SGB-7342

站在2026年2月的当下回看，国内小核酸药物领域正如你所感受到的，正处于一个从“技术积累”向“产业爆发”跨越的关键节点。就在最近几天，2026年2月2日，罗氏旗下基因泰克以2亿美元首付款加最高15亿美元里程碑付款，获得中国Biotech圣因生物一款RNAi疗法的全球独家授权；该交易距离礼来与圣因生物达成12亿美元合作不足三个月，凸显国际巨头对小核酸赛道的激烈竞逐。瑞博生物港股上市、中国生物制药以12亿元全资收购小核酸企业赫吉亚生物；中美瑞康的siRNA疗法RAG17完成II期临床首例患者给药，用于治疗SOD1突变型渐冻症；圣因生物的SGB-7342在中国完成I期临床首例给药；信立泰自主研发的治疗MASH（代谢性脂肪性肝炎）的siRNA创新药临床申请获受理，这些事件标志着行业热度被彻底点燃。 从“跟跑”到“并跑”，迎来“资本元年” 目前，国内小核酸赛道已经度过了早期的探索期，进入了临床转化和商业化筹备的快车道。 资本热度飙升：2026年初被业内视为“资本元年”。瑞博生物作为“小核酸第一股”登陆港股，（圣诺医药股票代码：02257.HK ）圣诺医药也是在小核酸药物上深耕的港股上市企业，但其是外商独资企业，才有瑞博生物港股“小核酸第一股之说。中国生物制药豪掷12亿元收购赫吉亚生物，这些标志性事件证明了资本市场对这一赛道的高度认可。 长期大量供应小核酸固相合成树）：聚苯乙烯（PS)氨基核酸固相合成载体，羟基固相合成载体，Unylinker 羟基载体，预载DNA碱基及RNA碱基羟基载体，GalNAC-NH固相合成载体等，同时供应各种核酸药物纯化填料，纯化工艺开发。联系：15771973009（微信同）。 研发规模庞大：目前国内布局小核酸管线的企业已超过70家，研发管线数量占全球近24%。头部Biotech   瑞博生物、舶望制药、圣因生物   技术领头羊。瑞博拥有成熟平台；舶望在心血管领域领先并成功授权诺华；圣因在高血压和肝外递送方面进展迅速。特色Biotech如赫吉亚生物、星曜坤泽、靖因药业   差异化突围。赫吉亚专注中枢神经；星曜坤泽深耕乙肝；靖因专注凝血因子靶点（FXI）。传统药企/转型者如中国生物制药、恒瑞医药、复星医药   产业整合者。通过收购（如中生收购赫吉亚）或自研，快速补齐技术短板，利用自身强大的商业化能力布局未来。 技术实力提升：在核心的肝脏靶向递送技术上，国内企业已经实现了突破，完成了从“跟跑”到“并跑”的转变。跨国药企（MNC）对国内资产的认可度极高，例如舶望制药向诺华授权的单笔交易总额高达41.65亿美元，就是最好的证明。国内企业已实现肝脏靶向递送技术（如GalNAc平台）的成熟应用，并在肝外递送（如脂肪、肌肉、肾脏）领域取得差异化进展。例如，先衍生物的递送平台可精准靶向脂肪组织，而赫吉亚的多组织递送平台在效率与疗效上处于行业领先，为小核酸药物拓展至心脑血管、代谢等大慢病领域奠定技术基础‌。 三大“破局” 趋势一 适应症从“罕见病”向“慢病/常见病”跨越，早期的小核酸药物多针对罕见病，但现在的研发重心正在向“大病种”转移。目前，全球已有近20款小核酸药物获批上市，多数集中于罕见病，但上述进展标志着该类药物正加速从罕见病向高血压、高血脂、肥胖等‌慢性代谢性疾病‌这一“蓝海市场”跨越，有望重塑心血管代谢疾病的长期管理范式‌。 心血管与代谢：针对高血脂（PCSK9、Lp(a)靶点）、高血压（AGT靶点）的药物研发非常火热。这类药物有望实现“半年一针”甚至“一年一针”的超长效治疗，极大地提高了患者的依从性。 必贝特医药于2026年2月4日宣布，其全球首创的AGT/PCSK9双靶点siRNA药物‌BEBT-701‌获国家药监局批准开展I-II期临床试验，用于治疗轻中度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高患者。该药物通过单一分子同时抑制血管紧张素原（AGT）与PCSK9，实现血压与血脂的协同调控，有望实现半年甚至一年一次给药，显著提升患者依从性‌ 。此外，先衍生物公司的小核酸降压管线已进入临床二期，进度位居全球领先‌。 诺华公司于2026年1月29日宣布其小核酸药物‌英克司兰钠注射液‌在国内获批新适应症，用于血脂管理，每年仅需给药两次‌ 。礼来公司申报的小核酸药物‌solbinsiran注射液‌也于近期获批临床，同样聚焦血脂调控领域‌ 。同时，BEBT-701作为双靶点药物，其降脂效果与降压作用同步验证，为高心血管风险人群提供一体化解决方案‌。 Arrowhead生物科技公司近期公布了小核酸药物在减重领域的重磅临床数据，推动该赛道从“减重”向“代谢质量改善”升级‌ 。先衍生物公司亦布局了减重管线，即将进入临床阶段，旨在通过靶向脂肪组织等肝外器官，实现代谢综合征的多维度干预‌。 乙肝功能性治愈：这是国内竞争最激烈的赛道之一，多家企业（如星曜坤泽）的管线已进入临床II期，有望实现世界领先的突破。反义寡核苷酸（ASO）和小干扰核糖核酸（siRNA），已成为乙肝功能性治愈研发中最受关注的前沿领域之一，近期取得了多项关键性进展。业内普遍认为，乙肝药物研发已从单一抗病毒转向多机制协同干预。小核酸药物（如ASO、siRNA）被视作核心路径之一，其作用是通过沉默病毒基因，显著降低患者体内的HBsAg和病毒蛋白负荷，从而为后续的免疫重建和激活创造条件，最终实现功能性治愈。‌ GSK的全球首创小核酸药物Bepirovirsen在两项关键的III期临床试验（B-Well 1和B-Well 2）中取得了积极结果。该药物是全球首款完成III期研究的乙肝小核酸药物。研究显示，在接受过核苷类似物治疗且乙肝表面抗原（HBsAg）水平较低（≤3000 IU/mL）的患者中，Bepirovirsen组实现功能性治愈的比例显著高于安慰剂组。基于此，GSK计划于2026年第一季度在全球范围内提交其上市申请。‌ 南方医科大学侯金林教授团队的研究表明，将小核酸药物与免疫激活药物联合使用，能有效突破单一疗法的局限。这种创新组合疗法在临床试验中使乙肝患者的功能性治愈率超过30%，对于基线HBsAg水平低于1000 IU/mL的“优势人群”，治愈率更是高达47%。该研究还提出了“GOLDEN”预测模型，用于筛选最有可能从该疗法中获益的患者。‌ 减肥与代谢：继GLP-1之后，小核酸药物在减重领域也展现出了极具竞争力的潜力。业界普遍认为，小核酸药物在减重领域的短期机会不在于取代GLP-1，而在于作为‌长期、低频给药的代谢调节剂‌，用于体重维持管理，或与GLP-1等药物联用，以实现“减脂增肌、改善代谢”的综合获益。此外，针对其他靶点（如GDF8、FGF21）和非编码RNA（如miR-22）的探索也在进行中，为该领域开辟了更多可能性。‌ 2025年底至2026年初，全球多家公司公布了小核酸药物在减重领域的早期临床数据。Wave Life Sciences的siRNA药物WVE-007（靶向INHBE）和Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-INHBE、ARO-ALK7（分别靶向INHBE和ALK7）是首批在人体试验中显示减脂效果的候选药物。这些药物通过GalNAc递送系统靶向肝脏，实现长期、低频给药。 临床数据显示，这些药物能有效减少内脏脂肪和总体脂肪。例如，ARO-INHBE在12周内使内脏脂肪降低约9.9%，ARO-ALK7在8周内降低约13.6%。同时，它们能改善体成分，如增加瘦体重（肌肉）比例，这与GLP-1类药物可能伴随的肌肉流失形成对比。 小核酸药物与现有GLP-1受体激动剂（如礼来的替尔泊肽）联用，展现出协同增效的前景。Arrowhead的数据显示，ARO-INHBE与替尔泊肽联用可使减重效果和脂肪降幅实现数倍提升，这为克服单药疗效瓶颈提供了新策略。 中国创新药企在该领域积极布局。大睿生物、圣因生物的INHBE靶点siRNA药物已推进至临床阶段；圣因生物、苏州时安、舶望制药的ALK7靶点项目处于临床前阶段。中国生物制药于2026年1月收购赫吉亚，后者拥有INHBE siRNA候选药物HJY-10。 趋势二 技术突破“肝外递送”，肝脏靶向（GalNAc技术）已经相对成熟，现在的技术攻坚重点是肝外递送。小核酸药物的肝外递送技术是当前研发的重点方向之一，旨在突破传统肝脏靶向的限制，将药物精准递送至肌肉、脂肪、肾脏、神经系统等其他组织，以拓展其在代谢性疾病、神经退行性疾病等领域的应用。 国内企业已开发出多种肝外递送平台，涵盖抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米粒等，其中针对脂肪组织、肌肉和肾脏的递送技术进展尤为突出。‌ 由成都先导孵化的先衍生物，专注于肝外递送技术，已针对脂肪组织、肌肉和肾脏等靶器官建立了差异化递送平台，其管线布局与国际领先企业形成竞争。‌ 中生收购的赫吉亚自主研发了多组织递送平台，该平台在递送效率和产品疗效方面均处于行业领先水平，并已前瞻性布局神经系统疾病的递送技术，预计2026年将有相关产品进入临床阶段。‌ 新平台涌现：国内企业正在布局抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、新型配体偶联等技术。例如尧景基因发布了全球首个心脏靶向递送平台，这将打开更广阔的治疗空间。AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）技术在肝外递送中进展相对滞后，但多家企业已加速布局，预计未来2-3年内将有更多AOC类小核酸药物进入临床试验。‌ 趋势三 商业模式“出海”成为常态，得益于技术的全球竞争力，国内企业的BD交易非常活跃。国内小核酸药物的商业模式“出海”在2025年取得了显著进展，主要体现在大额授权合作、技术平台输出以及产业链协同出海等多个层面。 2025年9月，舶望制药与诺华围绕siRNA管线达成合作，总潜在金额超过53.6亿美元。这不仅是双方的第二次合作（2024年诺华以40亿美元潜在金额获得BW-00163的许可），更标志着诺华在中国小核酸领域持续加码。该合作不仅涉及核心产品BW-00112的全球开发，还包含了对下一代分子的许可选择权，体现了从单一产品授权向深度、长期战略合作的转变。‌ 2025年11月8日，圣因生物（SanegeneBio）与礼来（Eli Lilly）达成全球研发合作与许可协议，围绕 SanegeneBio自主研发的 LEAD™（Ligand & Enhancer Assisted Delivery）组织选择性 RNAi 递送平台，共同推进代谢性疾病 RNAi 候选药物开发。合作采用“平台发现 + 后期开发与商业化”模式：圣因生物负责候选分子发现与优化，礼来负责 IND 申报、临床开发及商业化。财务条款包括首付款、股权投资、开发及商业里程碑，以及未来销售分级特许权使用费，最高里程碑金额为 12 亿美元，在 RNAi/小核酸药物领域属于极少数的顶级交易规模。 2026年2月2日，罗氏子公司基因泰克(Genentech)宣布与圣因生物（SanegeneBio）达成一项总价值最高17亿美元的授权许可与合作协议。基因泰克支付2亿美元首付款，获得圣因生物一项RNA干扰（RNAi）项目中国以外全球独家开发和商业化权益。圣因生物还可获最高15亿美元后续里程碑付款，外加分级销售特许权使用费。 睿智医药推出的TAO-NG1自动化设备和“整包式”服务，解决了小核酸药物研发中核苷酸单体成本高、国产化率低、生产周期长等核心痛点。这不仅降低了国内中小药企的研发门槛，更使中国具备了为全球客户提供高效、稳定、低成本的小核酸药物CDMO（合同研发与生产组织）服务的能力，推动中国从“原料供应国”向“技术与服务输出国”转型。‌ 高价值授权：不再仅仅是引进来，而是大量“走出去”。2025年全球小核酸领域的交易总额突破了364亿美元，中国创新药企频繁与诺华、礼来等巨头达成数十亿美元级别的合作。 全球竞争：国内企业正从单纯的“me-too”向“best-in-class”甚至“first-in-class”转变，直接参与全球市场的价值分配。如瑞博生物在乙肝功能性治愈、代谢类疾病（降血脂、降尿酸、降糖）及血栓肿瘤等领域，已有多款自主研发的小核酸药物进入临床阶段，并实现‌Best-in-Class‌乃至‌First-in-Class‌的突破。这类药物不仅在疗效上优于现有疗法，还在给药频率、安全性等方面展现出显著优势。 总结 简单来说，国内小核酸药物已经不再是“纸上谈兵”的概念。2026年是一个非常关键的观察窗口。更多针对高血压、高血脂的“超长效”药物进入临床后期，同时，随着肝外递送技术的成熟，针对心脏、大脑和肌肉的疾病治疗方案也将陆续涌现。这不仅是药物的更新换代，更是一场制药工业的“第三次浪潮”。 参考资料： 1.inlin Hou, Wenhong Zhang, Qing Xie, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024. N Engl J Med 2024;391:2098-2109. 2.证券时报：技术突破！小核酸药物新年“开挂”，国内药企猛攻慢病赛道！ 3.各公司官微官网新闻。 4.封面图由AI生成。 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

在创新药的浪潮中，每一次技术平台的突破都将催生新一轮产业革命。从 PD-1 免疫疗法的风靡，到 ADC 技术的崛起，再到减肥药的爆发，产业趋势始终是驱动投资行情的核心逻辑。如今，小核酸药物正以 "平台 + 靶点 + 速度" 的核心优势，从罕见病向慢病、从肝靶向向肝外靶向全面突破，国内企业凭借研发效率与工程创新优势，已进入突破与向外输出的关键阶段。2026 年作为产业催化大年与可投标的扩容大年，小核酸赛道正迎来前所未有的投资机遇。 一、为什么现在是布局小核酸的黄金时点？ （一）产业趋势驱动的投资规律再现        复盘创新药领域的历次大级别行情，均遵循 "海外研发突破 - 国内映射 - 国内企业突破 - 全球竞争" 的清晰路径。2018-2021 年 PD-1 行情中，海外产品上市后国内企业快速跟进并实现出海；2023 年 ADC 技术平台行情，以 DS-8201 为代表的海外产品验证后，国内企业迎来研发与合作热潮；2023 年下半年减肥药行情与 2024 年新一代免疫疗法行情，同样延续了这一产业驱动逻辑。        小核酸产业目前正处于国内企业突破与全球输出的关键节点。经过多年技术积累，小核酸药物已从最初的罕见病治疗，成功拓展至心血管、代谢、中枢神经等慢病领域；递送系统也从肝靶向为主，向中枢神经、肌肉、脂肪等肝外组织延伸，市场空间实现指数级扩容。这种跨领域、跨组织的技术突破，正是产业趋势走向成熟的核心标志。 （二）2026 年：小核酸产业的催化密集期       2026 年将成为小核酸产业发展的关键验证年，多重催化因素集中释放：       临床数据密集读出：多款重磅药物将公布关键临床数据，包括 Ionis 的 Eplontersen III 期数据（ATTR-CM 适应症拓展）、Ulefnersen III 期数据（肌萎缩侧索硬化）、Arrowhead 的 ARO-ALK7 I/II 期数据（肥胖适应症）等，进一步验证小核酸在慢病领域的临床价值。      重要审批节点落地：Ionis 的 Zilganersen 将提交 BLA 申请，有望成为首个治疗亚历山大病的药物；GSK/Ionis 合作的慢乙肝药物 Bepirovirsen 将迎来 PDUFA 日期，有望填补慢乙肝功能性治愈的市场空白。       可投标的显著扩容：根据企业招股书递交节奏，2026 年将有多家专注小核酸领域的创新企业上市，同时传统药企布局的小核酸平台将集中亮相，为投资者提供更多选择。 图1：2026年小核酸产业内催化 数据来源：Ionis 官网、Arrowhead 官网、招商证券 （三）技术延展性与市场空间打开成长天花板       小核酸技术的核心优势在于其高度的平台化与可延展性。作为一类通过靶向 mRNA 调控基因表达的药物，小核酸药物（包括 ASO 和 siRNA）可针对多种疾病机制开发，理论上只要找到致病基因对应的 mRNA 靶点，就能设计相应的药物分子。这种特性使得小核酸药物能够快速拓展至不同治疗领域，从罕见病到常见病，从单基因疾病到多基因复杂疾病，市场空间持续打开。        目前，小核酸药物的全球市场规模正快速增长，已上市产品涵盖ATTR 淀粉样变性、高胆固醇血症、急性肝卟啉症等多个适应症，其中 Inclisiran（高胆固醇血症）等慢病药物已展现出数十亿美元的销售潜力。随着肝外递送技术的突破，中枢神经、心血管、代谢等更大规模的治疗领域将被开拓，小核酸产业有望成长为千亿级市场。 二、技术底层揭秘：为什么中国企业具备全球竞争力？        小核酸药物的成药逻辑可概括为 "平台 + 靶点 + 速度 + 创新"，而中国企业在这四大核心维度均构建了显著优势，尤其是在研发效率与工程创新方面的优势，正推动国内小核酸产业实现弯道超车。 （一）小核酸成药的核心：平台与靶点的双向奔赴       小核酸药物的成功开发，关键在于构建高效安全的递送平台与选择可成药的靶点，二者相辅相成、缺一不可。 1. 两大主流技术路径：ASO 与 siRNA        小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），虽然作用机制略有差异，但核心都是通过靶向 mRNA 调控基因表达：        ASO：作为单链核酸分子，如同 "错误指令修正带"，可直接与靶标 mRNA 结合，通过招募酶降解 mRNA、阻止翻译或修正基因剪接等方式发挥作用，透膜性较强，部分产品无需额外递送系统。代表药物包括治疗杜氏肌营养不良的 Exondys 51、治疗脊髓性肌肉萎缩症的 Spinraza 等。       siRNA：作为双链核酸分子，更像 "基因沉默特种兵"，进入细胞后与 RISC 复合体结合，通过引导链精准定位并降解靶标 mRNA，沉默效率更高，但由于分子量较大，通常需要递送系统辅助。代表药物包括治疗 hATTR 的 Onpattro、治疗高胆固醇血症的 Leqvio 等。 2. 递送系统：小核酸成药的关键瓶颈突破       小核酸药物本身存在不稳定性，易被降解，且难以穿透细胞膜，因此递送系统是决定药物疗效的核心因素。目前已验证的递送技术主要包括：       GalNAc 共轭递送系统：通过与肝细胞表面高表达的 ASGPR 受体结合，实现肝脏的高效靶向，是目前应用最广泛的递送平台，Alnylam 的多款产品均采用该技术。       脂质纳米颗粒（LNP）：通过纳米颗粒包裹 siRNA，帮助其进入细胞，Onpattro 是采用 LNP 递送的代表性产品。       新型递送平台：如抗体偶联寡核苷酸（AOC）、TRiM 平台等，正在突破肝靶向限制，向中枢神经、肌肉、脂肪等组织延伸。        成熟的小核酸平台需要具备三大核心模块：靶点设计与序列筛选、化学修饰、递送系统。在靶点成药性确定的情况下，递送效率往往决定临床结果；而在平台成熟后，针对已验证靶点的开发成功率显著提升。 图2：GalNAc小核酸递送系统 数据来源：NUCLEIC ACID THERAPEUTICS （二）中国企业的核心优势：研发效率 + 工程创新       中国企业在小核酸领域的竞争力，主要体现在研发效率与工程创新两大维度，这与小核酸技术的产业特性高度契合。       1. 研发效率优势凸显       小核酸药物的机制明确，在成熟平台上的开发流程相对标准化，因此研发速度成为核心竞争力。中国企业在临床前研发、临床试验与审批效率上均展现出显著优势：        临床前研发：国内企业在序列设计、化学修饰优化等方面的迭代速度快，能够快速推进候选药物进入临床阶段。        临床资源：中国拥有丰富的临床患者资源，临床试验入组速度快，缩短了临床周期。        审批支持：国家药监局出台多项政策支持小核酸药物发展，2025 年 10 月发布的《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，进一步规范并加速了小核酸药物的开发与评价。        从数据来看，中国开展的小核酸相关临床试验数量持续增长，与全球领先地区的差距不断缩小。同时，中美两国在全新赛道药品的首次获批时间差持续缩短，国内企业原研产品的出海速度也在加快。 图 3：各国家地区开展的临床试验数量对比 数据来源：医药魔方、招商证券  2. 工程创新能力领先        小核酸药物的生产工艺复杂，涉及化学合成、纯化、偶联等多个环节，工程创新能力直接影响药物的质量、成本与稳定性。中国企业在生产工艺优化、规模化生产等方面积累了丰富经验，能够实现高效的技术转化。      此外，国内 CRDMO 企业的提前布局也为产业发展提供了支撑。例如药明合联在 2025 年上半年就完成了 190 个AOC 分子的早期研究，抗体偶联核酸药物已成为研发重点，为创新企业提供了高效的 CDMO 服务支持。         3. 政策与产业链协同赋能        国家层面的政策支持与完善的产业链配套，进一步强化了中国企业的竞争优势。从政策端来看，药品审评审批制度改革、创新药医保谈判、罕见病药物激励等政策，为小核酸药物的研发与商业化提供了良好环境；从产业链端来看，国内已形成从靶点发现、序列设计、化学修饰、递送系统开发到生产制造的完整产业链，协同效应显著。 三、海外标杆复盘：小核酸企业的成长路径与启示       海外龙头企业的发展历程，为国内小核酸企业提供了宝贵的参考经验。通过复盘 Alnylam 和 Arrowhead 的成长路径，我们可以清晰看到 "平台 + 靶点 + 速度 + 创新" 的核心竞争力如何转化为企业价值。 （一）Alnylam：小核酸龙头的平台化成长之路        Alnylam 作为小核酸领域的标杆企业，其发展历程完美诠释了平台化布局的重要性。公司成立于 2002 年，前 15 年处于技术探索期，股价徘徊不前，直到 2018 年首款产品 Onpattro 获批后，才进入快速发展阶段。截至目前，Alnylam 市值已超过 600 亿美元，成为全球小核酸领域的领军企业。 图 4：Alnylam股价复盘 数据来源：iFind、招商证券 1. 核心战略：构建 GalNAc 递送平台护城河        Alnylam 的成功关键在于率先构建并验证了 GalNAc 肝靶向递送平台，该平台具有高效、安全、可规模化生产等优势，成为公司产品快速推进的核心支撑。在 GalNAc 平台的基础上，公司快速布局多个治疗领域，形成了 "平台 + 多靶点" 的管线矩阵。 2. 管线布局：从罕见病到慢病的梯度推进       Alnylam 的管线布局遵循 "先罕见病后慢病" 的路径，先通过罕见病药物验证平台可行性，再向市场空间更大的慢病领域拓展：       罕见病领域：已上市 Onpattro、Amvuttra、Givlaari、Oxlumo 等多款产品，覆盖 hATTR、急性肝卟啉症、原发性高草酸尿症等适应症，形成稳定的收入基础。       慢病领域：与诺华合作开发的 Leqvio（Inclisiran）是靶向 PCSK9 的长效降脂药，通过每年 2 次给药即可显著降低 LDL-C 水平，已成为公司的重要增长点；治疗高血压的 Zilebesiran 已进入 III 期临床，有望成为下一个重磅产品。         拓展领域：在中枢神经、代谢、肿瘤等领域均有布局，多款产品进入临床阶段。 3. 成长启示：平台验证 + 速度领先 + 商业化能力        Alnylam 的成长路径为国内企业提供了三大启示：一是先构建并验证核心递送平台，形成技术壁垒；二是在已验证平台上快速推进多个靶点，抢占临床先机；三是重视商业化能力建设，通过与大药企合作（如与诺华合作推广 Leqvio）快速打开市场。 （二）Arrowhead：差异化创新的突破之路         Arrowhead 作为小核酸领域的另一重要玩家，选择了与 Alnylam 不同的差异化发展路径，通过递送系统创新与靶点创新寻找突破，其发展历程为国内企业提供了 "创新驱动成长" 的参考样本。 图 5：Arrowhead股价复盘 数据来源：iFind、招商证券 1. 核心战略：TRiM 递送平台 + 创新靶点布局        Arrowhead 的核心竞争力在于其自主开发的 TRiM（Targeted RNAi Molecule）递送平台，该平台通过更换靶向配体，可实现对肝脏、中枢神经、肌肉、脂肪等多个组织的靶向递送，突破了传统 GalNAc 平台的肝靶向限制。        在靶点布局上，Arrowhead 聚焦未被满足的临床需求，布局了多个创新靶点：       代谢领域：布局 INHBE、ALK7 等减重适应症靶点，其中 ARO-ALK7 通过 TRiM 平台靶向脂肪组织，已进入 I 期临床。       中枢神经领域：开发靶向 TfR1 的小核酸药物，有望实现中枢神经系统疾病的皮下给药，已在脊髓小脑性共济失调 2 型等适应症上布局。       其他领域：在心血管、肺部疾病、肌肉疾病等领域均有差异化布局。 2. 合作策略：借力大药企加速研发与商业化        Arrowhead 通过与大药企合作，快速推进管线开发与商业化：与 Amgen 合作开发心血管疾病药物 Olpasiran，与 GSK 合作开发慢乙肝药物 ARO-HBV，与 Takeda 合作开发 α-1 抗胰蛋白酶肝病药物 Fazirsiran，与 Sarepta 合作开发肌肉疾病药物。这种合作模式既减轻了公司的研发投入压力，又借助合作方的资源加速了产品上市。 3. 成长启示：差异化创新 + 合作共赢        Arrowhead 的发展路径表明，在头部企业已形成一定壁垒的情况下，差异化创新是后发企业的核心突围策略。通过递送系统创新突破组织靶向限制，通过靶点创新抢占蓝海市场，再结合合作共赢的商业模式，能够快速实现企业价值提升。 四、国内核心标的：从平台到管线的全面布局       国内小核酸企业已形成梯队化布局，既有专注于特定领域的创新企业，也有布局全链条的平台型企业。这些企业凭借研发效率与工程创新优势，正在快速推进管线开发，并通过与海外大药企合作实现向外输出，成为小核酸产业的核心投资标的。 （一）舶望制药：与诺华深度合作的平台型企业        舶望制药成立于 2021 年，是国内小核酸领域的后起之秀，凭借其 RADS 平台（具有更强活性、持久性和安全性的 RNA 分子）获得诺华的深度认可，成为国内小核酸企业与海外大药企合作的典范。  1. 核心优势：平台验证 + 合作背书      舶望制药的 RADS 平台在活性、持久性和安全性方面表现优异，已通过诺华的严格验证。2024 年 1 月，公司与诺华签订两项独家许可合作协议，潜在总价值 41.65 亿美元；2025 年 9 月，双方进一步拓展合作，总潜在里程碑价值高达 52 亿美元。这种深度合作不仅为公司带来了充足的研发资金，更证明了其平台的全球竞争力。 2. 管线布局：多领域全面开花       舶望制药基于 RADS 平台，快速构建了覆盖心血管、罕见病、抗病毒、代谢、中枢神经等多个治疗领域的管线矩阵：      心血管领域：多款药物进入临床阶段，其中 BW-00112（ANGPTL3）处于 II 期临床，用于治疗重度高甘油三酯血症和混合型血脂异常。       罕见病领域：针对 PKK 靶点的遗传性血管水肿药物推进至 II 期临床，针对 CFB 靶点的补体介导疾病药物推进至 I 期临床。       抗病毒领域：乙肝小核酸药物已推进至 II 期临床，有望实现慢乙肝的功能性治愈。       其他领域：在代谢疾病、中枢神经、心脏、肌肉、脂肪等领域均有布局，管线储备丰富。 （二）瑞博生物：差异化靶点 + 肝外递送布局        瑞博生物成立于 2017 年，是国内首批小核酸药物公司之一，凭借差异化的靶点布局和肝外递送平台建设，在血栓性疾病等领域形成了核心竞争力。 1. 核心优势：FXI 因子抗凝药进度领先        瑞博生物的核心产品 RBD4059 是靶向 FXI 因子的 siRNA 药物，是全球首款、临床进展最快的用于治疗血栓性疾病的 siRNA 药物。与传统抗凝药相比，RBD4059 通过选择性抑制凝血内源性途径，可减少病理性血栓形成，同时最大限度降低出血风险，具有显著的临床优势。        在 I 期临床试验中，RBD4059 显示出强大的疗效和持久性，600mg 队列中 FXI 活性相对于基线的平均最大降幅达 91.6%，效果持续至第 169 天。目前，该产品正在全球范围内推进临床开发，有望成为血栓性疾病治疗的革新性药物。  2. 技术布局：肝外递送平台突破     瑞博生物在巩固肝靶向递送优势的同时，积极布局肝外递送技术，构建了 RiboOncoSTAR™与 RiboPepSTAR™两大肝外递送平台：       RiboOncoSTAR™：具有多种肿瘤组织的靶向性，为肿瘤领域小核酸药物开发奠定基础。       RiboPepSTAR™：针对肝以外的组织和器官靶向递送，正在肾靶向、中枢神经靶向、脂肪和肌肉组织等领域筛选和验证候选递送分子。        此外，公司与勃林格殷格翰合作开发治疗 NASH/MASH 的小核酸创新疗法，已达成首个关键里程碑，合作有望加速管线推进。 （三）圣因生物：专注代谢与自免领域的创新企业       圣因生物成立于 2021 年，专注于肥胖、心血管代谢及自身免疫性疾病的 siRNA 药物开发，凭借精准的领域聚焦和肝外递送平台优势，在细分赛道形成了差异化竞争力。  1. 核心优势：细分领域深耕 + LEAD 肝外递送平台        圣因生物的研发管线聚焦补体介导的自身免疫性疾病和心血管代谢疾病两大细分领域，针对未被满足的临床需求开发创新药物：       自免领域：靶向补体 C3 的 SGB-9768 和靶向补体因子 B 的 SGB-3383，有望为 IgA 肾病、C3 肾小球病等严重肾脏疾病提供新的治疗选择。        代谢领域：靶向 INHBE 的 SGB-7342 等药物，有望革新肥胖治疗格局，在实现选择性减脂的同时保持肌肉量，规避传统 GLP-1 受体激动剂的副作用。         公司开发的 LEAD 肝外递送平台，采用新型配体、定制化增效基团和连接子设计，可实现对脂肪细胞、骨骼肌细胞和巨噬细胞的高效递送，具备低频次皮下给药的优势，活性可与 GalNAc 平台媲美。  2. 合作策略：license-out 加速全球化        圣因生物采用 "自主研发 + 全球合作" 的商业模式，将部分产品的海外权益授权给国际大药企，加速全球开发与商业化：将 SGB-3908（高血压）的亚洲权益授权给信达生物，将 SGB-7342（肥胖症）的全球权益授权给礼来公司，借助合作方的全球资源快速打开市场。 （四）前沿生物：双靶点创新的潜力企业        前沿生物在小核酸领域重点布局 IgA 肾病等自免领域，凭借全球首创的双靶点小核酸药物，展现出强劲的创新实力。  1. 核心产品：双靶点药物临床前数据亮眼        前沿生物的两款核心小核酸药物 FB7013（靶向 MASP-2）与 FB7011（靶向MASP-2/CFB），在猕猴 IgA 肾病模型中展现出卓越的疗效潜力和长效优势：       FB7013：单次给药后可维持靶蛋白抑制 16 周，有望实现 3-6 月给药一次；在猕猴 IgA 肾病模型中，高剂量治疗 8 周后，肾小球系膜区系膜细胞数量减少 36%，IgA 沉积减少 43%。       FB7011：双靶点协同抑制，单次给药后抑制效果持续 13 周以上；在疾病模型中，尿蛋白肌酐比值降幅比阳性对照提高 16%，肾小球滤过率改善幅度提高 10%，且相较于单靶点药物具有 10%-29% 的疗效提升，体现出显著的协同效应。         这两款产品均为潜在全球首创，有望为 IgA 肾病患者提供全新的治疗选择，目前正处于临床前开发向临床转化的关键阶段。 （五）东阳光药：全链条布局的传统药企转型代表        东阳光药作为传统药企转型小核酸领域的代表，以慢乙肝治疗为起点，逐步搭建了小核酸全链条早期研发平台，展现出强大的技术转化能力。  1. 核心优势：慢乙肝领域深耕 + 全链条平台       东阳光药在慢乙肝领域同时布局 siRNA 与 ASO 技术平台，力求实现慢乙肝的功能性治愈： siRNA 平台：体内外药效优于阳性对照，能够高效抑制 HBV 复制。      ASO 平台：高效降低 HBV 表面抗原水平，体内外药效显著优于临床在研药物，即将提交 IND 申请。        在构建慢乙肝小核酸平台的基础上，东阳光药逐步拓展至感染、心血管- 肾脏代谢、呼吸系统等多个领域，布局超过 10 款小核酸管线，形成了全链条早期研发能力。  2. 管线布局：多领域协同发展       东阳光药的小核酸管线覆盖多个高价值领域：        感染领域：除慢乙肝外，还布局了 IPF 双靶 FIC 药物。        心血管领域：布局 AGT（高血压）、APOC3（高脂血）、LPa（高脂血）等靶点，部分产品处于第一梯队。       代谢领域：布局 PNPLA3、CIDEB（MASH）、INHBE（肥胖）、ALK7（增肌）等靶点，形成协同布局。       自免领域：布局 C5 双靶（IgA 肾病）FIC     药物，有望抢占细分市场先机。 五、投资展望        从产业发展趋势来看，小核酸药物正逐步从罕见病向慢病拓展，从肝靶向向肝外靶向突破，市场空间持续打开；国内企业凭借研发效率与工程创新优势，已在全球竞争中占据重要地位，未来有望通过 "平台 + 靶点 + 合作" 的模式，实现更多产品出海。对于投资者而言，需要长期跟踪企业的平台验证、临床进度、商业化能力等核心指标，把握产业趋势带来的长期投资机遇。       小核酸产业的崛起，不仅是创新药技术的又一次突破，更是中国创新药企业从 "跟跑" 向"领跑" 转变的重要标志。在产业多维度突破的背景下，国内小核酸企业正迎来前所未有的发展机遇，有望在全球创新药市场中占据重要一席之地。 免责声明：本文转载自国信创新股权，版权归原作者所有，仅供个人学习交流使用。转载请注明出处。如因作品内容、版权等存在问题，请于本文刊发30日内联系法迈制药进行删除或洽谈版权使用事宜。 小核酸药物非临床研究策略专题培训班 01 小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三代创新药物，具有靶点精准、疗效持久、研发周期短等优势，近年来研发热度持续上升。全球市场规模增长快速。 小核酸药物研发涉及靶点筛选、序列设计、递送系统开发、质量控制等复杂环节，且存在脱靶效应、免疫原性、稳定性等技术难题。例如，如何优化递送系统以提高细胞摄取效率，以及如何确保药物在体内的长期稳定性和安全性，是当前研发的关键挑战。 尽管国内外监管机构（如FDA、NMPA）已出台部分指导原则，但小核酸药物的非临床研究仍缺乏统一、完善的法规标准。企业需深入了解国内外法规要求，制定科学合理的研究策略，以满足注册申报需求。为此，我单位将于2026年3月在线上直播举办“小核酸药物非临床研究策略专题培训班”，详细通知如下： 02 主办单位： 中国化工企业管理协会医药化工专委会 03 会议安排： 时间：2026年3月21日-22日 地点：线上直播 04 培训内容 第一天：小核酸药物非临床研究基础与核心策略 模块1：小核酸药物非临床研究概述与法规基础（9:00-10:30） - 非临床研究核心价值：支持IND申报、揭示潜在风险（脱靶/免疫原性/递送毒性）、指导临床剂量设计 - 法规依据与指南： - ICH S6(R1)《生物技术药物非临床安全性评价》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》 - NMPA《小核酸药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》要点 - 案例导入：已上市小核酸药物（如Patisiran、Inclisiran）的非临床研究路径对比 模块2：药理学研究：靶点验证与体内外活性评价（10:45-12:00） - 体外药效学（PD）： - 靶点结合与亲和力（SPR/BLI检测小核酸与靶mRNA/蛋白结合） - 基因沉默效率（qPCR检测靶基因mRNA水平、Western blot检测蛋白水平） - 功能学验证（细胞增殖/凋亡/信号通路变化，如siRNA抑制癌基因表达） - 体内药效学（PD）： - 动物模型选择（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病诱导模型；对照：安慰剂/阳性药） - 剂量-效应关系（ED50/Emax确定，关注“沉默效率饱和点”） - 作用持续时间（小核酸的“长循环”特性，如GalNAc-siRNA的2-6个月药效） - 互动讨论：无合适疾病模型时（如罕见病），如何设计体内药效学试验？ 模块3：药代动力学（PK）研究：种属差异与递送系统影响（13:30-15:00） - 小核酸PK特性： - 吸收（局部递送如眼内/鞘内注射 vs. 全身递送如静脉注射） - 分布（靶向器官：肝脏（GalNAc）、肾脏（肾小球滤过）、中枢神经系统（LNP跨越血脑屏障）） - 代谢（核酸酶降解为短片段，代谢产物活性评估） - 排泄（肾脏排泄为主，粪便排泄次要） - PK研究设计要点： - 种属选择（啮齿类：大鼠/小鼠；非啮齿类：猴/犬，优先选择代谢酶谱与人类相似的种属） - 采样矩阵（血浆、靶器官（如肝/肾）、尿液、粪便） - 分析方法（qPCR（总小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（结合态小核酸）） - 递送系统对PK的影响：LNP（延长循环）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物载体（缓释效应） 模块4：一般毒理学研究：剂量设计与评价指标（15:15-17:00） - 毒性研究类型与周期：急性（单剂量）、亚急性（2-4周）、慢性（6个月+，与临床疗程匹配） - 剂量选择依据： - 起始剂量（基于NOAEL/安全系数法，或PK-PD模型预测） - 高剂量设定（最大耐受剂量MTD，或暴露量达到临床拟用剂量的10-100倍） - 观察指标（常规+小核酸特有）： - 常规毒性：体重、血液学、生化、组织病理（心/肝/脾/肾/注射部位） - 小核酸特有：免疫激活（细胞因子IL-6/TNF-α）、补体激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/肾毒性（ALT/AST/Cr/BUN） - 案例：某LNP-siRNA药物在食蟹猴6个月毒性研究中发现的“短暂性转氨酶升高”及机制分析 模块5：非临床研究中的种属选择与模型局限性（17:15-18:00） - 种属选择的科学性与合规性：优先考虑“靶点保守性”（动物靶点序列与人类同源性≥80%） - 模型局限性应对策略：    - 人源化动物模型（如hERG转基因小鼠评价心脏毒性） - 体外替代模型（类器官、3D细胞球模拟靶器官微环境） - 桥接试验设计（如先在啮齿类发现毒性，再在非啮齿类验证） 第二天：小核酸药物特殊安全性评价与案例实践 模块1：特殊安全性评价（一）：脱靶效应与免疫原性（9:00-10:30） - 脱靶效应（Off-target）： - 机制：小核酸与非靶mRNA的部分互补结合导致非预期基因沉默 - 评价方法：全基因组RNA测序（RNA-seq）检测差异表达基因、生物信息学预测（BLAST比对同源序列） - 风险控制：化学修饰（2'-O-甲基、PS骨架）降低脱靶概率，优化种子区序列 - 免疫原性（Immunogenicity）： - 风险：小核酸被TLR3/7/8识别激活先天免疫，或诱导抗药物抗体（ADA） - 评价方法：体外免疫细胞活化试验（PBMC刺激后检测细胞因子）、体内ADA检测（ELISA/桥联法） - 案例：某未修饰siRNA因TLR7激活导致“流感样症状”的毒性机制与解决方案 模块2：特殊安全性评价（二）：递送系统毒性与生殖毒性（10:45-12:00） - 递送系统毒性： - LNP载体：脂质成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、补体激活风险（预存抗体影响） - GalNAc偶联：肝过度摄取导致的肝细胞空泡化、胆汁淤积 - 评价策略：单独评价载体毒性（如LNP的溶血试验、脂质代谢酶活性） - 生殖毒性（Reproductive Toxicity）： - 关注点：小核酸能否透过胎盘/血睾屏障，对胚胎发育（如心脏/神经系统）的影响 - 研究设计：胚胎-胎仔发育毒性（EGD）试验（大鼠/兔）、围产期毒性（PPND）试验 - 案例：某靶向胎盘基因的ASO药物在EGD试验中发现的“胎儿生长受限”及剂量调整 模块3：案例深度剖析：成功与失败的非临床研究启示（13:30-15:00） - 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非临床研究策略 - 药理学：LDL-C降低效果（临床前猴模型显示60%抑制率） - PK：肝靶向富集（AUC肝/血浆=100:1）、长半衰期（6个月） - 毒理：未发现显著脱靶/免疫原性，仅观察到短暂性ALT升高（可逆） - 失败案例：某miRNA药物因“脱靶激活致癌通路”终止研发 - 教训：未充分进行RNA-seq全基因组筛查，忽略miRNA的“种子区”多靶点效应 - 分组演练：给定小核酸药物（如靶向HBV的siRNA-LNP），设计非临床研究方案（药理学+PK+毒理） 模块4：非临床研究数据整合与申报策略（15:15-16:30） - 数据整合逻辑：以“风险-获益”为核心，按ICH S6(R1)要求组织资料（药理学、PK、毒理、特殊安全性） - 申报资料要点： - 非临床综述：突出小核酸特性（如长循环、靶向性）与风险控制的科学性 - 关键数据总结：脱靶效应分析结果、免疫原性阴性/阳性结论、递送系统安全性数据 - 监管机构问询应对：常见问询（如“种属选择合理性”“脱靶效应是否完全排除”）的回复策略 授课老师：拟邀请行业资深专家授课，详情见第二轮通知 05 参会对象 相关人员。 06 会议费用： 会务费：XXX元/链接；（会务费包括：培训、答疑、电子版讲义、电子版培训证书、一年在线无限次回放等）； 开具增值税发票，请把发票信息一并发送会务组。 07 会议说明 1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑 2、主讲嘉宾均为行业内资深专家 报名方式 详情咨询扫描下方二维码联系小草老师备注：小核酸药物非临床研究策略 欢迎加入1518+人的中国生物制药行业千人通讯录 精品推荐 限时领取|生物制药从业人员的全套资料大礼包！ 免费领取|制药资料补给站！ 领取|书籍-生物制药工艺验证 限时领取|EBMT/EHA嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞手册 限时领取|细胞和基因治疗干货资料汇总！！！ 限时领取|药厂 SOP 汇总 限时领取|药品制造手册--生产和工艺 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