Investigation of the usefulness of a screening test for pancreatic cancer based on highly sensitive detection of gene mutations in duodenal juice collected using synthetic human secretin and a specially made catheter following conventional esophagogastroduodenoscopy in high-risk individuals

开始日期2024-01-25

申办/合作机构

Japan Agency for Medical Research & Development

NCT05914077

/ Recruiting临床3期IIT

Aspiration of Duodenopancreatic Juice After Secretin Stimulation (ADPJ-secr-) vs Endoscopic Aspiration (EUS-FNA) for Molecular Analysis of Intraductal Papillary Mucinous Intraductal Neoplasia (IPMN).

Study to evaluate aspiration of duodenopancreatic juice after secretin stimulation (ADPJ-secr)versus endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration (EUS-FNA) for molecular analysis of intraductal papillary mucinous intraductal neoplasia.

开始日期2023-09-13

申办/合作机构-

NCT05659147

/ Enrolling by invitation临床4期IIT

Imaging Biomarkers of Pancreatic Function and Disease

This study seeks to understand the performance of MRI to characterize pancreatitis and predict chronic complications (endocrine and exocrine) of pancreatitis. Through multiple aims, the investigators will benchmark MRI against relevant reference standards (e.g. endoscopic pancreatic function tests, laboratory data). The investigators will also characterize repeatability of the imaging findings and will work to develop methods to simplify and automate analysis of the MRI images.
Research interventions depend on the Aim(s) participants enroll in but include: endoscopic pancreatic function testing (added on to clinically indicated upper GI endoscopy), blood tests, stool tests, gene sequencing, and survey completion. All participants will undergo research MRI examinations, a subset of which will include administration of intravenous secretin.

开始日期2023-01-18

申办/合作机构

Children's Hospital & Medical Center

[+1]

100 项与胰泌素相关的临床结果

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100 项与胰泌素相关的转化医学

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100 项与胰泌素相关的专利（医药）

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3,872

项与胰泌素相关的文献（医药）

2025-01-01·PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY

The pediatric psychopharmacology of autism spectrum disorder: A systematic review - Part II: The future

Review

作者: Arango, Celso ; Asta, Lisa ; Cortese, Samuele ; Persico, Antonio M. ; Persico, Antonio M ; Vitiello, Benedetto ; Chehbani, Fethia ; Parlatini, Valeria ; Mirabelli, Silvestro

Part I of this systematic review summarized the state-of-the-art of pediatric psychopharmacology for Autism Spectrum Disorder (ASD), a severe and lifelong neurodevelopmental disorder. The purpose of this Part II follow-up article is to provide a systematic overview of the experimental psychopharmacology of ASD. To this aim, we have first identified in the Clinicaltrials.gov website all the 157 pharmacological and nutraceutical compounds which have been experimentally tested in children and adolescents with ASD using the randomized placebo-controlled trial (RCT) design. After excluding 24 drugs already presented in Part I, a systematic review spanning each of the remaining 133 compounds was registered on Prospero (ID: CRD42023476555), performed on PubMed (August 8, 2024), and completed with EBSCO, PsycINFO (psychology and psychiatry literature) and the Cochrane Database of Systematic reviews, yielding a total of 115 published RCTs, including 57 trials for 23 pharmacological compounds and 48 trials for 17 nutraceuticals/supplements. Melatonin and oxytocin were not included, because recent systematic reviews have been already published for both these compounds. RCTs of drugs with the strongest foundation in preclinical research, namely arbaclofen, balovaptan and bumetanide have all failed to reach their primary end-points, although efforts to target specific patient subgroups do warrant further investigation. For the vast majority of compounds, including cannabidiol, vasopressin, and probiotics, insufficient evidence of efficacy and safety is available. However, a small subset of compounds, including N-acetylcysteine, folinic acid, l-carnitine, coenzyme Q10, sulforaphane, and metformin may already be considered, with due caution, for clinical use, because there is promising evidence of efficacy and a high safety profile. For several other compounds, such as secretin, efficacy can be confidently excluded, and/or the data discourage undertaking new RCTs. Part I and Part II summarize "drug-based" information, which will be ultimately merged to provide clinicians with a "symptom-based" consensus statement in a conclusive Part III, with the overarching aim to foster evidence-based clinical practices and to organize new strategies for future clinical trials.

2024-11-27·EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY

Secretin infusion decreases food intake in healthy men—a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study

Article

作者: Knop, Filip K ; Christensen, Mikkel B ; Dela, Flemming ; Kizilkaya, Hüsün S ; Hansen, Svend H ; Rosenkilde, Mette M ; Heimbürger, Sebastian M N ; Holst, Jens J ; Bentzen, Maria J ; Hartmann, Bolette ; Rehfeld, Jens F

Abstract:

Design:

The hormone secretin, best known for regulating pH in the duodenum, has anorectic properties in mice proposedly mediated via secretin-induced brown adipose tissue (BAT) activation. We investigated the effects of exogenous secretin on ad libitum food intake, BAT activity, and postprandial physiology in healthy male volunteers.

Methods:

In a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study, 25 healthy men underwent two 5-h i.v. infusions of secretin (1 pmol/kg/min) and placebo (saline), respectively, with an interposed 2-month wash-out period. After 30 min of infusion, a standardized liquid-mixed meal was ingested, and after 5 h, food intake and meal duration were assessed during an ad libitum meal test. Brown adipose tissue activity was assessed regularly by thermal imaging-measured supraclavicular skin temperature.

Results:

Compared with placebo, secretin significantly decreased ad libitum food intake by 173 ± 88 kcal (95% CI, 0.76-0.99, P = .039) but did not alter ad libitum meal duration. Secretin acutely decreased BAT activity but increased it postprandially compared with placebo. Acetaminophen-assessed gastric emptying was not affected by exogenous secretin, but secretin increased gallbladder volume, bile acid synthesis, and circulating levels of lipase, amylase, and triglycerides, while decreasing plasma Na+. Compared with placebo, secretin infusion was associated with 24.0 ± 10.8% (95% CI, 0.3-1, P = .025) more adverse events (headache, nausea, diarrhea, and vomiting).

Conclusions:

In healthy men, secretin infusion decreased ad libitum food intake concomitantly with a postprandial increase in BAT activity as assessed by thermal imaging-measured supraclavicular skin temperature.

Clinical trial registration number:

Clinicaltrials.gov, NCT04613700

2024-07-25·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Machine-Learning-Guided Peptide Drug Discovery: Development of GLP-1 Receptor Agonists with Improved Drug Properties

Article

作者: Wester, Anita ; Vrang, Niels ; Elster, Lisbeth ; Nielsen, Jens Christian ; Rigbolt, Kristoffer ; Nygaard, Mads Mo̷rup ; Rasmussen, Silas ; Mikkelsen, Randi Bonke ; Madsen, Andreas Nygaard ; Schlein, Morten ; Dalbo̷ge, Louise S. ; Porsgaard, Trine ; Hjo̷rringgaard, Claudia

Peptide-based drug discovery has surged with the development of peptide hormone-derived analogs for the treatment of diabetes and obesity. Machine learning (ML)-enabled quantitative structure-activity relationship (QSAR) approaches have shown great promise in small molecule drug discovery but have been less successful in peptide drug discovery due to limited data availability. We have developed a peptide drug discovery platform called streaMLine, enabling rigorous design, synthesis, screening, and ML-driven analysis of large peptide libraries. Using streaMLine, this study systematically explored secretin as a peptide backbone to generate potent, selective, and long-acting GLP-1R agonists with improved physicochemical properties. We synthesized and screened a total of 2688 peptides and applied ML-guided QSAR to identify multiple options for designing stable and potent GLP-1R agonists. One candidate, GUB021794, was profiled in vivo (S.C., 10 nmol/kg QD) and showed potent body weight loss in diet-induced obese mice and a half-life compatible with once-weekly dosing.

项与胰泌素相关的新闻（医药）

2025-07-07

·国际糖尿病idiabetes

张炜真教授：揭示胃肠系统与代谢稳态，探索肥胖与糖尿病治疗的新思路 | PUDF

编者按随着生活方式的变化和饮食结构的调整，肥胖已经成为一个全球性的健康问题。尤其是在中国，过去三十年间肥胖率急剧上升。北京大学医学部生理学与病理生理学系的张炜真教授及其团队致力于研究肥胖与代谢稳态的关系，并取得了多项重要成果。本文将详细介绍这些发现及其对未来治疗策略的影响。一、肥胖发病日趋严重，靶向药物研发刻不容缓近年来，中国的肥胖问题日益严峻。据最新数据统计，自1992年至2022年，我国肥胖率从14.6%攀升至50.7%，超重人群数量高达4.8亿，肥胖人群则有2.3亿。肥胖不仅影响个人形象，还与多种慢性疾病密切相关，如糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病以及非酒精性脂肪肝（NAFLD）。因此，如何有效控制体重已成为亟待解决的重要课题。目前，肥胖的防治主要依靠生活方式干预和药物治疗。然而，通过“少吃多动”来减少体脂需要长期坚持，这对大多数人来说难度较大。现有药物干预手段虽有调节脂代谢、增强胰岛素敏感性、抑制食欲等作用，但疗效欠佳且副作用明显。手术治疗如胃旁路手术虽效果显著，但术后并发症风险不容忽视。因此，寻找新的药物靶点显得尤为迫切。二、能量代谢失衡是肥胖的基础能量代谢失衡是肥胖发生和发展的核心病理生理机制。因此，实现体重管理的关键在于恢复机体的能量代谢平衡，这可以通过控制饮食和促进脂肪燃烧来实现。其中，促进白色脂肪的“米色化”是一种极具潜力的策略。具体而言，就是将主要负责储存能量的白色脂肪转变为能够消耗能量的米色脂肪（米色脂肪是一种新型脂肪组织，能够在寒冷环境中通过产热作用消耗能量，帮助身体维持热量平衡），从而有效改善能量代谢（图1）。研究发现，激活特定信号通路（如AMPK和Sirtuins）可以促进白色脂肪向米色脂肪的转化，进而实现减肥目标。图1.能量代谢失衡是肥胖发生发展的病生理基础而在控制饮食方面，胃肠道是不可或缺的关键环节，这也为“胖病肠治”的治疗策略提供了理论依据。研究发现，通过胃旁路手术重塑胃肠道结构或功能，能够显著改善代谢功能。此外，研究还发现肠道菌群、AMPK信号通路以及激素分泌等也可发挥作用（图2）。基于上述前沿热点，后续研究不仅探索了肠道作为治疗靶点的新潜力，还进一步强调了多靶点联合治疗的重要性，为肥胖和代谢紊乱的治疗提供了全新的思路和方向。图2.肠道在代谢调控中至关重要三、胃肠道治疗的潜在靶点及其机制基于上述研究进展，针对肠道激素的新一代减肥药物正在积极开发中，这些药物主要围绕三类肠道激素展开。1.下消化道：传统聚集目前，临床研究最多的就是传统的胃肠内分泌激素，如胰高糖素样肽（GLP-1），其主要作用于下消化道，能够刺激胰腺分泌胰岛素，从而有效降低血糖水平。2.上消化道：新关注点近年来，上消化道激素也逐渐成为研究热点。例如，十二指肠中的secretin、胃体X/A样细胞中的ghrelin和nesfatin-1等新型激素，已被证实对能量代谢具有重要影响。其中，secretin是一种由十二指肠S细胞分泌的肽类激素。可通过激活其特异性受体Sctr，触发cAMP-PKA信号传导通路的激活，进而促进胰腺分泌富含碳酸氢盐的液体。此外，secretin还可以通过作用于下丘脑的Sctr，借助餐后产热机制，通过肠道-大脑轴促进饱腹感，进而抑制食物摄入量（图3）。图3. 上消化道secretin激素的新功能而胃内分泌细胞在机体整体脂代谢中具有重要作用，如X/A样细胞就可通过调节ghrelin和nesfatin-1的分泌，维持葡萄糖和脂质代谢的稳态。其中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为一种关键的细胞内信号分子，参与能量代谢、细胞生长和合成等多种生物学过程，因此可作为治疗的重要靶点。首先，mTOR在胃黏膜中作为能量感应机制发挥着关键作用。在X/A样细胞中，可以观察到其独特的高mTOR活性，且胃部mTOR活性与生物体的能量水平呈正相关：能量水平越低，mTOR活性越高；能量水平越高，mTOR活性越低（图4）。图4. mTOR的胃黏膜感应机制其次，mTOR对Ghrelin和Nesfatin-1具有差异性调控；胃部ghrelin与mTOR活性及能量水平呈负相关，而nesfatin-1与mTOR活性及能量水平呈正相关。此外，Ghrelin和Nesfatin-1也可在葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用。Ghrelin可调节肝脏脂质生成，并介导雷帕霉素对代谢功能障碍的影响；而Nesfatin-1则可改善葡萄糖代谢功能障碍，同时抑制肝脏脂质生成。为探究胃部mTOR对代谢功能障碍的干预作用，张教授团队构建了X/A样细胞特异性表达Cre酶的小鼠模型。通过该模型，团队能够在X/A样细胞内特异性地敲除或激活细胞内信号通路，进而调控ghrelin的表达和分泌，从而影响整体的脂代谢（图5）。结果发现，在X/A样细胞内特异性敲除mTOR分子，可诱发ghrelin的高表达和肥胖的发生，表现为脂肪肝以及脂肪重量的增加。相反，X/A样细胞内特异性敲除mTOR分子上游抑制分子——TSC1，可导致ghrelin的水平显著下降，小鼠抵抗高脂诱导的肥胖和脂肪肝的发生，并且脂肪组织出现棕色化表型，对寒冷刺激的抵抗力增加。在该低ghrelin水平的小鼠模型上，如果给予外源性的ghrelin或者用药物（雷帕霉素）抑制mTOR活性，ghrelin循环水平得以回归，小鼠表型得以逆转。因此，胃mTOR信号转导可能为干预脂质紊乱提供另一种策略。图5. 胃部mTOR对代谢功能障碍的干预作用3.新的分泌因子除了已知的激素外，科学家们还发现了几种新的分泌因子，例如Famsin、Cholesin等。这些因子在适应饥饿状态时发挥着重要作用，通过结合特定受体来调节能量代谢。其中，Famsin是一种新发现的肠道分泌激素，它能够通过与受体OLFR796结合，促进机体对禁食的代谢适应。而Cholesin是一种调节胆固醇代谢的肠道激素。此外，肠吸收上皮在维持肠道稳态和调节营养物质吸收方面起着至关重要的作用。研究表明，LGR4（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4）在这一过程中扮演了重要角色。通过构建肠道特异性Lgr4基因敲除小鼠模型，研究人员发现Lgr4的缺失显著影响了肠道细胞的分化和功能。近年来，越来越多的研究揭示了肠道与肝脏之间的复杂相互作用，特别是在NAFLD的发病机制中。一种新的机制涉及肠吸收上皮细胞释放的外泌体（IntExos），这些外泌体通过携带特定的微小RNA（miRNA）分子在肠-肝对话中发挥关键作用。四、肠道菌群/免疫调控及其机制除激素外，肠道菌群在维持人体健康和代谢平衡中发挥着至关重要的作用。首先，肠道菌群紊乱还会影响3型天然淋巴细胞（ILC3）的功能，导致IL-22水平下降。IL-22是一种重要的抗炎因子，其水平下降会抑制脂肪细胞的米色化，不仅减少了脂肪组织的能量消耗能力，还促进了白色脂肪组织的积累，进一步加重了机体的脂质代谢紊乱。北京大学第三医院团队在“Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome”的文章中指出，向PCOS小鼠施用IL-22或GDCA可以减轻胰岛素抵抗，并能在一定程度上逆转PCOS，可能的机制是促进白色脂肪褐化以及抑制卵泡颗粒细胞发炎，为其治疗提供了一定的新思路。其次，肠道菌群紊乱还会通过改变肽聚糖（PGN）的水平来影响巨噬细胞的功能。具体来说，肠道菌群紊乱导致PGN水平升高，进而促进巨噬细胞向M1型极化，进一步加剧了肝脏炎症和脂质沉积，推动NAFLD的发展。同时，通过TLR2抑制白色脂肪米色化，加重了代谢紊乱。此外，肠道菌群紊乱会影响色氨酸的代谢。当肠道菌群紊乱，色氨酸在肠道内分泌细胞（EC）中转化为5-羟色胺（5-HT）速度加快，导致5-HT水平升高，色氨酸代谢产物吲哚乙酸（IAA）水平下降，促进NAFLD的发生。有研究发现，IAA可通过HO-1依赖性途径减轻炎症反应、改善脂肪肝。结语张教授的讲解为我们深入理解肥胖与代谢稳态的关系提供了宝贵的科学依据，通过探索胃肠系统在能量代谢中的作用，我们有望开发出更加有效的肥胖和糖尿病治疗方法。未来，随着更多新靶点和机制的发现，相信我们将迎来一个更加精准、个性化的代谢性疾病治疗新时代。专家简介张炜真教授北京大学医学部生理和病理生理系教授，博士生导师，曾任美国Michigan大学医学院外科教授；担任科技部国家重点研发计划首席科学家研究成果：在本领域科学杂志如Nature Communications、PNAS、Hepatology、Diabetes、Diabetologia、EBioMedicine等发表SCI论文160余篇学会任职：担任美国胃肠学会Fellow,中国生理学会内分泌与代谢专业委员会主任委员、消化与营养专业委员会候任主任委员，曾任中国病生理学会内分泌与代谢专业委员会副主任委员，国家自然科学基金委员会二审评委声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床研究

2025-03-06

·小药说药

GPCR：从基础科学到临床转化的全景透视

-01- 导读 GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶联受体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细胞，则会导致一系列疾病的发生。因此，GPCR被视为重要的药物开发靶点，GPCR的药物研发具有非常重要的价值。 -02- GPCR简介 G蛋白偶联受体（GPCR）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜α螺旋结构。其N端和三个胞外环参与配体结合，而C端和胞内环（尤其是第三个环）介导下游信号传导。GPCR通过两种主要途径传递信号：一是依赖G蛋白（如Gs、Gi/o、Gq/11等），激活后产生第二信使（如cAMP、Ca²⁺）；二是非依赖途径（如β-arrestin介导的Src/激酶活化）。针对GPCR超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是A-F分类系统，面向所有生物体内的GPCR蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将GPCR分为Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin等5类（缩写为GRAFS），绝大部分人源GPCR可被归类其中。 Rhodopsin家族（Class A）：最大类别，N端较短，配体直接结合跨膜区或通过胞外环间接作用，包括胺类（如多巴胺、组胺受体）、多肽类（如内皮素受体）等。该家族可被进一步分为α、β、γ和δ亚类。α亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。β亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。γ亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。δ亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲，Rhodopsin受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。 Secretin家族（Class B1）：胞外区域较大，成员为多肽激素受体（如分泌素受体）。 Adhesion家族（Class B2）：结构与Class B1类似，但多数成员的天然配体尚未明确。 Glutamate家族（Class C）：具有较大的N端二聚体结构，成员包括代谢型谷氨酸受体、GABA受体、钙敏感受体及味觉受体（如甜/鲜味受体TAS1R）。 Frizzled/Taste2家族（Class F）：分为两个亚类，Frizzled/Smoothened：结合Wnt蛋白或通过Hedgehog通路传递信号；Taste2：苦味受体及一些孤儿受体。 GPCR激活后通过构象变化（如磷酸化）招募β-arrestin，调控受体内吞或信号终止。此外，GPCR的亚细胞定位（如核膜）可影响其信号特异性。药物开发中，约370个GPCR为潜在靶点，现有药物以调节G蛋白或β-arrestin通路为主。 -03- GPCR的信号通路 G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的跨膜受体家族，通过感知光、激素、神经递质等信号，调控约80%的生理过程。其信号传递具有高度动态性和复杂性，核心路径可分为G蛋白依赖性通路和β-arrestin依赖性通路，同时受多种调控机制影响。 G蛋白依赖性通路 GPCR通过与G蛋白相互作用来传递信号。G蛋白是由三个亚基组成的异源三聚体：Gα、Gβ和Gγ。当GPCR被配体激活时，会发生构象变化，促使G蛋白α亚基的GDP被GTP取代，进而激活与其偶联的G蛋白。 Gs型：激活腺苷酸环化酶（AC），升高cAMP水平，激活PKA（如肾上腺素受体调控代谢）。 Gi/o型：抑制AC，降低cAMP水平（如阿片受体介导镇痛）。 Gq/11型：激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解PIP₂生成IP₃和DAG，分别触发钙离子释放和PKC活化（如血管紧张素受体调控血压）。 G12/13型：激活RhoGEF，调控细胞骨架重塑（如趋化因子受体驱动细胞迁移）。 β-arrestin依赖性通路 β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子，GPCR被G蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化后，招募β-arrestin结合，介导受体内吞和脱敏，终止G蛋白信号。此外，还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应（如CXCR4受体促进肿瘤转移）以及与AP2等衔接蛋白结合，调控膜运输和信号复合物组装。 -04- GPCR与疾病的关系 GPCR家族在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾病的发生和进展过程有所关联，或在其中扮演重要的角色。根据截止到目前的较为清楚的研究，GPCR涉及到的疾病主要分为3大类：癌症、炎症和心血管/代谢疾病。 GPCR与癌症研究表明，GPCR家族的多种成员参与了各类癌症的发生和进展。激素受体类的GPCR参与了某些激素依赖的癌症。有些蛋白酶激活受体如PAR1，在MMP-1的催化下活化并激活下游信号通路，促进癌细胞的侵袭和恶化。有些趋化因子受体，如CXCR2、CXCR4，在骨髓瘤、淋巴瘤细胞中高表达，也可能高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与细胞的迁移、血管生成等。 GPCR与炎症趋化因子受体家族主要表达在免疫系统各类细胞上，炎症反应就是由免疫细胞上的趋化因子受体受趋化因子激活后介导免疫细胞发挥宿主免疫功能而产生的一类病理现象。如CXCR1、CXCR2主要表达于中性粒细胞上，当机体某处发生感染或出现损伤时，中性粒细胞会在相应趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）的趋化下向病灶迁移，到达病灶后释放炎症因子，从而产生局部的炎症反应。 GPCR与心血管/代谢疾病与心血管疾病相关的GPCR成员主要分布于ClassA家族的α亚类，如血管紧张素系统（RAAS）中的AT1R、AT2R以及Mas-R。AT1R受体激活引起血管收缩，细胞增殖迁移、炎症纤维化、心肌再塑和肥厚、钠水潴留和ROS生成等等；而Mas受体激活主导血管舒张、抑制细胞增殖迁移、抗炎症纤维化、抗凝、促EDRF、NO生成、抑制心肌肥厚和生长等等，两者具有相互拮抗的作用，共同维持人体的自稳态。与代谢疾病相关的GPCR成员主要是分布于ClassA家族中的脂肪酸受体，比如GPR120、GPR41和GPR43等，以及ClassB家族中的Secretin受体家族，包括GLP-1R和GCGR等。胰高血糖素样肽1（GLP-1）通过激活GLP-1R，提高胰岛β细胞的胰岛素分泌水平，从而控制血糖；胰高血糖素（GCG）通过与其受体GCGR结合而被激活，增强肝糖原降解，并调节葡萄糖的从头合成途径，抵抗胰岛素的降血糖作用，从而升高血糖。除了这3类疾病主要的疾病之外，还有其他疾病被证明与GPCR相关，如：CCR5参与HIV向T细胞的入侵，是治疗艾滋病的一个重要靶点；如降钙素相关基因肽受体CGRPR和其配体CGRP表达于三叉神经元区域，两者的相互作用所激活的下游信号通路被证明与偏头痛相关。 -05- GPCR药物开发现状目前在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）和澳大利亚的市场上共有516种针对GPCR的不同药物在销售。这些GPCR靶向药物占所有批准药物的约36%。在过去的5年里（自2019年以来），有37种针对GPCR的药物获得了新的批准，其中包括7种首次批准的受体：GIPR、GPRC5D、C5A1、神经激肽-3（NK3）和黑皮质素受体3、4和5（MC3/4/5）。最近批准的是KarXT（Cobenfy），这是一种由M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂xanomeline和外周毒蕈碱拮抗剂曲司皮铵联合使用的药物，是精神分裂症的治疗药物。目前共有337种靶向GPCR的药物正在临床试验中，其中172种是新药，165种是正在重新利用的药物。在新的药物中，有51、76和45种分别进入了I、II和III期临床。因此，预计未来几年将有相当多的GPCR药物获得批准。 2023年前50大畅销药物中有5种GPCR靶向产品。其中，产品Entresto（sacubitril/缬沙坦）应用于心力衰竭和高血压。其他四种产品分布在代谢疾病领域的适应症：包括2型糖尿病（semaglutide、dulaglutide和tirzepatide）和肥胖症（semagluide）。tirzepatide也于2023年11月被批准用于治疗肥胖症。目前只有两种批准的GPCR靶向单克隆抗体，分别是靶向CCR4和CGRP1型受体的mogamulizumab和erenumab。另一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段，即针对CCR5的leronlimab（或PRO140），现已达到预注册。目前还有多个GPCR的单克隆抗体处于临床1期或2期的开发阶段。值得注意的是，所有这些靶点都有大的肽配体。-06- GPCR药物的未来发展趋势 GPCR药物开发近年来呈现多维度创新趋势，但仍面临结构生物学限制和选择性挑战。以下是核心进展与方向：结构生物学驱动药物发现过去5年上市的GPCR药物均基于已解析的受体结构开发，凸显结构信息的关键作用。随着X射线晶体学和冷冻电镜技术进步，变构位点的发现为药物设计开辟新路径，例如靶向受体-脂膜界面变构位点的小分子可克服传统正构药物选择性不足的问题。目前已有18种GPCR与变构分子的共晶结构被解析，为精准设计提供模板。从正构位点到变构调控的范式转变约95%已上市GPCR药物靶向正构位点，但该区域在同类受体中高度保守，导致药物交叉激活引发毒副作用。变构调节剂通过结合受体跨膜区或脂膜界面等非保守区域，实现亚型特异性调控。例如，钙感知受体（CaSR）变构调节剂cinacalcet通过“天花板效应”限制药效峰值，显著提高安全性。此外，变构位点不与内源配体竞争，可保留天然信号时空特性，适用于需精细调节的疾病（如神经系统疾病）。 GPCR抗体的崛起抗体药物凭借长半衰期、高选择性和外周分布特性，成为小分子的重要补充。例如，针对外周表达的GPCR开发抗体可规避血脑屏障，减少中枢副作用。目前已有2款GPCR抗体药物上市，临床阶段项目数量显著增加。靶向受体复合物的新维度GPCR常与受体相关蛋白形成功能复合物，其信号特性与单体受体不同。例如，多巴胺D2受体与腺苷A2A受体异源二聚化可改变配体响应，为帕金森病治疗提供新靶点。此类复合物的组织特异性表达（如特定细胞类型中GPCR与辅助蛋白的共定位）使药物可精准调节病理信号通路，减少脱靶效应。此外，开发偏向性配体以调控特定信号通路、利用AI预测变构位点结合模式、探索孤儿GPCR的变构成药潜力。这些突破将推动GPCR药物向更高选择性和更低毒性的方向发展。 -06- 结语 GPCR药物开发的历史，是一部人类解码生命信号、攻克疾病的壮丽史诗。从阿司匹林抗炎止痛的偶然发现，到GLP-1受体激动剂改写糖尿病治疗格局，再到靶向CGRP受体单抗开创偏头痛预防新时代，GPCR药物始终站在医学革命的前沿。目前，针对GPCR的治疗性药物的研发管线和临床试验正在不断扩大。近年来，随着我们对GPCR生物学方面的不断深入研究，可以预见，GPCR作为生命科学的“百年常青树”，将持续解锁细胞信号调控的终极密码。当科学与技术跨越学科的藩篱，人类终将实现从“调控疾病”到“重塑健康”的终极梦想。参考文献： 1. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings. Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):925-935. 2. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery.Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov 11. 3. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR DrugDiscovery. Trends Biochem Sci. 2019 Apr;44(4):312-330. 4. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 3. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

细胞疗法孤儿药

2024-11-22

·Medical Plastics News

PCI Pharma Services and ChiRhoClin partner to prevent shortage of pancreatic drug

PCI Pharma Services (PCI) a global contract development and manufacturing organisation (CDMO) focused on biopharma’s most complex therapies – is collaborating with theranostics specialist ChiRhoClin to avoid the potential shortage of a critical diagnostic drug used to test for pancreatic disease and cancer. Following a high-priority project executed along a tight timeline, an ample, stable supply of ChiRhoStim (Human Secretin for Injection) continues to be available to benefit patients throughout the United States. ChiRhoClin is a theranostics company specialising in orphan drugs for the gastrointestinal and radiological fields. Its intravenous product, ChiRhoStim, is essential for diagnosing pancreatic cancer and exocrine dysfunction. ChiRhoStim also supports pancreatic function testing, assists with endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) cannulation, enables gastrinoma testing, and aids in collecting pancreatic fluid for diagnostic purposes. With ChiRhoStim experiencing unusually high demand, ChiRhoClin worked closely with the FDA CDER Drug Shortage Team to secure approval for the commercial release of the first process performance qualification (PPQ) batch. This batch was manufactured at PCI’s Bedford, NH facility and packaged at its Philadelphia site. Although the commercialisation process typically requires three PPQ runs following CDMO tech transfer, interim approval was granted due to the drug’s established commercial status at PCI. PCI’s ability to serve as a turnkey production partner helped further expedite the process. The CDMO is performing sterile drug manufacturing, lyophilisation, final testing and quality assurance release at its Bedford campus, then handling commercial labelling, packaging and distribution operations from its commercial packaging site in Philadelphia. This streamlined, “under one corporate roof” process expedited drug product release and shortened the batch’s time to market by approximately three months. Considering the time-sensitive project’s success, ChiRhoClin plans to utilise PCI as its primary manufacturing and commercial supply partner for ChiRhoStim moving forward. “Our partnership with PCI has been invaluable, and we extend our deepest gratitude for their efforts in making ChiRhoStim a priority,” said Skip Purich, CEO of ChiRhoClin “Thanks to their dedication, the pancreatic community can avoid the hardship of facing a shortage of this critical, life-saving diagnostic drug.” “For the PCI team, it is a true point of pride to assist with mission-critical, time-sensitive projects such as this – ones that lean upon our strengths as a flexible, turnkey partner capable of combining precision, quality and speed to market,” said Shawn Cain, SVP development and manufacturing and general manager, Bedford Campus. “We thank the ChiRhoClin team for their commitment to life-saving orphan drugs, and for their faith in PCI as we continue to expand our working relationship.”

诊断试剂上市批准紧急使用授权

100 项与胰泌素相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02021	胰泌素	V04CK01	DB09532

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
胰腺外分泌功能不全	美国	ChiRhoClin, Inc.	2004-04-09
造影剂	美国	ChiRhoClin, Inc.	2002-04-04
胃泌素瘤	美国	ChiRhoClin, Inc.	2002-04-04
胰腺疾病	美国	ChiRhoClin, Inc.	2002-04-04

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
腹痛	临床3期	美国	ChiRhoClin, Inc.	2022-01-28
肠易激综合征	临床3期	美国	ChiRhoClin, Inc.	2022-01-28
慢性胰腺炎	临床3期	美国	ChiRhoClin, Inc.	2007-10-01
自闭症	临床3期	美国	Repligen Corp.	2002-04-01
自闭症	临床3期	-	Repligen Corp.	2002-04-01
胃肠功能紊乱	临床3期	-	Repligen Corp.	2002-04-01
慢性疼痛	临床2期	美国	ChiRhoClin, Inc.	2010-12-01
胰腺腺癌	临床2期	美国	ChiRhoClin, Inc.	2006-11-01
精神分裂症	临床2期	美国	Repligen Corp.	2005-11-01
强迫症	临床2期	美国	Repligen Corp.	2005-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04613700 (Pubmed \| Eur J Endocrinol)	N/A	-	25	Secretin infusion (1 pmol/kg/min)	製艱鏇窪夢鹽淵衊壓餘(憲衊壓窪網繭鏇夢積憲) = Secretin acutely decreased BAT activity but increased it postprandially compared to placebo 顧夢壓窪構膚醖顧鹹壓 (繭積鑰獵願廠糧觸積製 )	积极	2024-11-27
NCT03290846 (GUTBAT, Pubmed \| Am J Physiol Endocrinol Metab)	临床2/3期	-	15	Secretin	範製鬱網網淵鹹願醖夢(簾餘糧壓鏇網憲顧齋廠) = 壓範繭餘糧顧憲淵鹹憲遞網繭鏇觸範鑰憲鏇廠 (範壓選蓋鑰衊選繭廠選, +/ ~ 7.4) 更多	-	2021-11-22
				Placebo	範製鬱網網淵鹹願醖夢(簾餘糧壓鏇網憲顧齋廠) = 壓艱壓淵襯壓選夢繭網遞網繭鏇觸範鑰憲鏇廠 (範壓選蓋鑰衊選繭廠選, +/ ~ 4.9) 更多
NCT03290846 (GUTBAT, Pubmed)	临床2/3期	肥胖	15	Secretin	齋築構觸遞積範夢範選(簾餘齋憲膚積鏇糧廠網) = 襯積鹹網窪糧膚積遞糧壓積壓顧獵夢鏇醖齋淵 (廠積壓夢廠築顧構鏇淵, (0.09 ~ 0.89)) 更多	-	2021-06-01
				Placebo	齋築構觸遞積範夢範選(簾餘齋憲膚積鏇糧廠網) = 獵夢鑰築遞壓窪網顧淵壓積壓顧獵夢鏇醖齋淵 (廠積壓夢廠築顧構鏇淵, (0.53)) 更多
NCT02160808 (Pubmed \| Pancreatology)	临床2/3期	-	170	Secretin	繭積網繭築糧淵齋遞選(顧顧簾淵鹹襯鹹窪艱鑰) = 製艱衊繭簾鑰鑰窪鹹簾窪餘願鏇觸鏇選糧願鬱 (窪願鹹遞鑰鬱積願鬱鑰 )	不佳	2021-02-08
				Placebo	繭積網繭築糧淵齋遞選(顧顧簾淵鹹襯鹹窪艱鑰) = 窪鑰簾選範簾淵築繭構窪餘願鏇觸鏇選糧願鬱 (窪願鹹遞鑰鬱積願鬱鑰 )
NCT02869893 (CTgov)	N/A	慢性胰腺炎	57	Secretin	網齋齋繭夢蓋範淵獵範(蓋艱鹽餘顧簾選範餘憲) = 觸餘醖網積憲糧選鹽觸鑰醖觸齋積鑰製構壓鹽 (網網衊餘艱鹽窪製顧餘, 壓淵範淵糧鏇鬱艱網壓 ~ 構廠顧廠淵構製醖鹹壓) 更多	-	2020-08-07
NCT03617861 (Pubmed \| Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol)	临床1/2期	消化不良	20	Secretin	壓艱醖襯構餘顧鑰顧窪(衊艱糧淵壓構網繭觸網) = 築齋築積鬱壓齋壓簾鏇鏇構積淵簾鏇積膚範壓 (鹹觸憲鹹鑰鹽夢簾願餘 )	积极	2020-04-01
				Placebo	壓艱醖襯構餘顧鑰顧窪(衊艱糧淵壓構網繭觸網) = 膚衊繭範鏇夢餘膚簾選鏇構積淵簾鏇積膚範壓 (鹹觸憲鹹鑰鹽夢簾願餘 )
NCT02160808 (CTgov)	临床2/3期	胰腺损伤	170	Secretin (Secretin)	壓膚鹽積簾夢糧窪簾範 = 襯構艱鑰壓蓋繭鑰窪鏇鏇夢糧齋憲鹽繭築鹽遞 (醖夢廠獵夢願鹽積願築, 觸艱網艱糧鬱糧鏇簾選 ~ 遞醖網獵鏇鑰蓋窪壓獵) 更多	-	2020-03-31
				Placebo (Saline)	壓膚鹽積簾夢糧窪簾範 = 衊艱壓簾繭範獵鹽夢網鏇夢糧齋憲鹽繭築鹽遞 (醖夢廠獵夢願鹽積願築, 齋鹹鑰醖艱窪淵遞鑰鑰 ~ 鏇構蓋蓋鏇製鬱蓋齋構) 更多
NCT03290846 (EASD2018)	临床2/3期	-	15	Secretin	願網淵繭壓壓衊鏇鹽醖(築壓鑰積糧獵憲鹹積鬱) = 蓋鑰壓艱襯餘簾簾壓顧觸顧獵積廠壓遞衊願鏇 (衊淵鹽鬱襯網鹽製醖願 ) 更多	积极	2018-10-03
				Placebo (saline)	願網淵繭壓壓衊鏇鹽醖(築壓鑰積糧獵憲鹹積鬱) = 構廠範構範簾襯鹹築願觸顧獵積廠壓遞衊願鏇 (衊淵鹽鬱襯網鹽製醖願 ) 更多
NCT01094561 (CTgov)	N/A	胰腺腺癌 \| 先天性畸形	23	Secretin-Enhanced Magnetic Resonance Cholangiopancreatography+Synthetic Human Secretin	鹽窪餘膚觸範鹽膚襯淵(憲築鏇夢鬱膚夢繭網積) = 網鹹廠製製網觸顧顧願齋繭製鬱顧艱齋膚構艱 (壓糧艱遞鏇鬱製網糧齋, 簾壓範範鹽遞觸繭鏇網 ~ 築選艱獵淵獵鬱獵鏇鏇) 更多	-	2016-09-09