的细节。冷冻电镜技术的出现彻底改变了对GPCR的研究，因为它能够以高分辨率确定这些膜蛋白在不同功能状态下的结构，包括与拮抗剂结合的失活状态、无配体的静息状态（apo结构）以及与激动剂和别构配体结合的部分或完全激活状态，为我们理解它们的功能和进行药物发现提供了巨大的潜力。冷冻电镜在GPCR结构生物学方面的杰出成就之一是解析了不同类型GPCR的大量结构。自冷冻电镜问世以来，通过这一技术解析的GPCR结构数量呈指数级增长，已超过650个，超过了X射线晶体学解析结构数量的30%以上，自2017年以来通过冷冻电镜解析的GPCR结构以每0.63年翻一倍（见图2）。根据这一进展速度的趋势，我们预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来。除了单个GPCR结构外，冷冻电镜还实现了GPCR与信号转导复合物结构的可视化。目前已确定了GPCR与不同细胞内信号转导因子（包括所有亚型的G蛋白和arrestin）的复合物结构，揭示了GPCR介导的信号转导的结构基础。此外，冷冻电镜还帮助揭示了GPCR与GRKs的作用机制，以及细胞内激动剂如何特异性地调节GPCR下游G蛋白或arrestin通路的偏向性激活，为偏向性信号传导提供了结构基础。冷冻电镜在解析GPCR结构的速度令人震惊，彻底改变了GPCR的药物发现。这意味着我们正以前所未有的速度揭示出许多关于人体关键信号传递的蓝图，为医学开辟了新的前沿。这预示着一个新时代的到来，在这个时代，长期以来困扰人类的疾病将能够比以往更有效地被治疗。站在这个新前沿的边缘，冷冻电镜在增进我们对人体的理解和开发突破性治疗方法方面的潜力从未如此显著。图 2 冷冻电镜实现对GPCR结构解析的革命性突破，加速对全蛋白质组GPCR结构解析，预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来二偏向性别构调控药物是GPCR药物开发的重点深入探究GPCR的结构就如同拥有锁的详细图纸，使得我们能更轻松地设计出与之完美契合的“钥匙”（这里指的是药物）。这种精准医疗方法有望从根本上改变对一系列疾病的治疗方式，为更有效、目标更准确的疗法带来新的希望，同时降低了副作用的风险。作为细胞表面受体，GPCR在靠近细胞膜外侧包含一个由7次跨膜螺旋构成的正构配体结合位点。由于GPCR配体的多样性（从生物胺等小分子配体到脂质、多肽和蛋白），GPCR配体结合口袋呈现出不同的形状和大小，每一种配体都具有适应相应配体的独特拓扑结构。其中共同的特征是跨膜口袋内的一个关键“切换开关”残基（例如，在大多数A类GPCR中是W6.48），该残基的构象对于受体激活至关重要。激动剂的结合会引发W6.48构象的变化，从而诱导跨膜螺旋6（TM6）从非激活状态向外移动，使受体激活。GPCR对G蛋白亚型和arrestin的选择性主要取决于TM6的关键结构特征和受体的磷酸化状态。例如，Gs偶联的受体在激活时其TM6会向外移动14-20 Å，而Gi偶联受体的TM6向外移动7-10 Å。相较于Gi偶联受体，Gs偶联受体的TM5较长而TM6较短，以适应Gs和Gi蛋白表面拓扑结构的不同。除了TM6之外，其他结构元素也有助于G蛋白亚型的偶联选择性。例如，Gq偶联受体（如GAL2R）含有一个独特的胞内环2（ICL2），以增强受体与Gq的相互作用。相较之下，G12/13偶联受体（如GPR35）在TM1和TM2胞质末端附近含有一个独特的甲硫氨酸口袋，能够容纳G12/13的C端甲硫氨酸残基。GPCR招募arrestin的前提是必须被磷酸化并处于活化状态，其TM6向外移动7-10 Å，与Gi偶联受体的活化状态相似。GPCR信号从G蛋白介导的通路向arrestin通路的转换取决于GRKs的功能，GRKs是一个由七个成员组成的小型激酶家族。图 3 GPCR受体存在多样的别构位点除了受正构配体的调控外，GPCR还受到别构配体的调控。对别构配体如何影响GPCR信号的研究可能是冷冻电镜未来最有价值的方向之一。例如，目前为治疗2型糖尿病（T2DM）而开发的大多数GPR40靶向药物都是基于靠近受体ICL2的别构结合位点。通过观察别构配体结合的GPCR结构，可以发现GPCR存在多个别构结合位点（图3）。这些别构位点的发现对靶向GPCR的别构调控药物开发具有重要的指导意义。三内分泌代谢疾病相关的GPCR靶点成为药物研究热点GPCR已成为代谢性疾病的有望治疗靶点，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。GPCR参与调节关键的代谢过程，如葡萄糖合成、摄取、胰岛素分泌和细胞分化生长。其中，GLP1R、GPR40和GPR120被发现在人类胰岛中发挥关键作用，是治疗肥胖症和2型糖尿病的重要靶点。其他GPCR，如GCGR和β-ARs，参与糖代谢、脂质合成和糖异生的调节。在肥胖病中，GPCR也影响脂肪分解、产热、葡萄糖管理、脂肪因子和细胞因子释放等过程。GPCR一直被认为是各种内分泌系统疾病药物研究的关键靶点。肽类激素与B类GPCR的结合效力和选择性在很大程度上取决于受体的ECD， B类GPCR 的结构解析为设计高选择性或多靶向肽配体提供了详细的模板，包括GLP1R、GIPR和GCGR的双重或三重激动剂。总之，冷冻电镜的出现深刻地推进了我们对GPCR结构和功能的理解，特别是在内分泌代谢性疾病领域。冷冻电镜的应用使我们能够更深入地了解GPCR偏向性别构调控药物开发的结构基础。这种精准医疗方法有可能彻底改变对一系列疾病的治疗方式，同时副作用更小。然而，前进的道路充满挑战和机遇。未来的研究应该深入研究GPCR相互作用的动态方面，特别是在实时和生理条件下，仍然是一个重要的障碍。解决这些挑战需要将先进的结构技术与功能研究方法及计算机建模相结合。徐华强，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师，中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任。主要从事激素受体结构与功能研究和药物研发。目前已发表SCI论文280余篇，其中在CELL, NATURE, SCIENCE主刊论文 38篇，引用次数超过36,000次，连续多年被评为“全球高被引学者”，并获得专利十余项。研究成果曾被《Science》杂志评为“2009年十大突破之一”、入选“2014年度中国科学十大进展”、入选两院院士评选“2015年中国十大科技进展新闻”、入选“2019年度中国医学重大进展（药学部）”和入选中国科学院上海分院2022年度科技创新“十大进展”（基础研究类）。2016年荣获国际蛋白质学会Hans Neurath奖和“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。2019、2021、2022和2023年荣获中国科学院优秀导师奖。2020年荣获上海市“白玉兰纪念奖”。2021年荣获第十三届“谈家桢生命科学成就奖”。2022年荣获第二十二届“吴阶平-保罗‒杨森医学药学奖（吴杨奖）”。2022年荣获第九届“侨界贡献奖”一等奖。2022年荣获上海市“白玉兰荣誉奖”。段佳，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。主要从事与代谢相关GPCR的结构及功能研究。目前已以第一作者兼通讯作者在Nature（3篇）、Nature Communications、Cell Reports等国际知名期刊发表论文9篇。曾获得吴瑞奖学金，入选中国科学院上海分院抢占制高点青年攀登计划、中国科协第八届青年人才托举工程项目、上海科技青年35人引领计划、上海市青年科技英才扬帆计划等。课题组常年招聘博士后、科研助理及联合培养博士生，欢迎感兴趣的老师和同学联系。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41574-024-00957-1封面图来源：Nature Reviews 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