AC-699

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera），即“蛋白降解靶向嵌合体”，是近年来药物研发领域的热门技术。它通过“降解”而非“抑制”靶蛋白，正在重塑小分子药物的研发逻辑。PROTAC是一种革命性的靶向蛋白降解技术，利用人体天然的泛素-蛋白酶体系统来特异性降解疾病相关的靶蛋白。 结构：PROTAC分子是双功能嵌合体，由三部分通过链接器连接而成： 靶蛋白配体：结合感兴趣的靶蛋白。 E3泛素连接酶配体：招募E3泛素连接酶。 链接器：调节两者空间距离，形成三元复合物。 机制：PROTAC分子引导E3连接酶对靶蛋白进行泛素化标记，随后蛋白酶体识别并降解靶蛋白。降解完成后，PROTAC可循环使用，发挥催化效应 。 图片来自网络 2️⃣ PROTAC的核心优势 优势 说明 突破"不可成药"靶点 传统小分子抑制剂需结合靶蛋白活性位点，而PROTAC仅需结合任意可接近位点即可降解整个蛋白，适用于转录因子、支架蛋白等传统难以靶向的靶点（如KRAS、MYC）。 催化模式 & 低剂量高效 PROTAC可循环使用，低剂量即可实现持续降解，避免传统抑制剂需高浓度占据靶点的局限性 。 高选择性 & 克服耐药性 通过调控三元复合物的形成，PROTAC可区分高度同源的蛋白家族成员。降解靶蛋白可避免因突变或过表达导致的耐药性 。 扩展降解范围 衍生技术如LYTAC（靶向溶酶体降解胞外/膜蛋白）、AUTAC（自噬降解）、AbTAC（抗体-PROTAC偶联）进一步拓展了可降解靶点类别 。3️⃣ 挑战与局限性 挑战 说明 口服生物利用度差 分子量大（通常>1000 Da）、极性高，难以符合Lipinski五规则，多数需注射给药 。 脱靶毒性 可能降解非目标蛋白或在正常组织中激活，引发毒性。解决方案包括光控PROTAC、抗体-PROTAC偶联等 。 E3连接酶工具库有限 人类有600多种E3连接酶，但目前PROTAC多依赖CRBN、VHL等少数几种，限制靶点范围 。 合成工艺复杂 传统PROTAC需逐步合成，耗时耗力。新平台如Rapid-TAC通过微型化、高通量合成加速开发 。4️⃣ 未来发展方向 新型PROTAC技术： 条件控制型PROTAC：如光控PROTAC实现时空精准降解 。 组织特异性PROTAC：如Folate-PROTAC通过叶酸受体靶向肿瘤细胞 。 PROTAC作为探针：用于靶点识别与机制研究 。 疾病领域扩展：从肿瘤向神经退行性疾病（如Tau蛋白降解）、病毒感染、自身免疫病延伸 。 口服PROTAC的突破：通过优化链接器化学、前药策略等改善口服生物利用度 。5️⃣ 市场规模与临床进展 临床进展：截至2024年，超过15款PROTAC药物进入临床阶段，其中： ARV-110（Arvinas，靶向AR，前列腺癌）与ARV-471（靶向ER，乳腺癌）已进入临床II期，显示优异疗效 。 中国进展：诺诚健华、海思科等企业已有PROTAC药物进入临床阶段。 市场预测：PROTAC技术预计将重塑小分子药物市场，尤其在肿瘤领域。全球药企如辉瑞、拜耳通过合作布局，中国药企正加速追赶 。6️⃣ 全球与中国主要企业布局 区域 代表企业 重点领域/进展 全球 Arvinas 领头企业，ARV-110/471进入临床II期 。 C4 Therapeutics 开发针对激酶、转录因子的降解剂 。 Nurix Therapeutics 聚焦E3连接酶库扩展，药物进入临床I期 。 辉瑞、拜耳 通过合作或自研平台布局PROTAC管线 。 中国 诺诚健华 自主研发的ICP-490（靶向IKZF1/3）已进入临床 。 海思科 布局PROTAC技术平台，聚焦肿瘤领域。 科伦药业 通过合作开发靶向激酶的PROTAC分子。 学术机构 北京大学、上海药物所等团队在新型PROTAC设计方面发表突破性成果 。 图片来自Nurix 中国药企在PROTAC这一前沿领域的布局相当迅速和深入，已经形成了从早期研究到临床开发的完整梯队，并且在一些细分赛道展现了国际竞争力。 下表汇总了部分具有代表性的本土PROTAC研发项目，可以让你快速了解整体情况。 公司名称 核心PROTAC项目 靶点 最高研发阶段 项目特点与最新进展 海创药业 HP518 (针对前列腺癌) AR 临床Ⅱ期 中国首款进入临床的口服AR降解剂，在澳大利亚开展临床试验。 海创药业 HP568 (针对乳腺癌) ER 临床Ⅰ期 旨在治疗ER+/HER2-乳腺癌，已在中美两地获批临床。 百济神州 BGB-16673 BTK 临床Ⅲ期 旨在克服BTK抑制剂（包括其自身产品泽布替尼）的耐药问题，已启动针对经治CLL/SLL的3期研究。 冰洲石生物 AC0682 / AC699 ER 临床Ⅰ期 利用AI算法平台辅助设计和优化，AC699早期临床数据显示在ESR1突变患者中潜力可观。 开拓药业 GT20029 AR 临床Ⅱ期 全球首创、外用的PROTAC药物，探索用于雄激素性脱发和痤疮，中国Ⅱ期临床已达主要终点。 海思科 HSK29116 BTK 临床Ⅰ期 国内第一款提交临床申报的PROTAC药物，靶向BTK。 恒瑞医药 HRS-1358 ER 临床Ⅰ/Ⅱ期 对标ARV-471，正在探索与CDK4/6抑制剂的联合疗法。 齐鲁制药 QLH12016 AR 临床Ⅰ期 2025年ESMO大会公布的1期数据显示其在重度经治前列腺癌患者中展现出抗肿瘤活性。除了上表中的具体项目，中国企业的整体竞争力还通过以下几种模式展现： “AI+PROTAC”的创新结合：以冰洲石生物为代表的一些企业，正尝试将人工智能应用于PROTAC分子设计，希望解决传统方法耗时长、成本高的痛点，实现更精准、快速的候选化合物筛选和优化。 差异化的靶点选择和适应症拓展：中国企业并非简单跟随海外龙头。例如，开拓药业的GT20029另辟蹊径，探索PROTAC技术在脱发、痤疮等非肿瘤领域的应用，有望开辟新的市场。在靶点上，除了热门的AR、ER、BTK，也有企业开始布局KRAS、EGFR等难度更高的靶点。 成熟的产业生态支持：中国强大的医药研发外包（CRO）体系为PROTAC研发提供了重要支撑。例如，药明康德建立了专门的一站式PROTAC研发平台，构建了包含数十亿双功能分子的库和超千种连接子库，为全球众多生物技术公司（包括Arvinas）提供赋能。   中国PROTAC领域前景广阔，但也面临核心挑战。 机遇：中国拥有巨大的未满足临床需求市场，特别是在肿瘤治疗领域。同时，国家层面将PROTAC等前沿技术纳入规划，提供了政策利好。资本也持续关注，多家PROTAC公司获得了可观融资。 挑战：PROTAC技术本身仍面临口服生物利用度低、潜在的脱靶毒性、分子量大导致合成工艺复杂等全球性科学难题。对企业而言，如何将早期项目高效推向临床并最终实现商业化，是极大的考验。此外，随着竞争加剧，未来必然会对企业的原始创新能力提出更高要求。PROTAC技术已成为药物研发的颠覆性范式，其催化降解机制、扩展"不可成药"靶点的能力以及持续优化的平台技术（如Rapid-TAC合成平台）正推动其向更精准、可口服、更安全的方向发展。全球药企竞相布局，中国企业在临床与早期研发中快速跟进，未来有望在肿瘤、神经疾病等领域实现突破。