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肿瘤药物研发已进入“后激酶抑制剂时代”，竞争核心从“占据口袋”转向“重构生物系统”。本期分享Ann Oncol 发表的ESMO TAT 2025会议相关文献，Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets。2026年的研发主轴将围绕“邻近药理学（Proximity Pharmacology）”展开，利用蛋白降解（TPD）、免疫重定向（TCEs）和系统性 ADC 设计，彻底打破既往对 KRAS、MYC、TP53 等“不可成药”靶点的干预瓶颈。若有学习需要，欢迎留言或添加文末微信。 不可成药靶点的干预策略✋1分钟精华速读三大核心技术模态演进趋势🔍蛋白质降解技术（TPD）：从“分子量挑战”向“口服普及化”跨越 趋势： PROTACs 和分子胶正逐步攻克“大分子量导致的渗透性差”难题。2026年，~750 Da 的小型化、口服生物可利用降解剂将成为主流。 范式转移： 从占据驱动（Occupancy-based）转向事件驱动（Event-driven）。降解剂凭借其催化属性，能以极低剂量实现持久效应，大幅拓宽了窄治疗窗靶点（如 MYC, MDM2）的商业可行性。 布局建议： 重点储备“广谱耐药突变覆盖”的降解剂（如广谱 EGFR 降解剂 TY-2719），作为 TKI 经治失败后的挽救方案。🔍ADC 平台的 3.0 革命：从“毒性载体”向“精准免疫重塑器”进化 趋势 A（DACs）： 降解剂偶联抗体（Degrader-ADC）将 ADC 的应用范围从胞外蛋白杀伤扩展至胞内支架蛋白（如 GSPT1）清除。 趋势 B（ISACs）： 免疫刺激型 ADC 通过 STING/TLR 激动剂激活“冷肿瘤”，将成为 PD-(L)1 经治耐药后的主要联用选择。 物理跨越： 2026 年将出现更多具备血脑屏障（BBB）穿透力或针对高间质压力环境优化的 ADC，用于攻克 CNS 转移和胰腺癌纤维化屏障。 布局建议： 避开 Topo I 抑制剂的“红海”竞争，布局差异化载荷（如鹅膏毒肽、IGNs）及 DACs。🔍邻近药理学：逻辑门控与多特异性衔接 趋势： 双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）正在实体瘤领域取得重大进展。核心技术在于“掩蔽/掩膜（Masking）”和逻辑门控（AND-gate）设计，有效解决了“在靶脱瘤”毒性。 空间维度： 脑室内或局部给药（Locoregional delivery）将成为细胞疗法（如双靶向 CAR-T）在实体瘤落地的关键物理路径。 布局建议： 优先投入具备“MHC 不依赖性”的 TCEs 管线，以捕获那些因抗原提呈缺陷而导致 IO 耐药的庞大患者群。重点靶点战略生态位分析 摘要 药物研发领域的“创新”是一个不断演进的概念，其表现形式多样，且常与“迭代”（即针对已知致癌基因开发既有药物类别的新版本）相混淆。然而，真正意义上的创新正日益聚焦于将转化策略应用于历史上被视为“不可成药”的靶点：包括转录因子、抑癌因子以及谱系定义蛋白，这些靶点长期以来一直抵御传统的药理学干预。 在 2025 年 ESMO 靶向抗癌治疗（TAT）大会上，越来越多的早期临床试验持续对这一范式进行测试与完善，展示了旨在攻克长期以来被认为“不可及”位点的 FIH 研究和新型模态。本综述回顾了 ESMO TAT 及其他关键药物研发会议的高光时刻，并深入探讨了针对这些所谓“不可成药”靶点的干预策略。通过按靶点类别（KRAS、MYC、TP53、WNT）和模态（PROTACs、ADCs、双特异性抗体）进行组织，我们探讨了转化医学框架、理性试验设计以及平台特异性工程技术如何重塑当前药物研发的临床可行性。最后，我们呈现了最具说服力的试验及化合物的早期数据，并探讨了要从“概念验证（PoC）”跨越到为癌症患者带来具有临床意义的获益，仍需克服哪些挑战。引言 肿瘤药物研发领域的创新是一个复杂且不断演进的概念。它呈现出多种形式：既包括对现有 FDA 获批药物类别的精细化改进——例如 lirafugratinib 和 Tyra200 等新一代选择性 FGFR 抑制剂；也包括针对已知通路引入全新干预策略——例如变构 PI3K 抑制剂 STX-478 和 RLY-2608。此外，创新还表现为在成熟技术领域取得的增量式进展，如优化 ADC Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的载荷与连接子化学工艺，或在血液系统恶性肿瘤中持续推进的 CAR-T 细胞疗法。然而，该领域的创新正日益聚焦于高风险的转化医学尝试，旨在针对既往被视为“不可成药”的靶点进行开发，从而探索全新的、未知的治疗领域。 这些挑战性靶点包括 MYC、WNT、TP53 和 YAP1，以及涉及 WRN 缺失或 MTAP 缺失的新型合成致死（Synthetic Lethality）策略。这些尝试在很大程度上得益于一系列新兴平台和药物类别的驱动，将前沿科学突破与尖端转化研究深度融合，包括针对性蛋白降解剂（PROTACs/分子胶）、双特异性抗体、免疫刺激性 ADC 以及工程化细胞疗法。 ESMO TAT 大会是早期药物研发领域的顶级学术盛会，持续聚焦于首次人体（FIH）试验、新型药物平台以及生物学与治疗学交叉领域的转化科学。ESMO TAT 已日益成为高风险、高回报战略的集中展示场，其中许多战略现已获得早期临床数据的支持——尤其是针对那些曾因结构不可接近或缺乏酶活性而被认为“不可成药（Untouchable）”的蛋白。在本综述中，我们探讨了针对挑战性癌症通路（包括 MYC、KRAS、TP53 以及 WNT/β-catenin 通路组件）的持续努力，并讨论了有望扩展治疗前沿、突破当前成药边界的药物与策略。通过分析 ESMO TAT 呈现的关键靶点临床试验，我们旨在探讨转化医学洞察与平台技术创新如何驱动早期试验的开展。此外，我们还将探讨科学依据、平台技术（如蛋白降解剂、双特异性抗体和免疫刺激性 ADC）以及可能开启精准肿瘤学新篇章的早期临床数据。这些进展正生动地阐释了靶点生物学与药物模态（Modality）的双重创新如何重新定义药物研发的可能性。 本文旨在对 2025 年 ESMO TAT 呈现的核心转化主题与模态创新进行高水平概述，重点关注新兴平台如何实现对历史上“难成药”靶点的药理学干预，并为临床医生与研究人员搭建一座简洁的沟通桥梁。因此，本文无意于提供全面的技术性或通路特异性综述，而是从专家级的转化视角出发，通过代表性策略、早期临床信号及模态驱动的创新，强调如何克服长期阻碍药物研发的生物学与结构性屏障（图 1）。在部分案例中，我们将简要讨论机制差异——这是理解为何特定方法能比前代药物提供更优的选择性或更理想的治疗窗的核心所在。 什么是“不可成药”靶点？ “不可成药”癌症靶点的概念长期以来反映了结构、生物学和药理学特征的汇合，这些特征阻碍或挫败了药物研发。传统上，药物发现的成功主要通过利用那些具备易于干预特征的靶点来实现。例如：抗体可及的胞外受体、具有深层且可配体化（Ligandable）催化口袋的酶，或具有明确变构位点的激酶。然而现实情况是，许多蛋白质（包括一些被誉为强效致癌驱动因子的蛋白）并不符合这些标准，它们对药理学干预的抵御反映了一项多维度的挑战。 这些靶点的“不可成药性”通常源于多种特征的叠加，包括：靶点定位（胞内）、构象紊乱、生理必不可少性、以及嵌入在冗余的信号通路中。 胞内定位的限制： 诸如转录因子、支架蛋白和染色质重塑因子，均在细胞核或细胞质中发挥功能。根据定义，单克隆抗体及其他胞外生物制剂无法触及这些靶点。这种被传统靶向疗法排除在外的现状，驱动了替代性药物递送方法的发展。 缺乏明确的结合口袋： 许多此类靶点缺乏定义的配体结合口袋。例如，KRAS 和 MYC 等蛋白质表现出平坦、凸起且基本缺乏特征的表面，几乎没有稳定且特异性的小分子结合机会。内源性结构紊乱（Intrinsic structural disorder）进一步加剧了这一挑战。致癌驱动因子（如 MYC 或 β-catenin）表现出极高的构象灵活性，但在分离状态下缺乏稳定的三级结构。这种固有的无序性或构象可塑性（Conformational plasticity）虽然能介导复杂的相互作用，但却瓦解了传统的基于结合位点驱动的策略，使其在传统的基于结构的药物设计（SBDD）中变得难以捉摸。 不可接受的靶点内毒性（On-target Toxicity）： 即使实现药物结合，药理学靶向也常导致不可接受的毒性。例如，TP53 或 WNT 信号通路的组件虽然参与肿瘤发生，但它们对正常组织和骨骼的发育及体内稳态同样不可或缺。早期 WNT 抑制剂（如 vantictumab）的临床试验因严重的骨毒性而终止，这是抑制 WNT 通路（在骨骼稳态中起关键作用）常见的靶点内不良反应。此外，这些事件也进一步凸显了此类化合物极其狭窄的治疗窗（Narrow therapeutic window）。 复杂的反馈与代偿网络： 某些“不可成药”靶点运作在复杂、多层级的信号网络中，由于反馈环路、平行通路激活或代偿性信号传导的存在，仅抑制单一节点往往收效甚微。WNT/β-catenin 和 Hippo/YAP 通路即是典型案例，这使得它们对单药治疗策略具有更强的抵抗力。 表观遗传调控的复杂性： 此外，一些致癌驱动因子受复杂的表观遗传机制控制，其活性取决于组织特异性的染色质结构和增强子区域对基因表达的调节，而非特定的基因改变。例如，某些 TP53 野生型肿瘤依赖于对 p53 通路活性的表观遗传静默（如通过 EZH2 介导的染色质修饰），而非 EZH2 直接作为典型的 p53 通路组件参与其中。这种表观遗传压制可以在不存在 TP53 突变的情况下维持致癌表型，给治疗靶向带来了巨大挑战。例如，黑色素瘤和胃癌模型的研究数据显示，EZH2 的过表达会降低 TP53 的转录和蛋白稳定性，这种效应并非由 TP53 突变引起，而是源于 PRC2 介导的染色质压制。值得注意的是，抑制 EZH2 可恢复 p53 蛋白水平和转录活性，这表明关键抑癌因子的表观遗传抑制可以绕过常规基因检测，从而增加药物研发的复杂性。然而，尽管有明确的机制依据，靶向 EZH2 的早期临床努力仍处于停滞状态，受到给药剂量困难、疗效平庸以及生物标志物选择挑战的限制。 综上所述，这些“不可成药”的特征在过去限制了治疗领域的创新。然而最近，化学生物学、针对性蛋白降解（TPD）、新型化合物（如 ADC）以及免疫细胞疗法的进展正开始挑战这一范式，将曾经被认为在药理学上不可及或“不可触碰”的靶点转化为可干预的版图（表 1）。 KRAS：从“不可成药”到可干预分子实体 KRAS 长期以来被视为难成药靶点的典型，原因在于其对 GDP/GTP 具有极高的亲和力、核苷酸状态切换迅速，且缺乏持久的深层结合口袋。这些特征使其在过去几十年中对传统靶向药物表现出极强的抗性。然而，随着共价 KRAS G12C 抑制剂的开发，这一局面发生了根本性转变。该突破得益于结构生物学、片段筛选及共价化学的进步，特别是鉴定了 G12C 突变体中独特的半胱氨酸残基，从而揭示了 KRAS 在 GDP 结合（失活）状态下此前隐藏的 Switch-II 口袋。索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）等选择性抑制剂可不可逆地结合并锁死 KRAS 的失活构象，并在非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出确切疗效，获得 FDA 批准。这些药物不仅验证了 KRAS 的可成药性，也揭示了其局限性，如等位基因特异性、缓解持续时间有限以及耐药机制的出现。 此后的研发重点已转向更广泛且持久的策略。在 2025 年 AACR 年会上，KRAS 降解剂和新型 G12D 特异性抑制剂成为焦点：Zoldonrasib (RMC-9805) 是一种口服、首创的 RAS(ON) 三联复合物抑制剂，它靶向 KRAS G12D 的活性 GTP 结合态（而非失活态口袋），在包括经治 NSCLC 在内的实体瘤中表现出鼓舞人心的早期活性。Zoldonrasib 采用非共价、靶向 Switch-II 沟槽（Groove-targeting）的机制，优化了对 G12D 活性构象的结合。在 1,200 mg QD 的推荐 2 期剂量（RP2D）下，18 例可评估的 NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 61%，疾病控制率（DCR）达 89%。治疗相关不良事件（TRAEs）多为低级别，主要表现为恶心（39%）、腹泻（24%）和皮疹（12%），未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。此外，2025 年 ASCO GI 公布的 Zoldonrasib 在 40 例 KRAS G12D 突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的数据显示，ORR 达 30%，DCR 为 80%，且分子学缓解显著，39% 的患者 ctDNA 转阴（检测不到 VAF）。这些发现为三联复合物抑制剂平台提供了关键的临床证据。 与此同时，泛 KRAS 降解剂正推动该领域实现跨越。这些药物利用 PROTAC 技术介导突变型 KRAS 的泛素化降解。临床前数据显示，一种异双功能降解剂能靶向 17 种致癌 KRAS 等位基因中的 13 种。通过清除蛋白，降解剂可同时阻断催化和非催化（支架）功能，规避异构体切换或反馈激活。AACR 2025 展示了 HDB-82（高效 G12D 选择性降解剂），其 DC₅₀/IC₅₀ 达皮摩尔级，体外降解率超过 90%，并伴随下游 MAPK 和 PI3K/AKT 通路的显著抑制。另一款候选药物 RP04340 是口服生物可利用的降解剂，能诱导 G12C、G12D 和 G12V 突变体实现 >80% 的降解。特别值得关注的是，一种创新的 双 PROTAC 策略（Dual-PROTAC）——结合了基于 VHL 和 KEAP1 的招募器，成功克服了“钩状效应（Hook effect）”（即高浓度 PROTAC 因形成无效二元复合物而降低效力的现象），在胰腺癌模型中实现了协同降解并增强了凋亡信号。 另一种模态涉及针对 G12V 突变肽（由 MHC I 类分子呈递）的 CAR-T 策略。ESMO TAT 2025 强调了“装甲型”CAR（Armored CARs）及增强植入效率的疫苗策略。“NeoCARs” 结合了融合在 CAR 结构上的 TCR 样（TCR-mimetic）结构域，实现了对胞内新抗原的识别。这些 NeoCAR T 细胞通过 CRISPR 介导的 TCR 敲除以消除同种异体反应，并装备了转基因诱导型 IL-12 结构，在肿瘤结合后可重塑微环境。在肺癌、胰腺癌和肾癌的临床前模型中，NeoCARs 诱导了显著的肿瘤退缩，并表现出增强的持久性。MYC：挑战抑制极限的首席调节因子 如果说 KRAS 曾是不可成药靶点的“海报封面”，那么 MYC 至今仍是一个难以捉摸的存在：在 ESMO TAT 2025 大会上，MYC 被描述为“肿瘤特征的首席指挥家（Grand orchestrator）”。作为一种内源性无序蛋白（Intrinsically disordered protein）及转录主调节因子，MYC 在多种癌症中发生失调，并在细胞增殖、代谢和生存中发挥核心作用。然而，MYC 的结构和功能特性——如缺乏明确的结合口袋、定位于细胞核以及依赖于瞬时的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）——使其成为肿瘤学领域技术挑战最大的靶点之一。事实上，由于其构象可塑性（Conformational plasticity）和缺乏可配体化表面，直接抑制 MYC 长期以来一直是研发领域的瓶颈。由于 MYC 在正常细胞增殖和稳态中同样处于中心地位，如何实现治疗选择性并确保可接受的安全性，依然是一项重大挑战。 与许多对正常组织稳态至关重要的癌症相关通路一样，对 MYC 的药理学调节伴随着预期的靶点内毒性（On-target toxicities），包括对造血系统、胃肠粘膜及其他高增殖组织的影响。早期的间接干预方法，最著名的是 BET 抑制（通过阻断含溴结构域蛋白如 BRD4，以抑制超增强子介导的 MYC 转录），在早期临床试验中结果令人失望。这些药物常受到广泛转录抑制导致的副作用、狭窄的治疗窗以及平庸的临床活性限制，早期的临床研究（如 ODM-207）便反映了这一点。 尽管 BET 抑制剂具有极具说服力的临床前科学依据，但其临床表现乏善可陈。早期化合物（如 JQ1）在临床前模型（尤其是血液恶性肿瘤）中展现了迅速的 MYC 下调和肿瘤退缩，但在临床试验中，这些制剂因半衰期短、血小板减少等靶点内毒性以及缺乏可靠的预测性生物标志物而受到阻碍。因此，BET 抑制尚未在患者中转化为持久的 MYC 抑制，尽管旨在克服这些障碍的下一代化合物和理性联合方案的研究仍在继续。 在 ESMO TAT 2025 上受到高度关注的 OMO-103，是一种首创（First-in-class）的迷你蛋白（Mini-protein）疗法，旨在直接抑制 MYC-MAX 二聚化，从而调节 MYC 驱动的转录。在首次人体（FIH）临床试验中，OMO-103 展现出令人鼓舞的活性迹象，且安全性特征可控，不良事件主要为 1-2 级（包括疲劳、恶心和炎症症状），未观察到历史上与 BET 抑制剂相关的剂量限制性毒性。在包括结直肠癌、胰腺癌及其他胃肠道恶性肿瘤在内的多种晚期实体瘤中，观察到了肿瘤渗透及早期临床活性（主要表现为疾病稳定，SD），为这种重经治患者群体提供了转化医学领域的概念验证（PoC）。虽然这些发现更多代表了初步信号而非最终疗效，但 OMO-103 是首个在 FIH 研究中评估成功的 MYC 直接抑制剂，标志着攻克这一长期难题的重要转化里程碑。MTAP 缺失：泛肿瘤领域的合成致死通路 (PRMT5/MAT2A) ESMO TAT 2025 重点展示了 MTAP 缺失 作为一个“不限瘤种（Pan-tumor）”合成致死靶点的潜力，因为它揭示了在多种肿瘤类型中普遍存在的 PRMT5/MAT2A 依赖性。当 MTAP 基因发生缺失时（常与 CDKN2A 共同缺失），细胞内 甲硫腺苷（MTA） 发生蓄积并结合 PRMT5，形成 PRMT5·MTA 复合物。通过 MTA 协同结合型 PRMT5 抑制剂，可以特异性地抑制该复合物；与此同时，抑制 MAT2A 会耗竭 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），从而进一步限制 PRMT5 介导的甲基化作用。 MTAP 缺失这种可利用的治疗脆弱性最初确立于 2016 年的两项里程碑式研究，证明了在 MTAP 缺失型癌症中存在对 PRMT5 的合成致死依赖。尽管前景广阔，但第一代 PRMT5 抑制剂（非 SAM 协同型且缺乏背景选择性）受到了严重的靶点内毒性（On-target toxicity）、狭窄的治疗窗以及在 MTAP 缺失肿瘤中疗效有限的限制。 然而，近期的研发策略已将 MTAP 缺失重新定义为一种由背景定义的代谢脆弱性（Context-defining metabolic vulnerability）。这催生了 SAM 协同结合型 PRMT5 抑制剂 以及针对 MAT2A 的干预策略，这些方法利用 MTAP 缺失肿瘤中甲硫腺苷清除率降低的特点来实现更优的选择性。多项早期临床试验正在 MTAP 缺失的实体瘤领域推进，涉及药物包括 AMG193、MRTX1719 和 TNG462。 例如，AMG193 是一种 SAM 协同结合型 PRMT5 抑制剂，旨在选择性利用 MTAP 缺失肿瘤中升高的甲硫腺苷水平，从而实现在保护正常组织的同时，优先在 MTAP 缺失细胞中产生功能性 PRMT5 抑制。这种方法直接解决了早期非选择性 PRMT5 抑制剂的毒性局限。尽管早期临床数据也披露了恶心和电解质紊乱等剂量限制性毒性，但 AMG193 在 MTAP 缺失的恶性肿瘤中已显示出初步活性。 此外，口服、具血脑屏障通透性的 PRMT5 抑制剂 TNG908 也正在一项 I/II 期试验（NCT05275478）中评估其对 MTAP 缺失实体瘤的疗效，临床前模型显示其具备中枢神经系统（CNS）活性和肿瘤选择性。这些进展阐明了如何通过背景选择性（Context-selective）的治疗战略，将长期公认的基因改变转化为临床可干预的脆弱性。这些制剂代表了一类新型精准疗法，在多种癌症中建立了一种机制独特且可干预的 PRMT5 抑制路径。TP53：功能缺失型突变的永恒挑战 虽然 MYC 代表了靶向“内源性无序转录调节因子”的挑战，但 TP53 呈现出一种截然不同却同样艰巨的问题：如何为在超过半数人类癌症中丢失或失活的抑癌因子恢复功能。与通过“获得性功能（GOF）”突变驱动癌症（其抑制剂通常可实现阻断）的癌基因不同，TP53 的丧失反映的是一种“功能缺乏”而非“活性存在”，这使得靶向疗法的开发变得异常复杂。 这些功能缺失（LOF）突变通常导致细胞周期阻滞、凋亡和 DNA 损伤反应机制的丧失，使肿瘤产生基因组不稳定性并对抗传统疗法。更严重的是，显性负效应（Dominant-negative effect）的 p53 突变体可以在四聚体复合物中竞争性抑制野生型蛋白，从而削弱任何残存的 p53 活性。由于缺乏定义的酶活性位点，加之突变拓扑结构的结构多样性，历史上直接靶向方法一直停滞不前。这种独特的生物学特性要求疗法必须能够恢复野生型 p53 功能或选择性清除突变形式——直到最近，研发领域仍缺乏必要的药理学工具来实现这一目标。然而，ESMO TAT 2025 展示的最新进展表明，从针对负调节因子的定向降解、恢复 p53 突变细胞功能的小分子，到免疫疗法联合方案及基因疗法，正在逐步解锁这一通路的治疗潜力。释放野生型 p53 的束缚 在保留野生型 TP53 的肿瘤中，治疗策略集中于通过阻断其与 MDM2 和 MDMX 的抑制性相互作用来重新激活其抑癌功能。第一代 MDM2 抑制剂提供了明确的概念验证，证明了其稳定 p53 并诱导转录激活的能力。然而，其临床进展受阻于剂量限制性血液学毒性（最显著的是血小板减少症），这反映了该通路在正常组织中的靶点内效应（On-target effects）。近期，研发热情再次转向 MDM2–p53 拮抗剂，其通过干扰 E3 泛素激酶 MDM2 与野生型 p53 的结合，从而实现蛋白稳定化。目前，这些药物正在血液恶性肿瘤和特定实体瘤中进行早期试验。这些新一代制剂旨在通过精细化调节效力、药代动力学（PK）和增强选择性，来优化治疗窗，力求在最大限度减少全身毒性的前提下激活野生型 p53。小分子介导的突变特异性再激活 基于再激活的范式，平行研究已开始直接靶向突变型 TP53。正如 ESMO TAT 2025 所讨论的，目前已记录了数百种不同的 TP53 突变，其中 90% 为导致单氨基酸替代的错义突变。p53 (Y220C) 突变蛋白的高分辨率晶体结构分析揭示了突变位点附近的一个可接近裂缝：p53 再激活剂可结合该口袋并在热力学上稳定 p53，使其向“类野生型（Wild-type-like）”状态转化。 目前的重点在于利用专门设计的靶向矫正剂（Targeted correctors）来恢复突变型 p53 的构象。APR-246 (eprenetapopt) 最初作为突变型 p53 “再激活剂”开发，但其作用机制一直存在争议。虽然其转化为亚甲基奎宁环酮（MQ）后可共价修饰突变型 p53 中的半胱氨酸残基，但越来越多的证据表明，更广泛的氧化还原介导效应（包括谷胱甘肽耗竭和硫氧还蛋白还原酶抑制）对其抗肿瘤活性贡献显著。 最近，PC14586 作为针对 Y220C 突变设计的首创（First-in-class）药物脱颖而出，该药物利用突变引入的表面裂缝进行选择性结合。通过占据该口袋，PC14586 将 p53 蛋白稳定在类野生型构象，从而恢复转录输出。早期临床研究已证实了其靶点结合活性，并在 KRAS 野生型肿瘤（包括卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌）中观察到了临床缓解。这类药物代表了 p53 药物研发的范式转变，即突变特异性的药理学挽救（Pharmacologic rescue）可能很快就会赶上 EGFR 或 BRAF 等癌基因领域常见的“突变匹配靶向治疗”。突变型 p53 的靶向降解 另一个令人振奋的机制类别是 TP53 降解剂。这些分子旨在选择性清除突变型 p53 蛋白，特别是那些发挥显性负效应的蛋白，从而解除对残余野生型 p53 活性的掩盖，或减少促癌的突变信号。部分降解剂利用新型支架设计来识别突变构象。值得注意的是，MDM2 降解剂采用的是“事件驱动药理学（Event-driven pharmacology）”，即瞬时的靶点结合即可导致持续的 MDM2 耗竭和持久的下游 p53 通路激活。与需要持续结合以维持抑制的占据驱动型（Occupancy-based）抑制剂相比，降解剂具有更长的药效学（PD）持久性。原则上，这种耐用性可能允许更低的全身暴露量或更灵活的给药方案，从而减轻血液学毒性。WNT/β-Catenin：复杂的生物学与微小的药理学立足点 随着针对 TP53 的研究不断应对其结构和功能的复杂性，WNT/β-catenin 轴呈现出一套不同的挑战，目前正通过新一波背景选择性（Context-selective）抑制剂和降解剂策略进行攻克。WNT/β-catenin 信号级联在胚胎发育、干细胞自我更新和组织稳态中发挥着基础性作用。该经典 WNT 通路的激活会导致 β-catenin 破坏复合物（Destruction complex）受抑制，从而允许 β-catenin 在胞质内蓄积并随后发生核转位。在细胞核内，β-catenin 作为 TCF/LEF 家族成员的转录共激活因子，启动驱动增殖、抑制分化并维持干细胞特性的基因表达程序。WNT/β-catenin 通路充分说明了靶向致癌信号的挑战：该通路对正常组织的稳态同样至关重要，靶点内毒性（On-target toxicity）和极其狭窄的治疗窗仍是核心制约因素。 WNT 通路的失调与多种癌症相关，是跨多种肿瘤类型的公认致癌驱动因子，包括胰腺癌（10% 的 RNF43 突变）或结直肠癌（85% 的 APC 突变，19% 的 RNF43 突变，10% 的 RSPO 融合）。这些基因富集的亚群构成了新兴 WNT 靶向临床试验中患者筛选的基础。此外，WNT 失调导致的致癌后果超出了增殖信号本身：β-catenin 已被证实能通过损害树突状细胞招募并排除肿瘤微环境中的细胞毒性 T 细胞，从而抑制抗肿瘤免疫——这些特征共同促成了免疫逃逸以及对检查点抑制剂的耐药。 这种兼具增殖和免疫调节轴的双重角色，构成了将 PORCN（Porcupine）抑制与免疫检查点阻断相结合的机制依据。ESMO TAT 2025 的报告重点展示了 Zamaporvint (RXC004)——一种强效的选择性 Porcupine 抑制剂——在携带 RNF43/RSPO 变异的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）中的 2 期试验结果。在此基因筛选的人群中，Zamaporvint 联合纳武利尤单抗（Nivolumab）产生了持久的临床获益：在 7 名患者中观察到 2 名部分缓解（PR, 28.6%），57.1% 的患者实现疾病控制。至关重要的是，所有达到疾病控制的患者均表现出一致的代谢（FDG-PET）和分子（ctDNA）反应，为 WNT 通路的靶点参与提供了机制证据。此外，针对关键的靶点内担忧——WNT 相关的骨毒性——通过预防性联合给药地舒单抗（Denosumab）得到了成功缓解。 除了 PORCN 抑制外，其他 WNT 轴策略也在推进。例如，Tegavivint (BC2059) 是一种 WNT/β-catenin 拮抗剂，可破坏 β-catenin–TBL1 转录复合物，并在早期肝细胞癌（HCC）队列中显示出初步活性。Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK1) 是 WNT 信号调节因子，利用 DKN-01（一种靶向 DKK1 的免疫调节抗体）旨在逆转 WNT 介导的免疫排除；近期研究报告显示，其在生物标志物筛选的胃肠道癌症中联合 PD-1/L1 抑制剂展现出鼓舞人心的活性。利用 WNT 输出信号：GPC3 作为替代靶点 虽然直接针对 β-catenin 进行药物开发已被证明极具挑战性，但 WNT 信号下游的转录程序构成了另一种具有治疗开发价值的替代（Surrogate）策略。其中一个此类靶点是 Glypican-3 (GPC3)——一种受 WNT/β-catenin 信号调节、在正常成人组织中基本缺失但在肝细胞癌（HCC）及特定小儿实体瘤中高度表达的膜结合蛋白。 在 ESMO TAT 2025 上，针对 SAR444200（一种新型 GPC3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器）的关注显著增加。临床数据显示，27.8% 的可评估 HCC 患者显示 AFP 水平下降 ≥50%，这是显著的抗肿瘤活性信号。SAR444200 展现了可控的安全性，虽然出现了剂量依赖性的细胞因子释放综合征（CRS），包括 3 例级及以上 DLT，但均通过支持治疗完全缓解。此外，GPC3 靶向的 CAR-T 疗法（如 C-CAR031） 及 ADC 药物（包括 MRG006A 和 ZW251） 也在临床前和早期开发中持续推进，共同构建了一个以 GPC3 为中心的多模态工具包。技术平台创新赋能--降解剂 尽管许多致癌驱动因子仍难以通过传统抑制手段干预，但新兴的蛋白降解平台（如 PROTACs 和分子胶）正在重新定义何为“可成药”靶点，并实现了对既往不可成药蛋白的干预。这些分子利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导目标蛋白的选择性降解。降解剂并非简单地抑制蛋白功能，而是通过催化机制彻底清除目标蛋白，从而能够以极低的药物暴露量实现持续的生物学效应。这种方法特别适用于非酶活性蛋白、细胞核蛋白或支架蛋白（如转录因子），此类蛋白历史上被认为“不可成药”，且通常缺乏典型的催化活性口袋或可结合位点。 在 ESMO TAT 2025 上，分子降解剂成为靶向“转录成瘾（Transcriptional addiction）”和谱系特异性致癌依赖性的核心主题。虽然前文已展示了 TP53 和 KRAS 赛道的临床前及临床数据，但 2025 年 AACR 年会通过 VHL 招募型 PROTAC 实现了对致癌转录因子 MYC 直接降解的重大概念突破。Siokatas 等人的研究利用异双功能分子将 MYC 锚定至 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶。临床前数据显示，该平台在 MYC 扩增的乳腺癌和前列腺癌细胞系中诱导了剂量依赖性的内源性 MYC 蛋白降解（IC₅₀ ~10 µM），并伴随 MYC 靶基因表达下降和细胞增殖抑制。此外，研究团队报告了向更小、更具药物潜力的支架（约 750 Da）进行的结构优化，预示着研发重心正向口服生物可利用的小分子或类分子胶降解剂转型。该工作提供了强有力的证据，证明直接靶向 MYC 进行蛋白酶体降解在技术上可行且在生物学上有效。 降解剂同样正在驱动耐药领域的创新。近期，由 同源康医药（TYK Medicines） 研发的小分子 PROTAC TY-2719 展现了显著潜力。该药物通过招募 CRBN E3 连接酶 来降解 突变型 EGFR，在耐药 NSCLC 异种移植模型中实现了强效的肿瘤退缩，并表现出良好的口服生物利用度及药代动力学（PK）数据，且未观察到对 CRBN 内源性底物的脱靶降解。该化合物是首个广谱 EGFR 降解剂，实现了从“占位驱动型抑制（Occupancy-based inhibition）”向“事件驱动型消除（Event-driven elimination）”突变癌蛋白的跨越，有望解决 TKI 耐药肺癌中巨大的尚未满足的需求。因此，PROTACs 可被设计为具有突变特异性和优良安全性的药物，随着临床数据的积累，降解剂有望成为新一代 TKIs 的强有力竞争替代方案。ADCs：多样化的靶点、载荷与连接子驱动创新 正如降解剂重新定义了对既往难治性致癌驱动因子的治疗手段，新兴的抗体偶联药物（ADCs）也正通过设计创新实现飞跃：从固定的“抗体加细胞毒药物”结构转向可编程平台（Programmable platform）。这些平台拥有更多元化的载荷（不仅能杀伤肿瘤，更能重塑肿瘤生物学及周围免疫微环境）、更智能的连接子系统以及免疫调节设计，旨在应对实体瘤的复杂性。 ESMO TAT 2025 的会议展示强调，新一代 ADC 已演变为一种高度集成的平台技术，通过引入新靶点、机制多元的载荷（包括降解剂和免疫调节剂）以及新型连接子来克服耐药性。一些显著案例包括：吲哚啉-苯二氮䓬类（IGNs）和吡啶并苯二氮䓬类（PDDs），这类载荷通过诱导 DNA 烷基化（DNA Alkylation）实现强效杀伤，且系统毒性更低。此外，具有极强转录抑制作用的新型 RNA 聚合酶 II 抑制剂（如 α-鹅膏毒肽/α-amanitin）也正在开发中。 另一项具有里程碑意义的创新是降解剂偶联抗体（DACs），即利用 ADC 作为载体将 PROTACs 或分子胶降解剂定向递送至胞内靶点。DACs 具有肿瘤特异性高、生物利用度优异以及药效持久等潜在优势，尽管该路线对技术要求极高，通常需实现高药物抗体比（DAR > 6）并克服载荷的高疏水性。代表性制剂如 ORM-5029 (HER2-DAC) 和 ORM-6151 (CD33-DAC)，它们利用 GSPT1 降解载荷（SMo1006），将抗体介导的靶向递送与选择性胞内蛋白降解相结合。这类 DACs 有望将 ADC 的治疗触角延伸至历史上被认为不可成药的转录因子和非酶活性靶点。 此外，免疫刺激型 ADC (ISACs) 的兴起也是一大核心亮点。这类偶联物的设计初衷并非直接释放细胞毒性，而是激活肿瘤微环境（TME）内的先天和后天免疫。ISACs 通常将肿瘤定向单克隆抗体与 TLR7/8/9 或 STING 激动剂载荷偶联，促进树突状细胞活化、干扰素释放和抗原递呈。ISACs 具有诱导“多节点”免疫反应的潜力，通过激活抗原呈递细胞（APCs）及其他肿瘤浸润免疫细胞（T 细胞）来实现先天与后天免疫的协同动员，并诱导免疫记忆效应。重点管线包括 TAC-001 (CD22–TLR9)、XMT-2056 (HER2–STING) 以及 GQ1007 (HER2–TLR7/8)。 ADC 研发的另一个关键疆域是肿瘤渗透与组织可及性。为了应对抗原异质性和解剖学屏障，新一代 ADC 正在进行工程化改良以增强扩散能力、利用 FcRn 介导的循环回收，甚至实现血脑屏障（BBB）的穿透——这对于涉及中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移的实体瘤（如 MYC 或 TP53 驱动的肿瘤）至关重要。此外，针对高间质压力（Interstitial pressure）或血管化程度差的肿瘤特征，具有其他可替代的载荷释放动力学（Alternative payload-release kinetics）的制剂有望进一步提升疗效。 综上所述，新一代 ADC 的核心优势在于智能系统级设计（Smart systems-level design），即在单一药物中集成细胞毒杀伤、免疫调节和空间控制。随着 ISACs 等平台的成熟及新型载荷-连接子组合在临床得到验证，ADCs 正从“个性化化疗”进化为能够应对实体瘤免疫及基因组复杂性的精准生物疗法。邻近药理学：利用双特异性抗体与 T 细胞衔接器实现精准重定向 邻近药理学涵盖了通过将两种蛋白质带入有效的物理邻近空间，以实现治疗效果的一系列模态。这一范畴包括 PROTACs 和分子胶（招募 E3 连接酶进行降解）、蛋白-蛋白相互作用抑制剂/诱导剂（重构信号复合物），以及双特异性/T 细胞衔接器（TCEs）（将 CD3+ T 细胞与肿瘤抗原共定位以驱动细胞溶解）。在本节中，我们重点讨论 TCEs 作为驱动“免疫排除型”实体瘤精准重定向的手段，降解剂模态已在文内其他部分交叉引用。 虽然新一代 ADC 提升了给药精准度及免疫激活，但双特异性抗体提供了另一种独特的策略：通过精准衔接将免疫效应细胞重定向至肿瘤。这类生物制剂通过在 T 细胞受体（通常为 CD3）与肿瘤相关抗原（TAAs）之间搭桥，绕过了对加工后抗原或 MHC 呈递的需求，从而在物理接触时激活 T 细胞介导的杀伤。在 ESMO TAT 2025 上，讨论了多种针对非经典肿瘤抗点的双特异性和 T 细胞重定向策略，包括针对胶质母细胞瘤（GBM）中 IL13Rα2 和 EGFRvIII 的双特异性 CARs 和 TCEs，凸显了该领域正转向克服实体瘤的抗原异质性和免疫排除。🔍攻克传统免疫疗法的局限 由于肿瘤抗原性低、免疫排除以及瘤内异质性等问题，传统的免疫检查点抑制剂和单克隆抗体在许多实体瘤中疗效有限。TCEs 通过物理连接免疫细胞与肿瘤相关抗原（TAAs），独立于天然 TCR 识别或 MHC 限制，实现了 T 细胞活性的重定向，从而产生范式转变。这允许免疫系统对既往认为“不可及”的靶点（如致癌驱动因子的胞内成分或谱系定义蛋白）进行识别，方法是利用恶性细胞表面异常呈现的抗原。与传统模态不同，TCEs 绕过了抗原加工过程，拓宽了治疗性抗原的版图。TCEs 是通过双靶向结合重定向内源性 T 细胞的“现货型（Off-the-shelf）”生物药，而 CAR-T 疗法则是通过体外工程化改造患者自身的 T 细胞来表达合成抗原受体。🔍新一代 TCEs：工程化选择性与合成控制 尽管前景广阔，但在实体瘤中成功应用 TCEs 仍面临多重挑战，包括基质屏障、抗原异质性以及“在靶脱瘤（Off-tumor, on-target）”毒性风险。为了应对这些局限，新一代 TCEs 和 CAR-T 构建体整合了亲和力微调（Affinity tuning）、条件激活结构域以及逻辑门控安全开关，旨在保留细胞毒效力的同时增强选择性。模块化合成生物学工具——如 synNotch 受体、AND 逻辑门电路和裂解型 CAR 系统（Split-CAR）——使免疫效应细胞能够整合复杂的抗原信号，将激活限制在肿瘤微环境内。值得注意的是，条件激活的双抗（如 Probody® 疗法或掩蔽型 TCEs）进一步精细化了空间控制，仅在蛋白酶丰富的肿瘤微环境中实现 T 细胞重定向，从而限制外周毒性。此外，新抗原预测和个性化抗原发现的进展（如 NeoDisc 蛋白质基因组学管线）正在精准鉴定肿瘤特异性靶点，推动针对非经典 TAAs 以外的患者特异性新抗原的 TCEs 和疫苗开发。🔍拓宽抗原谱与靶向组合以应对抗原逃逸 T 细胞重定向靶向的抗原谱正在向 B7-H3、GPC3 和 CLDN18.2 等经典分子之外扩张。具有受限表达和致癌相关性的新型靶点不断涌现，包括癌胚蛋白（如 SALL4）、发育抗原（如 FOLR1、间皮素）以及异常受体（如 IL13Rα2、EGFRvIII、PTK7）。利用单细胞蛋白质基因组学进行的表面组（Surfaceome）图谱绘制，有助于鉴定在健康组织中表达受限的新型 TAAs，扩大了实体瘤中可行的 T 细胞靶标库。 为了应对抗原逃逸和异质性，组合策略日益受到关注。ESMO TAT 2025 重点展示了针对 EGFRvIII 和 IL-13Rα2 的 CAR-T 细胞在高级别胶质瘤中的早期临床经验。在首个评估双抗原 CAR-T 治疗复发性胶质母细胞瘤（一种以免疫逃逸和动态抗原丢失著称的难治病）的人体试验（NCT05168423）中，通过脑室内（Intracerebroventricular）输注双抗原 CAR-T 细胞：在 13 例具有可测量病灶的患者中，8 例（62%）观察到放射学肿瘤缩小，虽客观缓解率（ORR）按 modified RANO 标准仅为 8%，但 1 例患者实现了超过 16 个月的持续稳定（SD），且安全性良好，全身毒性极低。这些研究不仅证明了中枢神经系统内腔内给药的可行性，也为解决抗原丢失和空间异质性的双靶向策略提供了 PoC 证据。结论：来自 ESMO TAT 2025 的启示——创新、驱动力与现实主义 综上所述，2025 年 ESMO TAT 大会的报告清晰地阐释了多模态创新——从新一代 ADC 和 PROTACs 到双特异性 T 细胞衔接器及双抗原 CAR-T 疗法——正开始兑现攻克“不可成药”靶点的长期承诺。虽然每种模态都面临独特的挑战，但它们的集体势头预示着研发范式的转变：正向整合化、基于机制驱动的药物设计转型，以适应实体瘤复杂的生物学特性。 本文所描述的进展代表了肿瘤学的新前沿。在这一交汇点，模态设计的独创性与合成免疫工程及精妙的临床试验设计相结合，重新定义了既往被认为药理学上“不可触碰”的界限。攻克历史上不可及的靶点所需的不仅仅是新颖的化学方案，更需要平台的多样性、理性的“平台-靶点”匹配、稳健的科学逻辑，以及大胆的创新愿景。此外，正如近期所看到的肿瘤不可知论（Tumor-agnostic）药物获批和探索性生物标志物的应用，监管灵活性的增加将进一步加速这一进程。 然而，ESMO TAT 2025 也重申了一个事实：靶向“不可成药”靶点的成功极少是线性发展的；多份报告提醒我们，极具前景的生物学发现并不总能转化为临床获益。MYC 依然是这种“难以捉摸”特征的典型案例：尽管其抑制机制在科学上极具说服力，且具备持久性和耐受性潜力，但在实体瘤中实现真正的临床获益仍需时日。此类挫折凸显了仅有强大的科学逻辑是不够的，机制驱动的设计、优化的递送路径以及靶标所处的微环境背景（Context）均至关重要。 至关重要的是，失败正持续推动该领域前行，从过去的错误中汲取教训至关重要。阴性试验结果和转化医学的死胡同可以精炼生物标志物假设、增强患者筛选并为药物优化提供信息。例如，ESMO TAT 强调了从第一 wave WNT 和 MDM2 抑制剂中吸取的教训，目前正直接塑造着更安全、更智能的下一代候选药物的开发。归根结底，药物研发的前行路径需要对创新持有持续的承诺：对平台技术的大胆投资、生物标志物的深度整合以及机制上的精确打击，并配合增加的监管灵活性。只有通过这种多维度的汇聚，我们才能真正解锁曾经不可及的致癌驱动因子的治疗潜力，并再次推动药物研发范式的跃迁。Reference: Coleman N, Tan H, Ahnert JR. Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets. Ann Oncol. Published online February 2, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.01.012

一、Payload技术概述与分类1.1 Payload在ADC中的核心作用1.1.1 定义与功能定位Payload（有效载荷）是抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）结构中负责直接杀伤肿瘤细胞或发挥治疗效应的核心功能单元，通常为小分子细胞毒素或具有生物活性的治疗分子。ADC药物通过单克隆抗体的靶向识别作用，将Payload精准递送至肿瘤细胞，经抗原-抗体结合介导的内吞作用进入细胞，在溶酶体或特定微环境中释放活性Payload，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。Payload的选择直接决定了ADC药物的疗效上限、治疗窗（Therapeutic Window）、安全性特征及耐药谱，是ADC技术创新的核心驱动力。由于ADC的肿瘤靶向递送效率有限（通常仅有1-2%的注射剂量到达肿瘤部位），Payload必须具备极高的细胞毒性（通常在皮摩尔pM甚至飞摩尔fM级别即可有效杀伤肿瘤细胞），以补偿递送效率的损失。同时，Payload在血液循环中需保持完全稳定，仅在肿瘤细胞内被特异性激活或释放，这对Payload的理化性质、连接子设计和释放机制提出了严苛要求。当前临床开发和已获批的ADC药物中，Payload经历了从传统化疗药物到高活性细胞毒素的演进：第一代ADC如Mylotarg采用卡利霉素（Calicheamicin），虽活性极高但治疗窗狭窄；第二代ADC以Seagen的Auristatin类（MMAE/MMAF）和ImmunoGen的美登素类（DM1/DM4）为代表，显著提升了治疗指数；第三代ADC以第一三共的Dxd（拓扑异构酶I抑制剂）为标志，通过优化连接子设计和Payload亲水性，实现了更高的药物抗体比（DAR）和更强的旁观者效应，进一步拓展了ADC在实体瘤中的应用边界。1.1.2 理想Payload的关键特性构建理想Payload需要系统考量其生物学活性、理化性质、代谢特征及与连接子-抗体系统的兼容性。基于当前ADC领域的技术积累和临床实践经验，理想Payload应具备以下关键特性：特性维度具体要求技术意义超高活性IC₅₀达到pM-fM级别补偿低靶向递送效率，确保肿瘤部位有效杀伤明确作用机制与现有化疗药物不同靶点规避交叉耐药，便于临床开发和生物标志物研究优化的旁观者效应适度膜通透性，可杀伤邻近抗原阴性细胞克服肿瘤抗原表达异质性，提升实体瘤疗效非P-糖蛋白底物低P-gp识别和外排效率克服多药耐药（MDR），延长响应持续时间化学可修饰性具备可偶联官能团（氨基、羟基、巯基等）支持稳定、高效的抗体偶联反应系统稳定性血液循环中稳定，肿瘤部位特异性释放降低脱靶毒性，扩大治疗窗可控的代谢清除代谢产物易于清除，半衰期适中避免蓄积毒性，支持重复给药其中，旁观者效应（Bystander Effect）和P-糖蛋白（P-gp）底物特性是当前Payload优化的两大核心方向。旁观者效应使释放的Payload能够穿透细胞膜，杀伤邻近的抗原阴性或低表达肿瘤细胞，对实体瘤治疗至关重要；非P-gp底物设计则可克服肿瘤最常见的获得性耐药机制之一。1.1.3 Payload分类体系基于作用机制和分子类型，当前ADC Payload可系统分为三大类：细胞毒素类Payload是目前临床应用最成熟、种类最丰富的类别，占据已获批ADC的绝大多数：亚类代表分子作用靶点作用机制代表产品主要企业微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF微管蛋白β亚基抑制微管聚合，阻断有丝分裂Adcetris、Padcev、PolivySeagen、罗氏微管蛋白抑制剂DM1、DM4微管蛋白β亚基抑制微管聚合，阻断有丝分裂Kadcyla、ELAHERE罗氏、ImmunoGen微管稳定剂优替德隆（Utidelone）微管蛋白α亚基促进微管聚合，稳定微管结构UTD2-ADC（在研）华昊中天拓扑异构酶I抑制剂Dxd、SN-38、P1003/P1021拓扑异构酶I稳定TOP1-DNA切割复合物，诱导DNA断裂Enhertu、Trodelvy、DB-1303第一三共、吉利德、映恩生物DNA损伤剂卡利霉素（Calicheamicin）DNA小沟诱导DNA双链断裂Mylotarg、Besponsa辉瑞DNA交联剂SG3199（PBD二聚体）DNA小沟形成DNA链间交联ZynlontaADC Therapeutics免疫调节类Payload是近年来快速兴起的新兴类别，通过激活肿瘤微环境中的先天免疫和适应性免疫应答实现抗肿瘤效应：亚类代表分子作用靶点作用机制代表产品主要企业TLR7/8激动剂咪唑喹啉类衍生物TLR7/8激活髓系细胞，诱导I型干扰素和促炎因子IBI3007（在研）信达生物TLR9激动剂CpG寡核苷酸TLR9激活浆细胞样树突状细胞—恒瑞医药等STING激动剂环二核苷酸（CDN）类STING激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素XMT-2056（在研）Mersana Therapeutics新型作用机制类Payload代表了ADC技术的未来拓展方向：亚类设计原理技术特点代表企业/产品双载荷/多载荷ADC同一抗体偶联两种不同机制Payload协同杀伤、克服耐药、应对肿瘤异质性信达生物DuetTx（IBI3020）、康弘药业KH815糖皮质激素Payload靶向递送免疫抑制性糖皮质激素治疗自身免疫疾病，降低系统毒性映恩生物DIMAC（DB-2304）PROTAC-ADC蛋白降解靶向嵌合体作为Payload扩展靶点范围，克服”不可成药”靶点概念验证阶段1.2 主流Payload类型及代表企业1.2.1 微管抑制剂（Auristatin类：MMAE/MMAF）Auristatin类Payload是ADC领域应用最广泛的微管蛋白抑制剂，由Seagen（原Seattle Genetics）率先开发并系统优化，构成了当前临床获批ADC的最大类别。该类分子源于天然海洋产物Dolastatin 10的结构改造，通过抑制微管蛋白聚合阻断细胞有丝分裂，导致细胞周期停滞于G2/M期并诱导凋亡。MMAE（Monomethyl Auristatin E，单甲基澳瑞他汀E）是最经典的Auristatin类Payload，其分子设计关键在于N端单甲基化和C端羧基的活化。N端单甲基化修饰降低了分子的P-糖蛋白底物特性，一定程度上克服了多药耐药；C端羧基可通过酰胺键与连接子偶联，形成稳定的ADC结构。MMAE的游离形式细胞毒性极强（IC₅₀约10-50 pM），膜渗透性适中，释放后能够产生一定的旁观者效应，适用于抗原表达异质性的实体瘤。MMAF（Monomethyl Auristatin F，单甲基澳瑞他汀F）与MMAE的结构差异主要在于C端苯丙氨酸的酚羟基修饰，这一改变显著降低了分子的膜渗透性，使MMAF的旁观者效应弱于MMAE，但系统毒性也相对可控。MMAF通常通过不可裂解连接子偶联，依赖抗体完全降解后释放，代表产品为Blenrep（Belantamab mafodotin，靶向BCMA）。Seagen的vedotin技术平台（MC-VC-PABC-MMAE）已成为行业标准，催生了5款上市ADC产品，包括Adcetris（Brentuximab vedotin，CD30-MMAE）、Padcev（Enfortumab vedotin，Nectin-4-MMAE）、Polivy（Polatuzumab vedotin，CD79b-MMAE）等，覆盖血液肿瘤和实体瘤多个适应症。2023年，辉瑞以430亿美元收购Seagen，核心目标即获取其成熟的ADC平台技术。国内企业中，乐普生物的MRG003（EGFR-MMAE）、MRG004A（TF-MMAE），荣昌生物的RC48（HER2-MMAE）等均采用MMAE作为Payload，通过与Synaffix等企业的技术合作或自主开发，实现了定点偶联和工艺优化。1.2.2 DNA损伤剂（喜树碱类：Dxd；卡利霉素类）DNA损伤剂类Payload通过直接破坏肿瘤细胞DNA结构实现杀伤，具有作用机制明确、活性极高的特点，但治疗窗相对狭窄，对连接子设计和肿瘤靶向性要求极高。Dxd（Deruxtecan，德鲁替康）是第一三共开发的拓扑异构酶I抑制剂Payload，也是第三代ADC的标志性分子。Dxd源于喜树碱类化疗药物依喜替康（Exatecan）的结构优化，通过引入特定的取代基修饰，显著提升了活性和膜渗透性。与临床常用的伊立替康活性代谢物SN-38相比，Dxd具有显著优势：活性更高（IC₅₀低约10倍）、膜渗透性更强（logP约2.2 vs 1.0）、对P-糖蛋白外排的敏感性更低。Enhertu（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）的临床成功验证了Dxd平台的优越性：在HER2阳性乳腺癌二线治疗中，Enhertu较T-DM1显著降低疾病进展或死亡风险72%（中位PFS 25.1 vs 6.8个月）；在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌中，Enhertu更是开创了全新的治疗类别，挑战了传统的HER2二元分类。基于Dxd平台，第一三共与阿斯利康建立了深度战略合作（总额最高达69亿美元），共同开发多款靶向不同肿瘤抗原的Dxd-ADC。卡利霉素（Calicheamicin）是另一类DNA损伤剂Payload，由辉瑞（原惠氏）开发，是首个获批ADC药物Mylotarg的Payload。卡利霉素属于烯二炔类抗生素，通过Bergman环化反应产生高活性的双自由基，直接切割DNA双链，活性极高（IC₅₀在fM级别）。然而，卡利霉素的治疗窗极为狭窄，Mylotarg因毒性问题曾于2010年撤市，后经剂量优化和给药方案调整后于2017年重新获批。1.2.3 拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）拓扑异构酶I（Topoisomerase I, TOP1）是DNA复制和转录过程中关键的酶，通过切割和重新连接DNA单链缓解超螺旋张力。TOP1抑制剂通过稳定TOP1-DNA切割复合物，导致DNA单链断裂累积，最终引发细胞死亡。除Dxd外，其他TOP1i Payload包括：• SN-38：伊立替康活性代谢物，由Immunomedics（现吉利德旗下）开发为ADC Payload，代表产品Trodelvy（Sacituzumab govitecan，靶向TROP2）于2020年获批用于三阴性乳腺癌。Trodelvy采用可水解连接子直接偶联SN-38，DAR值高达7.6，但因其连接子设计，Payload在血液循环中有一定释放，导致中性粒细胞减少等毒性较为突出。国内企业映恩生物在DITAC平台中开发了专有的TOP1抑制剂Payload（P1003、P1021），通过结构优化实现了高活性、低耐药性和优化的旁观者效应，其技术特征与Dxd平台形成差异化竞争。DB-1303（HER2-P1003 ADC）在临床试验中展现出与Enhertu相当甚至更优的疗效数据，针对HER2低表达乳腺癌的ORR达到44.2%，DCR达88.5%。1.2.4 新型免疫刺激Payload（TLR激动剂、STING激动剂）免疫刺激抗体偶联物（Immune-Stimulating Antibody Conjugate, ISAC）是ADC技术向免疫治疗领域拓展的重要方向，通过将先天免疫激动剂靶向递送至肿瘤微环境，实现局部免疫激活和系统性抗肿瘤免疫应答的协同，同时避免全身给药的严重炎症毒性。TLR激动剂Payload是当前ISAC开发的主流选择。信达生物的IBI3007是全球首创的TROP2靶向ISAC，其Payload为TLR7/8激动剂连接体-有效载荷。根据2024年AACR公布的临床前数据，IBI3007仅在TROP2阳性肿瘤细胞存在时轻微激活髓系细胞，体内实验中可有效抑制多种TROP2阳性异种移植瘤的生长，并增强ADC的杀伤作用。在野生型和hTROP2敲入小鼠以及食蟹猴中，IBI3007均显示出良好的耐受性。恒瑞医药同样布局了TLR7激动剂ISAC，百济神州则采用TLR7/8激动剂，显示国内头部企业对这一方向的重视。STING激动剂Payload是另一类重要的免疫刺激方向。Mersana Therapeutics开发的Immunosynthen平台专门用于STING激动剂ADC的构建，将环二核苷酸（CDN）类STING激动剂与抗体偶联，实现肿瘤依赖性的靶向递送。与游离STING激动剂相比，Immunosynthen ADC克服了药代动力学和肿瘤渗透性问题，同时最大限度地减少了脱靶效应。1.2.5 双载荷/多载荷设计趋势双载荷ADC（Dual-payload ADC）是ADC技术创新的前沿方向，通过在同一抗体分子上偶联两种不同作用机制的Payload，实现协同杀伤、克服耐药和拓展适应症的多元目标。这一设计理念源于肿瘤治疗的联合用药策略，但将两种药物”整合”于单一分子，具有药代动力学匹配、给药便利和潜在安全性优势。双载荷ADC的技术实现主要依赖两大路径：一是两种Payload通过相同或不同的连接子偶联于抗体的不同位点；二是两种Payload预先构建为”二合一”分子，再通过单一连接子偶联。核心挑战在于DAR值的精准控制、两种Payload释放动力学的协调，以及复杂分子结构的CMC可控性。企业平台/产品靶点双载荷组合开发阶段信达生物DuetTx / IBI3020CEACAM5两种细胞毒素（具体未披露）I期（2025年4月首例给药）康弘药业KH815—TOP1i + RAN POL2i临床阶段康宁杰瑞JSKN021EGFR/HER3（双抗）双毒素临床前信达生物的DuetTx®平台是国内首个、全球领先的双载荷ADC技术平台，其首个产品IBI3020于2025年4月完成首例受试者给药，是已知全球范围内同类型双载荷中首个进入临床的候选药物。IBI3020的双载荷类型经过充分临床疗效验证，临床前研究中观察到肿瘤增强杀伤效果。二、国际领先企业Payload技术平台2.1 Seagen（辉瑞旗下）——ADC先驱2.1.1 核心技术：MMAE/MMAF微管抑制剂平台Seagen（原Seattle Genetics）是ADC领域的奠基性企业，其开发的Auristatin类Payload（MMAE和MMAF）构成了当前临床获批ADC的最大类别，奠定了现代ADC技术的基本范式。Seagen的Payload技术平台经历了超过二十年的系统优化，涵盖分子设计、连接子化学、偶联工艺、CMC生产和临床转化等全链条，形成了难以复制的技术壁垒。MMAE和MMAF的开发源于对天然海洋产物Dolastatin 10的深度结构-活性关系研究。Dolastatin 10是从印度洋海兔Dolabella auricularia中分离得到的五肽类微管蛋白抑制剂，具有极强的细胞毒性，但天然产物本身因溶解性差、稳定性不足和合成困难而难以直接药用。Seagen通过系统的结构改造，开发了MMAE和MMAF系列衍生物，在保留高活性的同时，优化了理化性质和可偶联性。Seagen在MMAE/MMAF平台的建设中，特别注重知识产权布局。围绕Auristatin类Payload的核心专利、连接子设计、偶联方法和适应症应用，Seagen构建了密集的专利网络，这也是其成为辉瑞430亿美元收购目标的核心价值之一。2.1.2 经典连接子-载荷系统：Val-Cit-PABC可裂解连接子Seagen开发的Val-Cit-PABC（缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基氨基甲酸酯）可裂解连接子是ADC历史上最经典、应用最广泛的连接子设计之一。该系统的技术原理体现了对肿瘤生物学和药物化学的深刻理解：• Val-Cit二肽连接子：基于组织蛋白酶B（Cathepsin B）的底物特异性设计，在溶酶体酸性环境（pH 4.5-5.0）和组织蛋白酶B高表达条件下高效裂解，而在血液循环（pH 7.4）中极为稳定。• PABC自消除间隔基：组织蛋白酶B切割Val-Cit后，通过1,6-消除反应自发释放游离Payload，确保”无痕释放”最大活性形式。• MC（Maleimidocaproyl）接头：马来酰亚胺基团与还原抗体半胱氨酸的巯基形成稳定的硫代琥珀酰亚胺键，偶联化学成熟可靠。2024年6月，Seagen公开了其定点偶联技术EC4的专利，标志着从传统随机偶联向精准偶联的技术跨越。EC4技术通过对抗体重链和轻链的半胱氨酸工程化突变，实现Linker-Payload的位点特异性偶联，显著提升产品批次一致性和临床安全性。2.1.3 代表性产品：Adcetris（CD30-MMAE）、Padcev（Nectin-4-MMAE）产品名称靶点Payload获批适应症首次获批时间关键临床数据AdcetrisCD30MMAE霍奇金淋巴瘤、sALCL、PTCL等2011年ECHELON-1: 5年PFS 82.2% vs 75.3%PadcevNectin-4MMAE尿路上皮癌（一线及后线）2019年EV-302: 联合Pembrolizumab一线治疗获批PolivyCD79bMMAE弥漫大B细胞淋巴瘤2019年POLARIX: 显著改善PFSTivdakTFMMAE宫颈癌2021年innovaTV 301: 显著改善OSPadcev与Pembrolizumab的联合方案于2023年获FDA批准，成为首个获批的ADC-免疫检查点抑制剂联合方案，开启了ADC治疗的新范式，验证了Payload诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）与ICB的协同机制。2.1.4 技术特点：旁观者效应控制、蛋白酶响应释放机制Seagen技术平台的核心优势在于对旁观者效应的精准调控和蛋白酶响应释放机制的深度优化。MMAE具有适中的膜渗透性，释放后能够穿透细胞膜杀伤邻近的抗原阴性肿瘤细胞；而MMAF因带电特性旁观者效应受限，适用于需要限制Payload扩散的场景。这种”可裂解-不可裂解”的连接子选择策略，使Seagen能够针对不同适应症优化ADC的旁观者效应特征。2.2 第一三共/阿斯利康——Dxd平台2.2.1 Enhertu（DS-8201）：拓扑异构酶I抑制剂DxdEnhertu（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是第一三共开发的HER2靶向ADC，也是Dxd平台的旗舰产品，其临床成功重新定义了HER2靶向治疗的边界。Enhertu于2019年首次获批，2023年全球销售额超过25亿美元，预计峰值销售将超过50亿美元。Dxd作为Payload的关键优势包括：活性更高（IC₅₀达到亚pM级别）、膜渗透性更强（logP约2.2）、对P-糖蛋白外排敏感性更低。Enhertu的连接子采用GGFG四肽（Gly-Gly-Phe-Gly），并引入聚乙二醇链进行亲水性修饰，实现了DAR值约8的高载量设计，突破了传统ADC DAR 3-4的”天花板”。DESTINY-Breast04试验是ADC发展史上的里程碑：Enhertu在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌中显著延长PFS和OS，首次证实ADC在HER2低表达肿瘤中的活性，推动了HER2表达”连续谱”新理念的建立，直接改变了乳腺癌的病理诊断和治疗分类。2.2.2 Dxd-ADC技术特征：高DAR值、强旁观者效应Dxd平台的技术特征可概括为“三高”：高Payload活性、高DAR值、高旁观者效应。这三者的协同使Dxd-ADC在实体瘤治疗中展现出卓越疗效：技术维度Dxd平台设计临床意义高DAR值DAR≈8，通过亲水性修饰控制聚集提高肿瘤部位药物浓度，对低抗原表达肿瘤有效强旁观者效应Dxd膜通透性强，logP约2.2克服肿瘤异质性，HER2低表达乳腺癌成功关键优化释放动力学GGFG连接子酶切效率高快速、完全释放活性Payload抗耐药特性非P-gp底物，部分克服MDR对既往治疗失败患者仍有效2.2.3 平台扩展：多靶点Dxd-ADC管线布局第一三共与阿斯利康的深度战略合作（2019年签署，总额最高达69亿美元）加速了Dxd-ADC的全球开发和商业化：产品代号靶点适应症开发阶段关键数据/状态Dato-DXd（DS-1062）TROP2NSCLC、乳腺癌、TNBC已上市（日本）/全球NDATROPION-Lung01: NSCLC ORR 26%HER3-DXd（DS-1301）HER3NSCLC（EGFR耐药）III期HERTHENA-Lung01: ORR 29.8%B7H3-DXd（DS-7300）B7-H3SCLC、前列腺癌II期广泛期SCLC显示活性DS-6000CDH6卵巢癌I/II期临床前数据优异DS-3939MUC1实体瘤I期新型靶点探索2.3 ImmunoGen——美登素类Payload专家2.3.1 核心技术：DM1/DM4美登素衍生物ImmunoGen是ADC领域的另一奠基性企业，专注于美登素类（Maytansinoid）Payload的开发和优化。美登素源于非洲灌木Maytenus ovatus，具有极强的微管蛋白聚合抑制活性，但因系统毒性严重而未能直接临床应用。ImmunoGen通过结构改造，开发了DM1和DM4系列衍生物，保留了美登素的高活性，同时引入了可与连接子偶联的巯基。DM1和DM4的关键区别在于连接子侧链：DM1采用3-巯基丙酰基侧链，DM4则采用4-巯基-4-甲基戊酰基侧链，这一”甲基化”修饰显著改变了Payload的膜渗透性和代谢特征。美登素类Payload与Auristatin类化学结构完全不同，因此无交叉耐药，为双载荷ADC设计提供了机制互补的Payload组合。2.3.2 代表性产品：ELAHERE（Mirvetuximab soravtansine，FRα-DM4）ELAHERE于2022年11月获FDA加速批准，是首个获批的FRα（叶酸受体α）靶向药物，也是美登素类Payload在实体瘤中的重要突破。关键III期试验MIRASOL显示，在FRα高表达（≥75%肿瘤细胞2+或3+）的铂耐药卵巢癌中，ELAHERE较化疗显著延长PFS（5.62 vs 3.98个月）和OS（16.46 vs 12.75个月），ORR为42% vs 16%。2023年，艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen，核心资产即为ELAHERE及其ADC技术平台，反映了市场对成熟Payload-靶点组合的高度认可。2.3.3 连接子技术创新：可裂解与不可裂解连接子优化连接子类型代表产品技术特点释放机制可裂解二硫键连接子（sulfo-SPDB）ELAHERE磺酸基修饰增加亲水性细胞内GSH还原释放DM4不可裂解硫醚连接子（SMCC）Kadcyla（T-DM1）极高血浆稳定性抗体完全降解释放赖氨酸-DM1代谢物2.4 ADC Therapeutics——PBD二聚体平台2.4.1 核心技术：SG3199（PBD二聚体DNA交联剂）ADC Therapeutics专注于吡咯并苯并二氮杂䓬（Pyrrolobenzodiazepine, PBD）二聚体类Payload，其SG3199是目前临床使用毒性最高的ADC Payload之一（IC₅₀达fM级别）。PBD二聚体通过两个PBD单体同时与DNA双链结合，形成链间交联，阻断DNA复制叉前进。由于活性极高，SG3199-ADC的DAR值严格控制在2左右，对肿瘤靶向的精准性要求极高。靶点选择集中于血液肿瘤抗原（CD19、CD25等），这些抗原在正常组织中表达极低或可耐受。2.4.2 代表性产品：Zynlonta（Loncastuximab tesirine，CD19-SG3199）Zynlonta于2021年4月获FDA加速批准，是首个获批的PBD二聚体ADC，用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤。关键II期试验LOTIS-2显示ORR为48.3%，CR为24.1%。但安全性特征反映了PBD二聚体的毒性特点：肝毒性、皮肤毒性黑框警告，以及血液学毒性。2.4.3 技术特点：高毒性Payload的精准递送挑战PBD-ADC平台集中体现了高毒性Payload精准递送的技术挑战：靶点选择的审慎性、连接子优化的关键性、剂量和给药方案的精细化。Zynlonta的商业表现相对温和，部分反映了血液肿瘤治疗格局的快速演变（CAR-T、双特异性抗体竞争）以及PBD二聚体安全性特征的临床接受度限制。2.5 Mersana Therapeutics——多元化Payload平台2.5.1 Dolaflexin平台：Auristatin类DolaLock PayloadDolaflexin平台的核心创新在于Fleximer®聚合物支架的应用——一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚缩醛聚合物（PHF），作为药物载量扩展的”分子支架”。该设计显著提高了DAR值（可达10-12甚至更高），同时通过Fleximer的亲水性和空间位阻效应，防止高载量导致的聚集和快速清除。DolaLock Payload是Mersana专有的Auristatin衍生物，通过结构修饰控制旁观者效应和代谢稳定性，实现”锁定”效应——Payload释放后在肿瘤细胞内代谢为活性形式，延长滞留时间。2.5.2 Dolasynthen平台：可定制DAR值（2-24）的均质ADCDolasynthen平台通过合成高分子支架实现Payload的可控、均质偶联，DAR值可在2-24范围内精确调控。这一技术的潜在优势包括：根据Payload活性和靶点特性定制最优DAR；高DAR设计提升单次给药的肿瘤杀伤负荷；均一DAR简化CMC控制和监管申报。2.5.3 Immunosynthen平台：STING激动剂免疫PayloadImmunosynthen平台专门用于STING激动剂ADC的构建，将环二核苷酸（CDN）类STING激动剂与抗体偶联，实现肿瘤依赖性的靶向递送。代表性产品XMT-2056（HER2-Immunosynthen）因临床研究中出现的严重不良事件暂停开发，反映了ISAC剂量优化和安全性管理的复杂性。2.6 Synaffix（龙沙旗下）——糖定点偶联与毒素平台2.6.1 GlycoConnect定点偶联技术Synaffix是ADC定点偶联技术的领先企业，2023年被龙沙（Lonza）以约2亿欧元收购。其核心平台GlycoConnect利用抗体Fc段N297位点的保守N-糖基化位点实现定点偶联，避免了对抗体序列的改造：1. 内切糖苷酶（EndoS）处理，切除糖链末端残基，暴露核心GlcNAc；2. 糖基转移酶催化，引入叠氮或炔基等功能化糖基；3. 点击化学（Click Chemistry）将Linker-Payload定点连接。该技术优势在于：真正的”天然”定点偶联、DAR值精确可控（通常DAR=2，双功能Linker可实现DAR=4）、批次间高度均一。2.6.2 HydraSpace极性间隔技术HydraSpace技术通过在Linker中引入高极性、高亲水性化学结构（磺酸基、磷酸基、多羟基等），显著改善高DAR值ADC的理化性质，支持DAR=6-8的稳定制备。2.6.3 toxSYN毒素平台：多种Payload可选Payload类别代表分子作用机制特点微管抑制剂vcMMAE、vcMMAF抑制微管蛋白聚合经典Auristatin，广泛应用拓扑异构酶I抑制剂vcTOP1i稳定TOP1-DNA切割复合物非P-gp底物，抗耐药PBD二聚体vcPBDDNA小沟交联超高活性，DAR=2设计Synaffix技术已被多家国内企业引进，包括信达生物（IBI343，CLDN18.2-ADC）、乐普生物（MRG004A，TF-ADC）等，成为国产ADC升级换代的重要技术来源。三、国内明星企业Payload技术平台3.1 映恩生物（DualityBio）——差异化Payload创新者3.1.1 DITAC平台：专有拓扑异构酶I抑制剂Payload3.1.1.1 P1003、P1021等自主研发PayloadDITAC（Duality Immune Toxin Antibody Conjugate）平台是基于自主开发的拓扑异构酶I抑制剂Payload构建。P1003作为DITAC平台的旗舰Payload，应用于核心产品DB-1303（HER2 ADC）；P1021为第二代优化分子，应用于DB-1305（TROP2 ADC）、DB-1310（HER3 ADC）等产品。3.1.2 DUPAC平台包括：• RNA聚合酶II抑制剂：针对转录成瘾性肿瘤（如MYC驱动肿瘤），通过阻断转录延伸快速诱导短寿命蛋白耗竭；• 剪接体抑制剂：针对剪接因子突变肿瘤（如SF3B1、U2AF1突变），在骨髓增生异常综合征等疾病的应用潜力；• 其他非TOP1i机制：具体靶点尚未披露，但专利布局显示可能涉及激酶抑制剂类Payload、凋亡诱导剂等方向。3.1.3 DIMAC平台：自身免疫疾病糖皮质激素PayloadDIMAC（Duality Immune Modulating Antibody Conjugate）平台的核心设计原理是利用ADC技术实现糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）等免疫调节剂的靶向递送。传统的小分子免疫调节剂如糖皮质激素虽然在炎症性疾病中具有高效性，但长期使用会产生严重的全身性不良反应，包括骨质疏松、血糖升高、免疫抑制等。DIMAC平台通过将糖皮质激素与抗体偶联，实现其在病变组织的精准蓄积和释放，从而在保持疗效的同时显著降低系统毒性3.2 信达生物——双载荷与免疫Payload领跑者信达生物（Innovent Biologics）是国内ADC领域布局最为全面、技术路线最为多元的企业之一，其Payload技术平台涵盖双载荷ADC（DuetTx）、免疫刺激偶联物（ISAC）、自主毒素平台以及外部技术引进四大方向，体现了”自研+合作”的双轮驱动战略。3.2.1 DuetTx双载荷ADC平台3.2.1.1 全球首创CEACAM5双载荷ADC（IBI3020）DuetTx®平台是信达生物自主研发的全球首创双载荷ADC技术平台，其核心创新在于在同一抗体分子上偶联两种不同作用机制的细胞毒素Payload，通过协同杀伤效应提高抗肿瘤活性，同时降低耐药性的发生风险。该平台的领先产品IBI3020是全球首创的CEACAM5靶向双载荷ADC，于2025年4月完成首例受试者给药，是已知全球范围内同类型双载荷中首个进入临床的候选药物。IBI3020的双载荷类型经过充分临床疗效验证，临床前研究中观察到肿瘤增强杀伤效果，体现了双载荷设计的理论优势。双载荷ADC的技术实现面临多重挑战：DAR值的精准控制（两种Payload的比例和总载量）、两种Payload释放动力学的协调、复杂分子结构的CMC可控性，以及药代动力学和毒理学的复杂性增加。信达生物通过系统的技术优化，在这些关键节点上取得了突破。3.2.1.2 双重杀伤机制设计IBI3020的双重杀伤机制设计基于以下科学原理：两种不同机制的Payload同时作用于肿瘤细胞的关键生存通路，产生协同杀伤效应；即使肿瘤细胞对一种Payload产生耐药，另一种Payload仍可维持杀伤活性，从而延缓或克服耐药的发生；两种Payload的联合还可能产生独特的合成致死效应，扩大治疗窗口。3.2.2 ISAC免疫刺激偶联平台3.2.2.1 IBI3007：TROP2-TLR7/8激动剂偶联物IBI3007是信达生物开发的全球首创TROP2-TLR7/8激动剂免疫刺激抗体偶联物（ISAC），代表了Payload技术向免疫治疗领域的前沿拓展。该分子将Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂通过优化的连接子与抗TROP2抗体偶联，实现免疫刺激活性的肿瘤靶向递送。根据2024年AACR公布的临床前数据，IBI3007展现出独特的技术特征：• 肿瘤依赖性激活：仅在TROP2阳性肿瘤细胞存在时轻微激活髓系细胞，避免系统性免疫激活；• 有效抗肿瘤活性：在多种TROP2阳性异种移植瘤模型中显示出显著的生长抑制；• 增强ADC杀伤作用：与细胞毒素ADC联用产生协同效应；• 良好耐受性：在野生型和hTROP2敲入小鼠以及食蟹猴中，最高非严重毒性剂量（HNSTD）具有竞争力。IBI3007的设计策略体现了ISAC的核心优势：将系统性给药的免疫激动剂靶向集中于肿瘤部位，既增强了局部免疫激活效应，又显著降低了全身炎症反应风险（如细胞因子风暴）。3.2.2.2 肿瘤微环境免疫激活策略信达生物的ISAC平台强调肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的局部免疫激活，而非系统性免疫刺激。这一策略的科学基础在于：肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞和因子，形成”冷肿瘤”状态；局部递送的TLR激动剂可重塑TME，促进树突状细胞成熟、增强抗原呈递、招募效应T细胞，从而将”冷肿瘤”转化为”热肿瘤”，增强对免疫检查点抑制剂（ICB）的响应。3.2.3 自主毒素平台：IBI3009（DLL3-ADC）授权罗氏信达生物的自主毒素平台开发了多款细胞毒素ADC，其中IBI3009（DLL3-ADC）于2024年与罗氏达成全球独家许可协议，获得8000万美元的首付款及最高达10亿美元的里程碑付款。DLL3（Delta-like Ligand 3）是小细胞肺癌（SCLC）的特异性靶点，在肿瘤细胞表面高表达而正常组织几乎不表达，是理想的ADC靶点。IBI3009的授权验证了信达生物自主Payload技术的国际认可度。3.2.4 外部合作：Synaffix技术引进（IBI343等）信达生物积极引进国际先进技术，与Synaffix（龙沙旗下）建立了深度合作，基于GlycoConnect定点偶联技术开发多款ADC：• IBI343：CLDN18.2靶向ADC，采用Synaffix定点偶联和拓扑异构酶I抑制剂Payload，DAR值精确可控，目前处于III期临床；• 其他合作产品：涵盖多个实体瘤靶点，体现了”自主+引进”的灵活技术策略。3.3 乐普生物——Hi-TOPi创新Linker-Payload平台乐普生物（Lepu Biopharma）是国内ADC领域的创新型企业，其自主研发的Hi-TOPi（Highly Innovative Topo-Isomerase inhibitor）平台代表了国产TOP1i-ADC技术的重要突破。该平台的核心创新在于连接子-载荷的整体优化，特别强调非P-糖蛋白底物特性和高稳定性设计。3.3.1 Hi-TOPi平台技术特征3.3.1.1 高稳定性连接子设计Hi-TOPi平台采用经过优化的可裂解肽键连接子，在血液循环中表现出极高的稳定性，显著降低游离Payload的提前释放。连接子的酶切响应特性经过精细调控，确保在肿瘤溶酶体环境中高效、完全释放活性Payload。3.3.1.2 非P-糖蛋白底物Payload（克服耐药）非P-gp底物特性是Hi-TOPi平台的核心筛选标准。平台Payload经过结构优化，显著降低被P-糖蛋白识别和外排的效率，从而：• 维持P-gp高表达耐药肿瘤细胞内的有效药物浓度；• 延长治疗响应持续时间，延缓获得性耐药；• 扩大潜在获益人群，包括既往化疗或ADC治疗失败的患者。3.3.1.3 优化亲水性与血浆稳定性Hi-TOPi平台通过连接子的亲水性修饰和Payload的理化性质优化，实现了高DAR值下的良好理化稳定性，防止ADC分子聚集和快速清除，优化药代动力学特征。3.3.2 代表性产品产品名称靶点Payload/技术来源适应症开发阶段关键特征MRG006AGPC3Hi-TOPi平台自主Payload肝细胞癌等I/II期全球首创GPC3靶向ADC，FIC候选药物MRG004ATF（组织因子）MMAE，Synaffix定点偶联实体瘤II期定点偶联技术，DAR值均一MRG003EGFRMMAE鼻咽癌、头颈鳞癌已上市（中国）全球首款获批EGFR-ADCMRG006A是Hi-TOPi平台的旗舰产品，靶向GPC3（Glypican-3），这是一种在肝细胞癌（HCC）中高表达的膜蛋白，正常成人组织中几乎不表达，是理想的肝癌治疗靶点。MRG006A作为全球首创的GPC3靶向ADC，具有显著的差异化优势，目前处于I/II期临床开发阶段。MRG003于2024年在中国获批，成为全球首款获批的EGFR靶向ADC，用于鼻咽癌和头颈鳞癌，验证了乐普生物ADC技术的临床价值和商业化能力。3.3.3 外部合作：深势科技AI辅助Linker-Payload设计乐普生物积极探索人工智能（AI）技术在ADC设计中的应用，与深势科技建立合作，利用AI辅助Linker-Payload的分子设计和优化。AI技术可加速以下环节：• Payload分子的结构-活性关系（SAR）建模；• 连接子释放动力学的预测和优化；• ADC整体理化性质的虚拟筛选；• 耐药机制的早期预测和规避策略设计。这一合作体现了乐普生物对前沿技术的开放态度，有望提升ADC开发的效率和成功率。3.4 恒瑞医药——自主DXh毒素平台恒瑞医药作为国内最大的创新型制药企业，在ADC领域进行了全面布局，其自主DXh毒素平台开发了系列细胞毒素Payload，涵盖多种作用机制。同时，恒瑞积极布局ISAC方向，开发TLR7激动剂免疫偶联策略，与信达生物、百济神州等企业共同构成国内ISAC研发的第一梯队。3.5 荣昌生物——国产ADC先行者荣昌生物（RemeGen）是国产ADC领域的先行者，其核心产品维迪西妥单抗（RC48，Disitamab Vedotin）于2021年在中国获批，成为首个国产ADC新药。RC48采用HER2靶向抗体Disitamab与MMAE通过可裂解连接子偶联，其差异化特征在于Disitamab识别的HER2表位与曲妥珠单抗不同，具有更强的内吞活性和亲和力。RC48的获批适应症包括HER2阳性胃癌和尿路上皮癌，在乳腺癌等领域也在积极探索。荣昌生物的后续管线包括RC88（MSLN-MMAE ADC）等，持续拓展ADC产品组合。3.6 迈威生物——IDDC平台与Mtoxin新型Payload迈威生物（Mabwell Therapeutics）开发了IDDC（Innovative Drug Discovery and Development）定点偶联技术平台，并自主研发了新型细胞毒素Mtoxin。IDDC平台整合了定点偶联、稳定连接子和优化Payload，旨在实现高均一性、高稳定性的ADC制备。Mtoxin作为自主Payload，具有高活性和优化治疗窗的特征，体现了迈威生物在Payload创新上的自主布局。3.7 华昊中天——优替德隆微管抑制剂平台华昊中天（Beijing Biostar Pharmaceuticals）是专注于肿瘤创新药研发的生物医药企业，2024年10月在港交所上市，成为“合成生物学医药第一股”。公司基于组合生物合成技术平台，自主开发了埃博霉素类微管稳定剂优替德隆（Utidelone，UTD），并进一步拓展至ADC领域。3.7.1 优替德隆（Utidelone）：埃博霉素类微管稳定剂优替德隆是一种通过基因工程改造的高产菌株发酵生产的埃博霉素类抗肿瘤药物，与紫杉醇类似属于微管稳定剂，但作用机制为促进微管蛋白聚合、稳定微管结构，而非抑制聚合。优替德隆的核心差异化优势包括：优势维度具体特征临床意义更强抗肿瘤活性IC₅₀显著低于紫杉醇更低有效剂量，更宽治疗窗更广抗癌谱对乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、肠癌、前列腺癌均有效多适应症拓展潜力无明显血液学毒性骨髓抑制显著低于紫杉醇提高患者耐受性，支持联合用药不易产生耐药性非P-糖蛋白底物对紫杉醇耐药肿瘤仍有效血脑屏障穿透能力独特的理化性质支持脑分布乳腺癌脑转移等CNS适应症可口服给药较高口服生物利用度开发胶囊剂型，提高便利性优替德隆注射液（商品名：优替帝®）于2021年获批上市，2024年3月获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗乳腺癌脑转移，相关II期临床研究CNS-ORR达到73%。3.7.2 UTD2-ADC：优替德隆作为Payload的ADC开发基于优替德隆的优异特性，华昊中天已将其ADC开发纳入战略规划，计划开发以优替德隆为Payload的抗体偶联药物（UTD2-ADC），计划于2025年提交IND申请。UTD2-ADC的技术优势在于：• 克服紫杉醇耐药：由于优替德隆非P-gp底物，基于优替德隆的ADC有望有效杀伤对紫杉醇类Payload耐药的肿瘤细胞；• 潜在的血脑屏障穿透能力：如果该特性在ADC形式下得以保留或部分保留，将为中枢神经系统肿瘤的治疗提供新的可能性；• 优化的治疗窗口：优替德隆在临床使用中展现出的良好安全性特征，提示其作为ADC Payload可能具有较宽的治疗窗口；• 合成生物学生产的成本优势：成熟的微生物发酵生产技术平台能够实现优替德隆的高效、规模化生产。3.7.3 技术特点：独特作用机制、克服紫杉醇耐药华昊中天的案例展示了合成生物学技术在创新Payload开发中的独特价值。通过组合生物合成技术平台，公司能够定向设计和改造微生物代谢途径，获得具有理想结构特征和生物活性的创新化合物。这一能力不仅催生了优替德隆这样的first-in-class新药，也为其ADC Payload的开发提供了技术保障。3.8 百济神州——全球化Payload布局百济神州（BeiGene）作为全球布局的创新型生物制药企业，在ADC领域采取“引进与自研结合”的技术策略。其Payload技术布局强调亲水性优化，以支持高DAR值ADC的稳定制备和优异药代动力学特征。百济神州与映恩生物等企业建立合作，引进差异化ADC资产，同时自主开发新一代Payload技术，形成多平台技术整合能力。四、Payload技术创新趋势与前沿方向4.1 双载荷/多载荷ADC4.1.1 设计原理：协同杀伤、克服耐药双载荷ADC的核心理论基础在于：单一Payload的ADC面临耐药性和肿瘤异质性的固有限制，而两种不同机制Payload的联合可实现：• 协同杀伤效应：同时干扰多个关键细胞生存通路，产生超加性（synergistic）抗肿瘤活性；• 耐药克服：即使肿瘤细胞对一种Payload产生耐药，另一种Payload仍可维持杀伤；• 肿瘤异质性应对：不同Payload对不同克隆亚群的覆盖，减少治疗逃逸。4.1.2 代表企业：信达生物（DuetTx）、康弘药业（KH815）企业产品/平台靶点双载荷组合技术特点信达生物IBI3020 / DuetTxCEACAM5两种细胞毒素（具体未披露）全球首创双载荷ADC进入临床康弘药业KH815—TOP1i + RAN POL2i转录抑制+DNA损伤双重机制康宁杰瑞JSKN021EGFR/HER3（双抗）双毒素双特异性+双载荷极致设计2025年AACR年会上共有14项双载荷ADC研究成果集中展示，Callio Therapeutics等企业更获得超亿美元B轮融资加速技术转化，标志着这一方向的快速升温。4.1.3 技术挑战：DAR值精准控制、药代动力学优化双载荷ADC面临的关键技术挑战包括：• 两种Payload的DAR比例优化：常见的1:1或2:1比例是否最优尚无定论，需系统筛选；• 释放动力学协调：避免一种Payload过早或过晚释放导致协同效应丧失；• CMC复杂度：两种Payload的偶联工艺、质量控制、稳定性研究显著复杂；• 药代动力学和毒理学：两种Payload的代谢相互作用、联合毒性预测困难。4.2 免疫刺激Payload（ISAC）4.2.1 TLR激动剂：TLR7/8、TLR9企业产品靶点TLR类型开发阶段信达生物IBI3007TROP2TLR7/8临床前/早期临床恒瑞医药——TLR7临床前百济神州——TLR7/8临床前4.2.2 STING激动剂：Mersana Immunosynthen平台Mersana Therapeutics的Immunosynthen平台将环二核苷酸（CDN）类STING激动剂与抗体偶联，实现肿瘤局部cGAS-STING通路激活，诱导I型干扰素和促炎细胞因子产生，促进抗肿瘤免疫应答。代表性产品XMT-2056因安全性信号暂停开发，反映了ISAC剂量优化的复杂性。4.2.3 作用机制：肿瘤微环境免疫激活、与ICB联用潜力ISAC的核心价值在于将”冷肿瘤”转化为”热肿瘤”，与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICB）产生协同效应。临床前研究显示，ISAC可增强肿瘤抗原交叉呈递、促进CD8⁺ T细胞浸润和活化，为ICB耐药或低响应肿瘤提供新的治疗策略。4.3 非细胞毒素Payload4.3.1 糖皮质激素：映恩生物DIMAC平台（自身免疫）映恩生物DIMAC平台将糖皮质激素靶向递送至自身免疫疾病病变部位，代表性产品DB-2304（BDCA2-糖皮质激素ADC）用于系统性红斑狼疮，是全球自身免疫ADC领域的先驱布局。4.3.2 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC-ADC概念）PROTAC-ADC是将蛋白降解靶向嵌合体作为Payload的前沿概念，通过ADC的靶向递送实现PROTAC分子的肿瘤特异性释放，降解”不可成药”靶点。该方向尚处于早期概念验证阶段，但为ADC技术开辟了全新的应用空间。4.4 克服耐药性的Payload设计4.4.1 非P-糖蛋白底物Payload企业/平台Payload非P-gp策略应用场景乐普生物Hi-TOPi自主TOP1i结构修饰降低P-gp识别耐药肿瘤、后线治疗映恩生物DUPAC新机制Payload多维度耐药规避难治性肿瘤华昊中天优替德隆埃博霉素类天然非P-gp底物特性紫杉醇耐药肿瘤4.4.2 多机制联合：双毒素、双靶点策略双靶点策略（如康宁杰瑞JSKN021的EGFR/HER3双特异性ADC）与双载荷策略相结合，代表了ADC技术复杂化的极致方向，旨在通过多重机制覆盖最大化抗肿瘤活性和耐药克服能力。五、Payload技术平台对比与选型策略5.1 各企业Payload技术对比维度对比维度评估要点领先企业/平台作用机制微管抑制、DNA损伤、TOP1抑制、免疫调节等多样性Seagen（微管）、第一三共（TOP1i）、Mersana（免疫）毒性强度IC₅₀级别（fM > pM > nM），治疗窗宽度ADC Therapeutics（fM，极窄）、Seagen（pM，适中）旁观者效应膜通透性、肿瘤异质性应对能力第一三共Dxd（强）、Seagen MMAE（中等）耐药性克服非P-gp底物、新机制、多机制联合乐普Hi-TOPi、映恩DUPAC、信达DuetTxDAR值灵活性支持高DAR、均一性控制Mersana Dolasynthen（2-24）、Synaffix（定点）适应症拓展肿瘤、自身免疫、非肿瘤领域映恩DIMAC（自免）、华昊中天（CNS）CMC可及性工艺成熟度、成本可控性、规模化能力Seagen vedotin（最成熟）、Synaffix（CDMO支持）六、总结与展望6.1 国内Payload技术发展的核心优势国内企业在ADC Payload技术领域已形成显著的核心优势：第一，快速跟进与优化创新能力。 以映恩生物DITAC平台、乐普生物Hi-TOPi平台为代表，国内企业在借鉴国际领先技术的基础上，通过结构优化和系统设计，实现了”me-better”甚至”best-in-class”的潜力。P1003/P1021、Hi-TOPi Payload等在活性、耐药性克服、安全性等方面展现出差异化优势。第二，前瞻性的技术布局。 映恩生物在DUPAC（新机制Payload）和DIMAC（自身免疫ADC）平台上的布局，信达生物在DuetTx（双载荷）和ISAC（免疫刺激）方向的探索，均体现了对行业趋势的前瞻判断，部分布局领先国际同行。第三，合成生物学等底层技术的支撑。 华昊中天的案例展示了合成生物学技术在创新Payload开发中的独特价值，为差异化Payload的来源提供了新途径。第四，全球化运营能力的快速提升。 映恩生物与BioNTech、GSK，信达生物与罗氏等国际合作，表明国内企业已具备与国际接轨的技术标准、临床开发能力和商务谈判能力，这是Payload技术实现全球价值的关键保障。6.2 与国际领先平台的差距与追赶路径尽管取得了显著进步，国内Payload技术与国际领先水平仍存在一定差距：差距维度具体表现追赶路径原创性机制突破真正意义上的first-in-class新机制Payload尚未出现加大基础研究和早期探索投入，DUPAC等平台持续深耕技术平台系统性历史积累较短，平台组件丰富度和优化程度有待提升通过国际合作和人才引进加速能力建设临床验证深度关键适应症的注册临床数据仍在积累中高效执行全球多中心临床试验，积累长期数据CMC工艺成熟度部分平台的大规模生产和质量控制经验不足与头部CDMO深度合作，建立GMP生产能力6.3 下一代Payload技术的突破方向展望未来，下一代Payload技术的突破将围绕以下核心方向展开：克服耐药性的新机制Payload。 随着现有ADC的广泛应用，耐药性问题日益突出，开发全新作用机制的Payload具有重大临床价值。映恩生物DUPAC平台、乐普生物Hi-TOPi平台的持续优化值得期待。免疫刺激Payload（ISAC）的临床验证。 TLR/STING激动剂ADC的剂量优化、与ICB的联合策略、疗效评估体系的建立，将是该方向的关键挑战和突破点。非肿瘤适应症的Payload拓展。 DIMAC平台代表的自免疫ADC方向展示了广阔前景，未来可能进一步拓展至炎症、感染、代谢等疾病领域，显著扩大ADC市场的潜在规模。AI辅助的Payload设计与优化。 深势科技与乐普生物的合作展示了人工智能在Linker-Payload设计中的应用潜力，这一方向有望显著提高Payload开发的效率和成功率，实现从”经验驱动”到”数据驱动”的范式转变。综上所述，国内企业在ADC Payload技术领域已取得重要进展，以映恩生物、信达生物、乐普生物、华昊中天等为代表的技术创新正在改变全球ADC竞争格局。随着技术平台的持续迭代、临床数据的不断积累和国际化合作的深入推进，中国有望在全球ADC Payload创新中扮演越来越重要的角色，为患者带来更多、更好的治疗选择。