Humanized Anti-Trop2-Sn-38 Antibody Conjugate(Shanghai Escugen Biotechnology/Tot Biopharm)

2 月底，阿斯利康/第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗，正式在国内获批上市。本次为该药首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。商品名为优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）。2022 年 6 月 5 日 ，阿斯利康发布公告称，在 HR+和 HR-HER2 低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu（DS-8201）与化疗相比将疾病进展或死亡的风险降低了 50%。DS-8201 对于目前被归类为 HER2 阴性疾病但实际上为 HER2 低表达的乳腺癌患者，依然具有强势的疗效，建立了新的治疗范式，打破原有的 HER2 药物对于 HER 低表达的禁锢。未来的 DS-8201 市场前景无限，几乎 70% 的乳腺癌患者，对于 DS-8201 都能够有潜在获益。2020 年，全球诊断出超过 200 万例乳腺癌患者，近 685,000 人死亡。国内年新发病例在 40 万以上。抛开全球市场来看，国内市场也极其广阔，所以国内快速布局 DS-8201 的 me too 产品，基于主场优势，未来也会有丰厚的现金流收益。恒瑞，正大天晴，康宁杰瑞，普方生物，均有类似管线布局，恒瑞进展最快。仅乳腺癌这一适应症而言粗略估算，该类药物其峰值在国内可能就达几百亿市场。DS-8201 因其专利壁垒，外加技术门槛，follow 存在一定难度，所以内卷程度要亚于 PD-1 单抗，其价格是远高于 PD-1 单抗的。DS-8201 在 HER2 低表达乳腺癌领域的成功拓展，也给其它靶点 ADC 在该领域内带来一种强大的压力。对于同靶点不同毒素的 ADC 压迫感越来越强。DESTINY-Breast04 临床试验结果显示，在 HR+人群中，DS-8201 组和化疗组的中位 PFS 分别为 10.1 个月和 5.4 个月（HR = 0.51，P＜0.0001）；在总人群中，DS-8201 组和化疗组的中位 PFS 分别为 9.9 个月和 5.1 个月（HR = 0.50，P＜0.0001）。关于 OS，在 HR+人群中，DS-8201 组和化疗组的中位 OS 分别为 23.9 个月和 17.5 个月（HR = 0.64，P = 0.0028）；在总人群中，DS-8201 组和化疗组的中位 OS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月（HR = 0.64，P = 0.0010）。在 HR-人群中，DS-8201 组和化疗组的中位 PFS 分别为 8.5 个月和 2.9 个月（HR = 0.46）；DS-8201 组和化疗组的中位 OS 分别为 18.2 个月和 8.3 个月（HR = 0.48）。在 HR+患者人群中，DS-8201 组和化疗组的 ORR 分别为 52.6% 和 16.3%；在 HR-患者人群中，DS-8201 组和化疗组的 ORR 分别为 50.0% 和 16.7%。Summary of results: DESTINY-Breast04目前 HER2 在乳腺癌中分类规则为，HER2 阳性定义为 IHC 3+、IHC 2+/ISH+，而 HER2 阴性定义为 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH-。DS-8201 在 IHC 3+ ， IHC 2+/ISH+，IHC 1+ ，IHC 2+/ISH-，均已走出阳性数据，这部分约占乳腺癌人群的 70% 左右。DS-8201 的巨大成功，未来需要重新定义 HER2 的分类，才能更好地指导临床用药及药物开发。但同时也意味着，可能会挤压其它靶点的人群空间。当然对于同靶点不同毒素 ADC 的开发，越来越有压迫感。HER3-DXD 在一定程度上将面临尴尬局面。最新的临床结果显示，HER3-Dxd 治疗 HR+/HER2-乳腺癌的 ORR 为 30.1%、HER3 高表达 TNBC 的 ORR 为 22.6% 以及 HER2+乳腺癌患者的 ORR 为 42.9%，均为 PR，无 CR 案例。三个亚组中，mDOR 分别为 7.2 个月、5.9 个月和 8.3 个月；mPFS 为 7.4 个月、5.5 个月和 11.0 个月；mOS 为 14.6 个月、14.6 个月和 19.5 个月。DESTINY-Breast01 临床研究显示，在 HER2 阳性乳腺癌中，既往接受 2 种或多种 HER2 靶向治疗方案，中位治疗线数为 6，DS-8201 中位 PFS 为 19.4 个月，几乎赶上了 HER3-DXD 的 mOS。对于 HER2 阴性，虽未明确表示出阴性具体代指指标，但目前 HER 阴性依然是 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH-。而在 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-人群中，DS8201 的治疗指数，mPFS 在 10 个月左右，mOS 在 23 个月左右，也要优于 HER3 DXD。留给 HER3 DXD 的空间仅剩下 HER2 IHC 0/HER3+这一部分，而这一部分又能有多少患者符合呢。DS-8201 的恐怖就在这里。目前大家对于 ADC 较为公认的 payload 就是 DXD，中弱毒性，这就导致其它靶点用了类似毒素，在 DS-8201 趟过并成功的适应症中，也会受到它的挤压，后线跑出阳性数据的难度加大，只能去捡 DS-8201 的残羹剩饭，在 HER2 IHC 0 中寻找可能，或者在 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-人群中找寻极高表达的可能，但实质上所谓的 HER2 低表达，也比很多靶点的最高表达要有优势。尤其乳腺癌，这一点最为明显。不排除在其它适应症，其它靶点也会面临这种困境。同时所受牵连的还有 TROP2 ADC（DXD 或 SN38）。在 HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，既往治疗大于 2 线的 I/II 期临床试验 IMMU-132-01 研究中，TROP2 SN38（Sacituzumab govitecan）所显示 ORR 为 31.5%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 12 个月。虽未表明 HER2-具体范围，但这一数据还是不如 DS-8201 优异，所以，DS-8201 一定程度上也挤压了 TROP2 的应用空间，同时也表明，进一步明确 HER2 分类的定义，对于未来药物的开发具有非常重要的作用，是一种迫在眉睫的需求。不世出的药物，会打破一种平衡，建立起新的体系。DS-8201 真正满足了长久以来 HER2 低表达领域的临床未满足需求。对于其它 ADC 药物，不免生出一种窘境，无论是同靶点不同毒素，还是不同靶点同毒素，在同 DS-8201 遭遇时，或多或少都可能受到其挤压，尤其在乳腺癌领域。在其它适应症领域，以及联合用药方案，DS-8201 也在探索尝试。笔者期待的同时，又有些担忧，因为对手似乎越来越强大。未来针对打破 DXD 耐药的毒素的开发，和优异靶点的找寻或许是走出这一窘境的方向。免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。文章来源：Antibody Research；作者：追溯编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查！↓↓ 点击解锁更多新功能