A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of MNK6105 (an Intravenous Formulation of L-Ornithine Phenylacetate) in Hospitalized Patients With Cirrhosis and Hyperammonemia Associated With an Episode of Hepatic Encephalopathy

This study is for patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy who are in the hospital. This means they have a high ammonia level which is affecting their brain function.
All patients will receive the standard of (regular) care. Each will have an equal chance (like flipping a coin) of receiving the experimental drug or placebo along with the standard care.
Each patient will have tests during the first 24 hours, receive treatment for up to 5 days, and have 30 days of follow-up.

开始日期2021-11-01

申办/合作机构

Keenova Therapeutics Plc

NCT03712280

/ Completed临床2期

A Randomized, Open-Label, Phase 2a Comparator Study to Assess the Pharmacodynamics, Safety and Pharmacokinetics of Oral Administration MNK6106 (L-Ornithine Phenylacetate) Versus Rifaximin in Subjects With Hepatic Cirrhosis and a History of Prior Episodes of Hepatic Encephalopathy

The main reason for this study is to see how the study drug interacts with the body.
It will compare different doses of the study drug with a drug already in use.
Participants will be adults with liver disease that has affected the brain in the past.

开始日期2018-12-01

申办/合作机构

Keenova Therapeutics Plc

NCT03846843

/ Completed临床1期

An Open-Label, Two-Part, Phase 1/2a, Crossover Study to Determine the Absolute Bioavailability and Pharmacokinetics of Oral Immediate-Release Doses of OCR-002 in Subjects With Varying Degrees of Cirrhosis

This is an open-label Phase 1, 2-part, crossover study in approximately 33 adult subjects (12 subjects in Part 1 and 21 subjects in Part 2), with varying degrees of cirrhosis with analysis of pharmacokinetic (PK) data after Part 1 to guide dose regimen selection and PK sampling time points for OCR-002 in Part 2.

开始日期2016-08-15

申办/合作机构

OCERA Therapeutics LLC

100 项与 Ornithine Phenylacetate 相关的临床结果

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100 项与 Ornithine Phenylacetate 相关的转化医学

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100 项与 Ornithine Phenylacetate 相关的专利（医药）

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12,232

项与 Ornithine Phenylacetate 相关的文献（医药）

2026-04-01·JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY

Oxaliplatin-artesunate conjugate intensifies suppression on colorectal cancer by boosting antitumor immunity

Article

作者: Wang, Xiaoyong ; Cai, Linxiang ; Li, Shumeng ; Wang, Ying ; Guo, Zijian ; Tan, Yehong ; Yang, Tao ; Jiang, Siran

Immunosuppressive tumor microenvironment is the major obstacle for antitumor immunotherapy. Elimination of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) potentiates immunotherapy for various solid tumors. Oxaliplatin-artesunate complex OPA decreases MDSCs by inhibiting CD33 and the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) in the TME, and enhancing dendritic cell maturation due to its ability to facilitate immunogenic cell death and activate the cyclic-GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes (cGAS-STING) pathway. Moreover, OPA upregulates the costimulatory molecule CD28 and downregulates the immune checkpoint cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) on T cells, thus impeding the T cell depletion and immunosuppression. The activation of immune circulation and immunosignal pathway increases the chemotherapeutic activity of parent oxaliplatin. In addition, OPA serves as a cancer vaccine to inhibit tumor metastasis and reoccurrence. Lastly, the stability and safety profiles are superior to that of oxaliplatin. OPA is a unique chemoimmunotherapeutic agent with a distinct mechanism of action and prominent efficacy on orthotopic colorectal cancer in mouse models.

2026-01-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Structural diversity of aldehydes determines covalent versus non-covalent inhibition mechanisms against steroid 5α-reductase type 1: Species-specific differences and preliminary structure-activity relationships

Article

作者: Qi, Shufang ; Wang, Yiyan ; Zhang, Putian ; Fang, Haonan ; Lin, Zijian ; Ge, Ren-Shan ; Chen, Junying ; Li, Wanyu

Steroid 5α-reductase type 1 (SRD5A1) plays a crucial role in neurosteroid biosynthesis, and its inhibition by environmental chemicals may disrupt brain function. This study systematically evaluated the inhibitory effects of thirteen structurally diverse aldehydes on human and rat SRD5A1 activity using microsomal enzyme assays, surface plasmon resonance (SPR) binding, cellular experiments, and computational analyses. Three aldehydes significantly inhibited human SRD5A1: o-phthalaldehyde (OPA, IC₅₀ = 2.74 μM), benzaldehyde (BEA, IC₅₀ = 45.97 μM), and cinnamaldehyde (CNA, IC₅₀ = 67.85 μM). Remarkable mechanistic differences were revealed through SPR analysis: OPA demonstrated covalent binding with incomplete dissociation (K_D = 2.16 μM), while BEA showed complete dissociation characteristic of non-covalent binding (K_D = 35.1 μM). All active compounds exhibited mixed/noncompetitive inhibition mechanisms. Species-specific differences were observed, with only OPA showing cross-species activity against rat SRD5A1. Cellular experiments revealed different potency patterns, with CNA demonstrating the strongest cellular effects despite weaker enzyme inhibition. Molecular docking revealed that OPA forms covalent bonds with Cys124 through Michael addition (-6.52 kcal/mol), while BEA and CNA rely on non-covalent interactions. DTT rescue experiments confirmed the covalent nature of OPA inhibition and the non-covalent mechanisms of BEA. OPA also uniquely affected NADPH binding kinetics, indicating its binding site spans both substrate and cofactor regions. 3D-QSAR modeling of non-covalent inhibitors identified hydrogen bond acceptor and hydrophobic features as critical for inhibition. These findings demonstrate that aldehyde structural diversity-particularly the presence of dual versus single aldehyde groups, determines both binding mechanisms and inhibitory potency, with important implications for environmental health risk assessment.

2026-01-01·MICROCHIMICA ACTA

Ultra-wide range dual-mode sensor based on ternary phase diagram guided ZIF-8 for ammonium assay

Article

作者: Yang, Jun-Li ; Shi, Wen-Juan ; Lv, Chun-Mei ; Hou, Yong-Sheng ; Li, Qiu-Yang ; Shi, Xiao-Feng ; Wang, Wei-Feng ; Bu, Xing-Sheng

A dual-mode sensor with a wide concentration range for NH₄⁺ detection was presented based on the confined effect of zeolitic imidazole framework-8 (ZIF-8) combined with o-phthalaldehyde (OPA). OPA@ZIF-8 was ingeniously designed by the ternary phase diagram to obtain the best detection performance. Benefiting from the confined effect of ZIF-8, OPA actively collided and reacted with NH₄⁺. This sensor can realize the wide concentration ranging over four orders of magnitudes for NH₄⁺ determination. The low concentrations of NH₄⁺ triggered a significant fluorescent response with a detection limit as low as 0.054 µM, while the high concentrations can produce a colorimetric signal from colorless to blue. The mechanism study showed that the confined effect of ZIF-8 effectively accelerates the reaction to reach equilibrium, addressing the issue of poor stability of reaction between OPA and NH₄⁺ reaction product. In the actual sample detection, the recovery reached 91.1%-97.9%, verifying the reliability of this method. This study not only provides a feasible method for detecting NH₄⁺ in various environments, but also offers insights into the research of sensing systems under the confinement effect regulation of nanomaterials.

项与 Ornithine Phenylacetate 相关的新闻（医药）

2026-01-17

·Ark Future方舟未来生命科学

Blood | 从胃入手，修复全身：顶级期刊揭示胃泌素治疗急性GVHD的全新机制

急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease, aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后危及生命的主要并发症，其中胃肠道受累尤为常见且危重。尽管近年来在aGVHD的预防与管理上有所进展，但胃部aGVHD的病理机制研究仍相对缺乏，且对于类固醇耐药的患者，目前仍缺乏高效且不削弱抗白血病效应的治疗策略。因此，探索能够促进组织原位再生、而非单纯进行免疫抑制的治疗新靶点，成为该领域的前沿方向。在此背景下，肠内分泌激素的再生修复作用逐渐受到关注。德国弗莱堡大学医学中心的 Robert Zeiser 教授团队在该领域已有重要积累，他们此前发现胰高血糖素样肽-2（GLP-2）可促进下消化道干细胞修复，并成功推动其类似物进入临床试验。基于这一思路，该团队将研究视野延伸至上消化道，聚焦于另一种重要的肠内分泌激素——胃泌素。胃泌素主要由胃窦G细胞分泌，不仅可刺激胃酸分泌，更能促进胃上皮细胞增殖与分化，但其在aGVHD，尤其是胃部病变中的作用尚未明确。 Zeiser 教授领导的多学科团队开展了一项从基础到临床的转化研究，系统探究了胃泌素在胃部aGVHD中的保护作用及治疗潜力。该团队整合了动物疾病模型、类器官培养、微生物组分析及患者队列数据，首次揭示了aGVHD中胃泌素轴受损是胃黏膜破坏的关键环节，并创新性地提出使用胃泌素类似物——五肽胃泌素——作为一种全新的组织再生修复疗法，为临床治疗胃部及全身性aGVHD提供了崭新的策略和坚实的实验依据。中文标题：胃泌素用于治疗胃急性移植物抗宿主病期刊名称：Blood 影响因子：23.1 发表时间：2026年1月13日 01 研究亮点 1.首次系统阐述胃泌素在胃部aGVHD中的保护作用。 2.提出胃泌素-CCKbR轴作为胃黏膜再生的重要通路。 3.通过多模型验证（小鼠、类器官、患者样本）增强了结论的可靠性。 4.揭示了胃部微环境与全身性GVHD的关联，胃部修复有助于系统性aGVHD缓解。 02 研究思路与流程 1.动物模型构建：使用主要组织相容性不匹配的小鼠allo-HCT模型（BALB/c→C57BL/6 或反向）。对照组为同基因移植（syn-HCT）。部分实验使用化疗预处理模拟临床条件。 2.干预措施：实验组接受五肽胃泌素（pentagastrin，胃泌素类似物）治疗（高剂量25 μg/天或低剂量5 μg/天）。对照组接受安慰剂或传统免疫抑制剂（环孢素A、皮质类固醇）。 3.评估指标：组织病理学：胃壁细胞、G细胞、LGR5+干细胞数量。胃内pH值。炎症因子表达（TNF-α、IFN-γ、IL-6）。 T细胞浸润情况。肠道与肝脏aGVHD病理评分。生存分析。胃类器官体外实验。患者胃活检组织中胃泌素表达与生存率、GVHD分级的相关性。急性GVHD导致胃干细胞、产生胃泌素的G细胞、壁细胞和随后的胃碱性化的损失。五肽胃泌素治疗恢复干细胞和壁细胞，使胃pH正常化，并降低靶器官的急性GVHD严重程度，从而改善存活率。 03 研究结果 ▏发现现象：aGVHD导致胃黏膜严重损伤前因：为探究胃部aGVHD的病理特征，研究者建立了小鼠异基因移植模型。过程与发现：与同基因移植对照组相比，发生aGVHD的小鼠胃部出现：壁细胞和产胃泌素的G细胞数量显著减少（图1A-D，图2A-E）。胃内pH值升高，即胃酸环境丧失（图1E-F）。炎症反应加剧：胃组织中促炎细胞因子（TNF-α, IFN-γ, IL-6）基因表达上调，且炎症相关信号通路被激活（图1G-I, L-M）。免疫细胞浸润：供体来源的CD4+和CD8+ T细胞浸润胃壁（图1J-K）。图1：aGVHD导致胃黏膜损伤 A：代表性图像显示aGVHD小鼠胃壁细胞（箭头指示）减少。 B-C：aGVHD后胃壁细胞数量随时间依赖性下降。 D：化疗预处理后aGVHD小鼠壁细胞同样减少。 E-F：aGVHD导致胃内pH值升高（碱化）。 G-I：aGVHD胃组织中炎症因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6）基因表达上调。 J-K：aGVHD胃中CD4+和CD8+ T细胞浸润增加。 L-N：基因富集分析显示aGVHD胃中干扰素γ反应、TNF信号和凋亡通路激活。小结：这些结果首次系统描绘了aGVHD胃病的特征：上皮细胞（尤其是壁细胞和G细胞）丢失、炎症浸润和胃功能（酸分泌）障碍。▏探究机制：G细胞及其受体是aGVHD的关键靶点前因：基于上述发现，G细胞作为胃泌素的来源，其丢失可能导致修复信号中断。过程与发现：不仅G细胞减少，其分泌的胃泌素所作用的受体（Cckbr）在胃中的表达也随aGVHD进展而下降（图2F-G）。这表明，aGVHD破坏了“G细胞-胃泌素-受体”这一维持胃黏膜健康的关键轴心。图2：aGVHD导致胃G细胞丢失 A-C：免疫组化显示aGVHD小鼠胃泌素阳性G细胞数量显著减少。 D-E：利用Gastrin-EGFP报告基因小鼠证实aGVHD后EGFP+ G细胞比例下降。 F-G：aGVHD胃中胃泌素受体（Cckbr）基因表达下调，并随时间进展进一步降低。后果：这为后续通过外源性补充胃泌素类似物进行干预提供了直接的理论依据。▏干预验证：五肽胃泌素治疗可逆转损伤并改善全身性aGVHD 前因：既然内源性胃泌素轴受损，研究者尝试使用稳定的胃泌素类似物——五肽胃泌素进行早期治疗。过程与发现：改善生存与病理：治疗显著提高了aGVHD小鼠的存活率，并降低了小肠、结肠和肝脏等经典靶器官的GVHD临床与病理评分（图3A-J, N-Q）。图3：五肽胃泌素治疗减轻aGVHD A, F, N：高、低剂量五肽胃泌素治疗均显著提高aGVHD小鼠生存率。 B, G, O：治疗降低小鼠GVHD临床评分。 C-E, H-J, Q：治疗改善小肠、结肠和肝脏的组织病理学损伤评分。 K-L, P：治疗恢复胃壁细胞数量。 M：高剂量治疗使胃内pH恢复正常。 R-U：治疗降低肝脏和结肠中IFN-γ和TNF-α的基因表达。 V-W：基因集富集分析显示治疗下调胃组织炎症相关通路。修复胃黏膜：治疗逆转了壁细胞的丢失，并恢复了胃内正常酸性pH值（图3K-M, P）。促进干细胞再生：治疗增加了胃中LGR5+干细胞的数量及其相关标志物的表达（图6A-E）。图6：胃泌素缺失加重aGVHD，其治疗保护干细胞且不影响抗白血病效应 A-B：五肽胃泌素治疗增加aGVHD小鼠胃中LGR5-EGFP+干细胞数量。 C-E：治疗上调胃组织中Olfm4、Cldn2和Ocln基因表达。 F-G：Gastrin⁻/⁻小鼠在aGVHD中壁细胞丢失更严重。 H-J：Gastrin⁻/⁻小鼠小肠、结肠和肝脏aGVHD病理评分更高。 K-N：五肽胃泌素治疗可部分挽救Gastrin⁻/⁻小鼠的壁细胞缺失和病理损伤。 O-P：五肽胃泌素治疗不影响移植物抗白血病（GVL）效应（生存率及白血病负荷）。抗炎作用：治疗降低了结肠和肝脏中的炎症因子（IFN-γ, TNF-α）水平（图3R-U），并抑制了T细胞过度增殖。不影响抗癌效果：在移植物抗白血病模型中，治疗未削弱免疫系统对白血病细胞的清除能力，表明其安全性（图6O-P）。微生物组非必需：虽然治疗改变了胃部菌群组成（图4A-J），但在使用抗生素清除大部分菌群后，其保护作用依然存在，说明其主要通过直接作用于宿主上皮细胞起效（图4K-N）。图4：五肽胃泌素对胃微生物组的影响 A：NMDS分析显示allo-HCT与syn-HCT小鼠胃微生物组构成不同。 B-C：治疗未显著改变微生物组α多样性（Shannon/Simpson指数）。 D-J：治疗改变了特定细菌门、纲、目水平的相对丰度。 K-N：抗生素清除菌群后，五肽胃泌素仍能增加壁细胞并减轻aGVHD病理，提示其作用不依赖微生物组。小结：证明五肽胃泌素是一种非免疫抑制性的、具有组织修复功能的aGVHD治疗新策略。▏体外与遗传学验证：胃泌素的直接保护作用前因：为证实胃泌素对上皮细胞的直接作用，并排除复杂的全身免疫调节影响。过程与发现：类器官实验：在体外，胃泌素能直接促进胃和小肠类器官的生长，并保护其免受TNF-α、IFN-γ或同种异体T细胞的损伤（图5）。图5：胃泌素促进胃肠类器官生长并保护其免受损伤 A-C：胃泌素提高暴露于TNF-α或IFN-γ的胃类器官存活率。 D：胃泌素保护胃类器官免受同种异体T细胞毒性。 E-G：胃泌素上调受损胃类器官中干细胞标志物（Olfm4）和紧密连接蛋白（Cldn2, Ocln）的表达。 H-K：胃泌素同样提高小肠类器官在TNF-α、IFN-γ或T细胞共培养损伤模型中的存活率。基因敲除小鼠实验：缺乏胃泌素的基因敲除（Gast⁻/⁻）小鼠，在aGVHD中胃损伤和全身性疾病更严重；而外源性补充五肽胃泌素可以挽救这种表型（图6F-N）。小结：这两项实验从细胞水平和遗传学角度双重验证了胃泌素在aGVHD中不可或缺的保护角色。▏临床关联：患者数据与动物模型结论一致前因：将小鼠模型中的发现转化至临床情境进行验证。过程与发现：分析aGVHD患者的胃活检组织及血液样本发现：胃黏膜中胃泌素阳性细胞的数量与aGVHD的严重程度呈负相关（图7B-F）。患者的血浆胃泌素水平在移植后下降（图7G-H）。胃泌素水平低的患者，生存预后更差（图7I）。图7：患者胃泌素水平降低与aGVHD严重程度及不良预后相关 A：胃活检胃泌素免疫组化染色评分示意图（0-3分）。 B-C：代表性患者图像显示胃泌素评分与GVHD分级、组织损伤程度呈负相关。 D-F：定量分析证实，严重胃部aGVHD或高组织损伤患者的胃泌素评分显著更低。 G-H：患者移植后血浆胃泌素水平较移植前及健康对照下降。 I：胃泌素评分低的胃肠道aGVHD患者总体生存率更差。 J：在验证队列中，胃泌素评分与组织损伤评分呈显著负相关。小结：临床数据强力支持了动物研究的结论，表明胃泌素缺失是人类胃部aGVHD的一个关键特征和不良预后指标，为其作为治疗靶点提供了临床相关性。 04 整合框架与未来展望研究首次系统阐明了胃泌素在胃部急性移植物抗宿主病（aGVHD）中的关键保护作用。研究团队发现，aGVHD攻击导致胃内产胃泌素的G细胞和壁细胞大量丢失，胃酸分泌障碍，破坏了黏膜内稳态。通过补充胃泌素类似物五肽胃泌素，能够有效逆转上述病理变化：促进胃上皮干细胞再生、恢复胃酸环境、减轻全身性炎症与器官损伤，最终显著提高小鼠生存率，且不影响移植物抗白血病效应。关键的临床相关性证据显示，患者胃组织中胃泌素水平与aGVHD严重程度和生存预后直接相关，从而将基础研究发现有力地转化至临床语境。本研究的核心创新在于提出并验证了一种 “组织再生修复” 而非单纯免疫抑制的aGVHD治疗新范式，为临床干预提供了全新靶点。 05 研究总结尽管本研究取得了突破性进展，但仍有一些重要问题有待探索，这为未来研究指明了方向：临床转化探索：亟需开展临床试验，验证五肽胃泌素在aGVHD患者（尤其是胃及上消化道受累者）中的安全性、有效性与最佳治疗方案（如剂量、给药时机和疗程）。机制深化研究：需进一步阐明胃泌素修复黏膜的具体下游信号通路，并明确其全身性保护作用是否与调节机体免疫稳态或胆汁酸代谢等途径相关。应用范围拓展：探究胃泌素类似物是否对其他器官（如下消化道）的aGVHD同样具有治疗潜力，以及与其他药物（如JAK抑制剂）联用的协同效应。生物标志物开发：评估血浆胃泌素水平或胃泌素评分能否作为aGVHD早期诊断、风险分层或疗效预测的生物标志物。总之，本研究为aGVHD治疗开辟了极具前景的新方向，后续的临床与机制研究将有望推动这一再生疗法真正惠及患者。参考文献 Jana Gawron, Marie Czech, Tamina Rückert, Verena Holzmüller, Grigor Andreev, Ann-Cathrin Burk, Alina Hartmann, Sangya Chatterjee, Geoffroy Andrieux, Franziska E. Marquard, Anna-Sophia Baur, Anna-Verena Stell, Máté Krausz, Lukas M. Braun, Natascha Osswald, Wolfgang Melchinger, Tobias Wertheimer, Andrea I. Proano-Vasco, Kristina Maas-Bauer, Annette Schmitt-Graeff, Melanie Boerries, Natalie Köhler, Francis Ayuk, Christoph Schell, Michael Quante, Robert Zeiser,Gastrin for the treatment of acute graft-versus-host disease of the stomach,Blood,2026,,ISSN 0006-4971,https://doi.org/10.1182/blood.2025031080. 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn 编辑丨月亮排版丨舟舟审核丨舟舟往期推荐: 【重要提醒】国自然2026申请模板已上线！青C、面上项目申请者速领 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 Cell重磅突破：打开胚胎着床“黑箱”，这个人造子宫或成试管婴儿未来“试炼场” Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？l

临床研究

2025-12-28

·奇点网

《自然》子刊：这些职业要当心？40万人27年随访，工作相关体力活动或与食管癌和肾癌死亡风险增加有关

*仅供医学专业人士阅读参考运动有益健康，说出这六个字我都感觉自己像复读机。体育锻炼与多种健康结局持续获益有关，包括但不限于多种癌症、心血管疾病等。不过这些研究普遍来自对休闲时间体育活动的研究，但实际上闲暇运动在整体运动中的占比要远低于职业相关体力活动（OPA）。说来悲伤，因工作产生的运动貌似就没那么善良了，有些研究证据发现OPA对部分健康结局是有害的。近期，《自然·通讯》杂志发表了一篇论文，研究者分析了40余万挪威成年人27年随访的数据，发现更多的OPA与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等癌种的风险降低有关，但也与食管癌发病和肾癌死亡风险增加有关。看来，OPA有助于降低某些癌症的发病风险，但却与另外一些癌种的死亡风险有关。研究共纳入了404249名成年人数据，男性占比51.8%，中位年龄41岁。参与者按照OPA程度分为四组，①久坐组（33%）、②行走组（39%）、③行走搬运组（20%）、④重体力劳动组（8%）。奇点糕肯定就属于典型的久坐组了，一个电脑看一天…… 研究中位随访27年，期间有14%的参与者诊断为癌症，6.5%因癌症去世。前列腺癌（3.5%）、乳腺癌（2.8%）和肺癌（1.8%）发病率最高，肺癌（1.3%）、结肠癌（0.6%）和乳腺癌（0.5%）死亡率最高。总体而言，只要不久坐就是好的，其他三组相较久坐组晚期癌症风险均下降约4%，OPA与总癌症死亡风险无关。但具体到某个癌种，数据就出现了差异。相较久坐组，③④组多个癌种表现出风险降低，包括子宫内膜癌（④HR 0.86）、乳腺癌（③HR 0.85/④HR 0.77）、直肠癌（④HR 0.87）、前列腺癌（③HR 0.94）。但③组在食管癌上表现出了更高的发病风险（HR 1.33）。在癌症死亡风险上，③组较久坐组乳腺癌风险显著降低（HR 0.85），但②③组的肾癌风险分别升高36%和39%。简单总结，工作时的运动主要涉及行走和搬物，与食管癌风险升高有关，研究者发现在限制参与者不吸烟时关联性有所减弱，说明存在吸烟的影响。而行走及行走搬运组均与肾癌死亡风险升高有关，但研究者并未搞清楚背后的潜在机制。研究者猜测，高体力活动的工作也更可能暴露于有害的环境（如灰尘和低空气质量），或许会增加癌症的风险。奇点小伙伴们的播客栏目开播啦！在这个栏目里，我们会分享近期热门的药物研发资讯和行业新鲜动态，附赠奇点糕们（可能犀利）的锐评，欢迎大家点击订阅和奇点糕一起唠嗑~ 参考资料： [1]Cadenas-Sanchez, C., Sanchez-Lastra, M.A., Tarp, J. et al. Occupational physical activity and incidence and mortality of 14 cancers in 404,249 adults. Nat Commun 16, 11052 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65326-6 本文作者丨代丝雨

2025-11-27

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浙江大学科研成果：无创胰岛素贴片问世，疗效等同皮下注射助力糖尿病治疗里程碑式进展

点击蓝字关注我们近日，浙江大学科研团队在糖尿病治疗领域斩获重大突破，成功研制出全球首个具备临床转化潜力的无创透皮胰岛素递送系统。这一成果发表于国际顶级学术期刊《自然》，不仅攻克了困扰医学界多年的大分子药物透皮递送技术难题，更为全球超过4亿糖尿病患者带来了摆脱皮下注射痛苦的新曙光。皮肤屏障：透皮给药的“拦路虎” 皮肤作为人体最大的器官，其独特的生理屏障功能在保护人体免受外界侵害的同时，也给透皮给药带来了巨大挑战。表皮最外层的角质层由致密的脂质双分子层构成，宛如一道坚固的城墙，虽能有效抵御外界有害物质的侵入，却也让分子量超过500道尔顿的生物大分子药物难以穿透。传统观念认为，像胰岛素这类蛋白质类药物，必须依靠注射的方式才能进入人体发挥作用。然而，浙大科研团队开发的两性离子聚合物OP（聚氧化 - N,N - 二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯），成功打破了这一生理限制。巧妙利用pH梯度：开启透皮新通道这项技术的核心突破在于巧妙利用了皮肤表面至真皮层存在的天然pH梯度。表皮表面pH约为5，呈酸性环境，而真皮层pH约为7.4，为中性环境。OP聚合物就像是一位聪明的“旅行者”，在酸性环境中呈现出阳离子特性，能够与皮脂中的脂肪酸以及角质层脂质发生特异性结合。当它迁移至中性环境的真皮层时，分子结构转变为电中性两性离子状态。这种动态的电荷变化，就像一把精密的“分子钥匙”，使OP聚合物能够依次穿透角质层脂质屏障、表皮细胞层，最终通过真皮淋巴系统进入全身血液循环。实验数据为这一技术的有效性提供了有力支撑。经皮给药后仅0.5小时，就能在小鼠血液中检测到OP聚合物，2小时即可达到血药浓度峰值。更令人惊喜的是，OP - 胰岛素结合物在动物实验中展现出了卓越的降糖效果。在1型糖尿病模型小鼠实验中，接受116 U/kg剂量后，小鼠的血糖水平在1小时内就降至正常范围，并且能够维持12小时的稳定状态。在更接近人类生理特征的糖尿病小型猪模型中，仅需29 U/kg的剂量就能实现同等疗效。与传统皮下注射胰岛素相比，该透皮给药系统不仅起效更快，其持续降糖能力更是提升了达6倍之多。安全可靠：多项试验验证无虞技术安全性是药物研发过程中至关重要的一环。连续皮肤刺激试验显示，实验动物的皮肤微结构、炎症因子水平以及细胞凋亡率均未出现异常变化，血液学和生化指标检测也未发现肝肾功能损伤。研究团队通过分子动力学模拟进一步揭示，OP聚合物与胰岛素受体结合位点的亲和力（Kd = 26.06nM）与天然胰岛素（Kd = 14.03nM）处于同一数量级，而且对胰岛素样生长因子受体（IGF1R）的交叉反应率低于0.5%，这充分保证了药物作用的特异性。独特机制：非侵入式递送优势尽显这项革命性技术的突破源于对皮肤生理特征的深度解构。研究团队发现，OP聚合物具有独特的“膜跳跃”机制，它能在表皮活性层实现细胞膜表面扩散，而非传统认为的细胞内吞途径。活体双光子显微镜观察证实，OP - 胰岛素结合物在角质形成细胞膜表面呈现出特有的“布朗运动”特征，通过直接细胞接触实现跨膜传递。这种非侵入式的递送方式，既避免了破坏皮肤屏障可能引发的感染风险，又杜绝了传统化学促渗剂可能造成的皮肤刺激。适配临床：剂型方案效果显著在应用转化方面，研究团队已经开发出了适配临床的剂型方案。将OP - 胰岛素结合物制成水包油乳膏后，在糖尿病小型猪腹部皮肤涂抹实验中取得了令人满意的效果。2小时内，小型猪的血糖就降至正常水平，6小时达到最低点（100 mg/dL），并能够维持12小时的稳定疗效。值得一提的是，药物递送效率不受涂抹部位的影响，在小鼠耳廓、腹部等不同皮肤区域均能保持一致的生物利用度。产业化前景：三大优势引领未来这项技术的产业化前景十分广阔。相较于现有的透皮给药技术，OP聚合物系统具有三大显著优势。其一，其分子量仅4.5 kDa，远低于常规蛋白质药物，这有利于其穿透皮肤屏障；其二，独特的pH响应特性确保了药物仅在目标组织释放活性，提高了药物的利用效率；其三，规模化生产成本较微针贴片等物理促渗技术降低80%以上。目前，研究团队正在推进GMP级OP聚合物的制备工艺优化，并计划在2025年内启动Ⅰ期临床试验。这项技术不仅为糖尿病治疗带来了革新，更为多肽、蛋白质甚至核酸类药物的透皮递送提供了通用解决方案。随着智能给药系统的发展，未来有望结合血糖监测芯片开发“闭环式”胰岛素贴片，真正实现糖尿病治疗的无创化、智能化管理。对于每日需接受多次胰岛素注射的患者而言，这项来自中国的原创技术，正在将“贴敷降糖”的美好愿景逐步变为现实，为全球糖尿病患者带来新的希望和福音。来源：源于网络综合整理，侵删！ END

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
纤维化	临床3期	-	Keenova Therapeutics Plc	2021-11-01
肝性脑病	临床3期	-	Keenova Therapeutics Plc	2021-11-01
高氨血症	临床3期	-	Keenova Therapeutics Plc	2021-11-01
肝硬化	临床2期	美国	Keenova Therapeutics Plc	2018-12-01
药物性肝损伤	临床2期	美国	OCERA Therapeutics LLC	2012-06-01
急性肝功能衰竭	临床2期	美国	OCERA Therapeutics LLC	2012-06-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01966419 (STOP-HE, Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	肝性脑病	226	Ornithine Phenylacetate	鹽廠鏇淵築齋淵獵顧鹹(簾構鹹簾齋顧窪網觸齋) = 構蓋範遞齋醖範膚夢餘襯獵憲構觸餘窪憲鏇觸 (鑰積鹽簾鬱鑰獵廠鬱鹹, 34 ~ 69) 更多	不佳	2021-12-01
				Placebo	鹽廠鏇淵築齋淵獵顧鹹(簾構鹹簾齋顧窪網觸齋) = 繭顧鬱築鏇壓遞憲範選襯獵憲構觸餘窪憲鏇觸 (鑰積鹽簾鬱鑰獵廠鬱鹹, 53 ~ 98) 更多
NCT01966419 (STOP-HE, CTgov)	临床2期	肝性脑病 \| 纤维化 \| 高氨血症	231	placebo intravenous infusion (Placebo)	廠簾艱築簾艱餘齋夢鏇 = 繭簾蓋簾獵糧築衊繭範網遞憲顧壓鑰鹹餘齋顧 (艱範壓鬱艱構憲窪鹽衊, 網淵餘衊願鑰衊顧襯製 ~ 顧製遞顧憲餘蓋製願築) 更多	-	2021-09-16
				ornithine phenylacetate (Ornithine Phenylacetate)	廠簾艱築簾艱餘齋夢鏇 = 憲醖顧鑰鹽鏇淵窪醖醖網遞憲顧壓鑰鹹餘齋顧 (艱範壓鬱艱構憲窪鹽衊, 顧網鹹繭醖鬱蓋簾憲範 ~ 鹹築憲遞蓋糧鑰窪顧糧) 更多
NCT03712280 (CTgov)	临床2期	肝性脑病 \| 肝硬化	50	MNK6106 (Group A: MNK6106 2 Grams (Tid))	廠範襯蓋鹹觸壓鏇餘壓(觸襯選廠鏇餘壓夢醖網) = 選衊鏇壓範顧夢獵築艱製鹹齋壓願簾積醖膚觸 (鑰鏇鏇製積簾壓餘積觸, 23.4) 更多	-	2021-07-20
				MNK6106 (Group B: MNK6106 4 Grams (Bid))	廠範襯蓋鹹觸壓鏇餘壓(觸襯選廠鏇餘壓夢醖網) = 壓鹽夢醖醖夢鬱築繭襯製鹹齋壓願簾積醖膚觸 (鑰鏇鏇製積簾壓餘積觸, 35.0) 更多