Olorigliflozin

图为东阳光药厂区外景。东阳光药供图　　□ 陈海荣　　今年以来，广东东阳光药业股份有限公司（以下简称东阳光药）喜讯频传。1月，东阳光药自主研发的1类创新药奥洛格列净胶囊获国家药监局批准上市，进一步丰富了2型糖尿病患者的治疗选择；4月，东阳光药自主研发生产的甘精胰岛素注射液获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，标志着东阳光药高端生物药国际化进程取得关键性突破。目前，东阳光药已有4款1类创新药成功获批。在“创新+国际化”战略双引擎驱动下，东阳光药在行业脱颖而出，展现出强劲的发展动能。　　东阳光药始终以“药者大德，为老百姓做好药，铸就百年东阳光”为使命，深耕感染、慢性病和肿瘤治疗领域，已成为国内少数能够依靠自主研发实现多款1类创新药上市的药企之一。2025年，东阳光药成功在香港联合交易所主板上市，开启了发展新篇章。　　迭代跨越筑根基 转型升级焕新貌　　创办于2003年的东阳光药，凭借自主创新快速成长为行业的“黑马”。东阳光药董事长兼药业研究院院长张英俊表示，生物医药是朝阳行业，东阳光药根植于这片创新沃土，具有优秀的发展基因。张英俊介绍：“创立之初，东阳光药始终按照做实业的战略规划，坚信‘科技创新，实业兴国’，坚持走科技创新和国际化发展之路。”成立之初，东阳光药主要聚焦仿制药生产。2005年，公司成立药业研究院，开启系统化自主研发进程。2015年，经科技部批准，公司作为第一依托单位建设抗感染新药研发国家重点实验室。2022年实验室重组升级，并于2023年正式获批抗感染新药研发全国重点实验室。该实验室成为抗感染创新药研发的重要战略支点。　　二十多年来，东阳光药在多个关键节点实现跨越：2013年，自主研发的乙肝创新药甲磺酸莫非赛定进入临床试验；2017年，1类新药伊非尼酮（HEC585）获得美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗肺纤维化；2020年，1类创新药磷酸依米他韦胶囊获批上市；2021年，甘精胰岛素注射液获批；2022年，芬戈莫德胶囊成为挑战原研创新药专利成功的首仿药；2024年，给予Apollo海外授权，实现自主研发新药HEC88473的出海里程碑。　　目前，东阳光药在全球范围内拥有150款获批药物、100余款在研产品，其中在我国布局了50多款创新药在研管线。凭借自主研发，该公司已在我国实现4款1类创新药上市、1款新药申报上市，展现了由“制造”向“创新”加速转型的成效。　　搭建体系研新药 聚焦赛道精布局　　东阳光药的药业研究院战略性地围绕已识别的靶点，开发不同特性的药物形式，从小分子扩展到PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）/分子胶、肽类、抗体、小核酸、ADC（抗体偶联药物）、细胞疗法等方向，形成可持续产出的药物研发体系。　　在感染领域，磷酸依米他韦胶囊作为东阳光药首个1类创新药已获批上市；磷酸萘坦司韦胶囊和艾考磷布韦片于2025年3月都已获批上市。依托抗感染新药研发全国重点实验室，重点攻坚乙肝疾病，布局针对乙肝核心表面抗原、能清除乙肝病毒的创新药物，如小核酸药物、新一代核衣壳抑制剂、免疫激动剂等。在儿童用药方面，前瞻性布局针对呼吸道合胞病毒(RSV)、耐药支原体等临床急需的儿科与呼吸道抗感染新药。　　在慢性病领域，东阳光药聚焦糖尿病药物，产品开发已覆盖二代、三代及四代胰岛素，并推进长效胰岛素周制剂和功能性治愈糖尿病的干细胞疗法等产品迭代研发。围绕强效、长效、口服、多靶点联用等需求，迭代减重保肌和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）管线；聚焦减脂增肌、超长效依从性及口服便利性，解决当前GLP-1类药物面临的肌肉流失及耐受性问题。　　在肿瘤领域，东阳光药通过平台技术创新和靶点差异化设计实现临床获益。依托小分子、分子胶/PROTAC、双/多靶抗体（4-1BB平台和细胞因子前药）、ADC和CAR-T细胞疗法等技术手段，系统探索组合疗法，构建精准靶向治疗、耐药机制突破、治疗安全性优化三位一体的肿瘤创新疗法。公司研发的克立福替尼用于治疗急性髓系白血病，目前处于Ⅲ期临床阶段。　　张英俊表示，近年来，药监部门出台一系列政策，持续深化审评审批制度改革，不断优化药物临床研发环境，“东阳光药的创新药越来越多，离不开一系列的政策支持。”　　AI赋能拓新局 资本加持助发展　　东阳光药已构建覆盖药物早期发现、成药性智能评估、CMC（化学成分生产和控制）工艺开发落地的全链条、自主可控的智能化研发技术体系，打通了分子生成设计、成药性虚拟评估、药代风险筛查、CMC工艺落地优化的创新药研发链条，相关模型工具已深度嵌入日常研发流程，成为项目立项、化合物取舍和工艺方案输出的重要支撑。东阳光药首个AI发现的全新分子HEC169584已进入Ⅰ期临床。　　“拥抱AI有助于未来发展。”张英俊表示，“东阳光药积极运用AI开展药物研发创新，在保证数据安全的前提下，提升复杂推理任务的精准度，并优化数据处理流程。”2023年，东阳光药与华为云合作打造一站式大模型平台。今年1月26日，与晶泰控股达成战略合作，计划投入数亿元共同成立合资公司，打造行业领先的AI药物研发引擎，构建“管线共创+技术共赢”的多元盈利模式。此次合作将东阳光药的真实世界数据资产与晶泰科技的“量子物理+AI+机器人”创新优势深度耦合，推动数据资产与AI产品向“模型即服务”（MaaS）商业模式转化。　　同时，东阳光药推出的药物合成大模型HEC-SynAI，通过数据、算法和系统三方面技术革新，实现多模态反应解析、逆合成规划、反应机理推理、反应条件优化及文献检索等功能协同，完善了药物智能发现平台在药物CMC数智化研发中的大模型应用布局。东阳光药已形成从先导化合物发现与优化、合成工艺开发到制剂处方设计的全链条AI赋能体系，致力于推动有机合成规划软件国产替代，提高药物合成效率，降低工艺开发成本，实现从实验室级路线设计向工业级智能制造的跨越。张英俊表示：“未来，我们将在药物设计、慢性病管理等方面进一步融入AI技术，通过‘AI+生物医药’模式，助力行业发展。”　　另外，资本加持为东阳光药创新与国际化发展注入了强劲动力。2025年，东阳光药在香港联合交易所主板上市。张英俊表示，东阳光药拥有国际一流的研发、生产与商业化全链条能力，多次“零缺陷”通过美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的药品生产质量管理规范（GMP）现场检查。资本市场的支持为东阳光药持续创新提供了资金保障。东阳光药将借助资本力量，进一步打通研发、生产、销售链条，不断扩大创新管线规模。　　未来，东阳光药将坚定实施创新与国际化双轨战略，持续深耕生物医药领域，稳步推进重点在研项目商业化落地，构建创新产品矩阵。同时，深化与跨国药企的技术交流与战略合作，加速产品与市场全球化布局，激活高质量发展动能，为患者提供更有效、更便捷的治疗选择。(责任编辑：常靖婕)

一款 1 类创新药，能不能跳过 II 期临床直接进 III 期？国产 SGLT2 抑制剂Janagliflozin（加格列净） 给出了肯定答案。依托一套完整的 MIDD（模型引导药物开发）定量药理体系，它成为国内首个获 CDE 认可、豁免 II 期剂量探索试验的 SGLT2 创新药，直接从 I 期迈入 III 期确证研究。 一、研究背景：SGLT2 赛道的开发痛点与破局1.1 疾病与靶点基础 2 型糖尿病（T2DM）是全球高发慢性代谢疾病。SGLT2（钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2）抑制剂是该领域的明星药物 —— 通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄（UGE）实现降糖，不依赖胰岛素功能，同时兼具心肾保护、减重等多重获益，是国内外指南一线推荐用药。 目前全球已上市多款同靶点药物：达格列净（Dapagliflozin）、卡格列净（Canagliflozin）、恩格列净（Empagliflozin）、艾托格列净（Ertugliflozin）等。Janagliflozin 是中国惠生生物制药自主研发的 1 类口服选择性 SGLT2 抑制剂。 1.2 传统路径 vs MIDD 破局路径 传统创新药临床开发链路长、成本高： 临床前研究 → I 期健康人爬坡 → II 期糖尿病患者剂量探索（数百人入组、6 个月以上周期） → III 期确证试验 本研究的核心突破：通过MIDD（Model-Informed Drug Development，模型引导药物开发） 策略，整合定量药理学建模与模拟（群体 PK/PD 模型、模型化荟萃分析 MBMA 等），用数据预测替代大规模实体试验，最终实现从 I 期直接跨越到 III 期，成功豁免 II 期临床试验。 二、MIDD 方法学全景：分层递进的建模体系 整套策略不是单一模型，而是一套随数据成熟度不断迭代、层层验证的定量体系，覆盖从临床前到 III 期立项的全决策链路。 开发阶段 可用数据 核心目的 MIDD 工具 决策价值 临床前 动物 PK/PD 数据 推荐首次人体（FIH）起始剂量 机制性 PK/PD 模型（异速缩放 + Dedrick 法） 内部研发决策 Phase 1a 健康受试者 SAD 单次给药数据 推荐 MAD 多次给药剂量方案 临床数据校准优化机制性 PK/PD 模型 内部研发决策 Phase 1b 同类药物 PK/PD/ 临床终点数据 建立 SGLT2 类药物通用 PK/PD/ 终点关系 同靶点药物 MBMA 模型化荟萃分析 内部研发决策 Phase 1b 健康受试者完整 PK/PD 数据 预测 T2DM 患者 24 周 HbA1c 疗效 Janagliflozin 群体 PK/PD 模型 + MBMA 通用链 监管申报支持 Phase 1e T2DM 患者短期给药数据 验证模型外推可靠性、确定 III 期剂量 模拟结果实体验证 支持豁免 II 期监管决策 研究依托三项 I 期临床试验完成数据支撑： Phase 1a（CTR20170535）SAD 单次给药爬坡，10/25/50/100/200/300/450mg 共 7 组，56 名健康受试者，PK 采样至给药后 144h。Phase 1e（CTR20181665） T2DM 患者验证试验，Janagliflozin 25mg/50mg + 达格列净 10mg + 安慰剂四组，36 名中国 T2DM 患者，首日单次给药、第 4-17 天每日给药。Phase 1b（CTR20180427） MAD 多次给药爬坡，25/50/100mg 每日一次，42 名健康受试者，连续给药 14 天（首日负荷剂量）。 建模工具：NONMEM 7.4（群体 PK/PD 建模）、PsN 4.7（辅助建模）、R 3.6.2（数据管理与可视化）。 三、四大核心建模模块・逐层深度拆解模块一：机制性 PK/PD 模型 —— 锁定 I 期给药剂量 核心目的：基于临床前动物数据预测人体 PK/PD 特征，完成首次人体试验与多剂量试验的剂量设计。 方法逻辑：采用异速缩放和Dedrick 转化法，从动物 PK 数据外推人体药代特征搭建机制性 PK/PD 模型，建立药物暴露量与尿糖排泄（UGE）效应的关联获取 Phase 1a SAD 临床数据后，立即用实测数据反向校准、优化模型参数用优化后的模型模拟多次给药的稳态 PK/PD 特征，筛选有效剂量。 关键结果：以「健康受试者每日尿糖排泄约 50g」作为药理学有效终点，最终确定 MAD 研究的 3 个有效剂量组：25mg、50mg、100mg 每日一次，连续给药 14 天模型预测值与实测数据高度吻合，为后续试验精简了剂量队列。 解读：这是 MIDD 策略的第一块基石 —— 在无人体数据时用机制模型预判，拿到数据后立即迭代优化，形成「数据获取→模型更新→下阶段设计」的正向循环，避免传统试验盲目设置多剂量组的资源浪费。 模块二：群体 PK/PD 模型 —— 建立暴露 - 效应定量关系 核心目的：基于健康受试者完整 I 期数据，搭建 Janagliflozin 专属群体模型，为后续糖尿病人群药效外推奠定基础。 模型结构： 模型类型 核心参数 PK 药代模型 二室模型 + 一级吸收 清除率 CL=2.54 L/h，中央室分布容积 Vc=32.7 L，室间清除率 CLd=5.33 L/h，外周室分布容积 Vp=46.7 L，吸收速率常数 Ka=0.304 h⁻¹ PD 药效模型 Emax 最大效应模型（AUC₀₋₂₄ₕ驱动） 最大效应 Emax=0.739，半最大效应浓度 EC₅₀=3860 ng・h/mL 核心创新设计：ΔUGEc 生物标志物模型没有直接使用原始尿糖排泄量（UGE）作为药效指标，而是设计了校正后的药效标志物 ΔUGEc： ΔUGEc = (给药后 UGE - 基线 UGE) ÷ 空腹血糖 FPG 这个设计巧妙解决了痛点：健康人与糖尿病患者基线血糖差异极大，原始 UGE 无法跨人群对比；用空腹血糖校正后，ΔUGEc 成为健康人和 T2DM 患者通用的药效指标，是后续跨人群外推的方法学核心。 模块三：MBMA 模型化荟萃分析 —— 提取同类药物通用规律 核心目的：汇总所有已上市 SGLT2 抑制剂的公开临床数据，建立「药物暴露 → UGE → 空腹血糖 FPG → 糖化血红蛋白 HbA1c」的完整定量关系链，打造跨药物、跨人群的通用药效标尺。 关键发现：1.通用有效阈值 健康受试者与 T2DM 患者中，达到明确药理学活性的 ΔUGEc 范围一致，均为 0.5–0.6 g/(mg/dL)2.跨人群一致性 经 FPG 校正后，不同人群的药效响应趋于统一，验证了 ΔUGEc 作为跨人群生物标志物的可靠性3.完整疗效链验证 基于达格列净、卡格列净、恩格列净三款药物数据建立定量关系链，并用第四款上市药物艾托格列净完成外部验证，确保模型普适性。 解读：MBMA 相当于「站在全行业数据的肩膀上」—— 不是单独研究 Janagliflozin，而是提取整个 SGLT2 药物类别的通用药效规律，让全新分子在早期研发阶段，就能依托同类药物大数据预测长期临床终点，极大降低研发不确定性。 模块四：长期终点 HbA1c 模拟 —— 豁免 II 期的核心证据 核心目的：将健康人的短期尿糖数据，通过模型链条逐层转化，最终预测 T2DM 患者用药 24 周的糖化血红蛋白（临床核心终点）降幅。 模型传导链： Janagliflozin 群体 PK/PD 模型 → 预测 T2DM 患者 ΔUGEc → 代入 MBMA 通用关系链 → 推导 FPG 变化 → 最终预测 24 周 HbA1c 降幅 关键模拟结果： 给药剂量 稳态 ΔUGEc 预测值 24 周 HbA1c 降幅预测 是否达到同类药物疗效标准 25 mg 每日一次 0.52 g/(mg/dL) -0.78% ✅ 达标 50 mg 每日一次 0.61 g/(mg/dL) -0.93% ✅ 达标 100 mg 每日一次 0.66 g/(mg/dL) 药效提升有限 超出最优区间 验证结果：Phase 1e T2DM 患者试验中，实测 ΔUGEc 数据全部落在模型预测的 90% 预测区间内，充分证明了人群外推模型的可靠性。 解读：25mg 与 50mg 剂量的 HbA1c 降幅，与已上市 SGLT2 抑制剂的 III 期临床疗效处于同一水平，完全满足监管对疗效终点的要求 —— 这是 CDE 最终同意豁免 II 期临床的核心科学依据。 四、安全性考量：豁免 II 期的另一必要支柱 除了疗效预测，充分的安全性证据是豁免 II 期的必要前提： 健康人耐受性良好 Phase 1a/1b 中，单次给药 10–450mg、多次给药 25–100mg 连续 14 天，受试者整体耐受良好，绝大多数不良事件（AEs）为 CTCAE 1 级轻度反应糖尿病人群安全性可控 Phase 1e 中，Janagliflozin 25mg/50mg 组、达格列净 10mg 组、安慰剂组的不良事件发生率相当，无组间差异安全性特征可预期 所有药物相关不良反应均为 SGLT2 抑制剂已知的共性安全特征，无新增未知风险剂量由疗效驱动 SGLT2 抑制剂的剂量选择核心由疗效决定，而非安全性限制；且 II 期小样本量本身也无法检出罕见不良反应，直接进入大样本 III 期进行长期安全性评估更具科学合理性 五、方法学亮点：为什么这套方案能被监管认可？1. 通用生物标志物 ΔUGEc 通过空腹血糖校正尿糖排泄量，解决了健康人与糖尿病人群药效无法横向对比的行业痛点，为跨人群外推提供了可靠的量化标尺，是整套方法学的核心创新。2. MBMA 作为「杠杆」 系统性复用同类已上市药物的公开数据，建立独立于单个分子的通用药效 - 终点关系，用全行业的积累降低单个新药的研发成本与周期，策略极具前瞻性。3. 分层递进、按需迭代的建模逻辑 每个阶段的模型都「适配当前数据成熟度」：临床前用机制模型做初步预判，SAD 数据到手立即校准，MAD 结束后升级为群体模型 —— 模型随研发进度同步进化，务实且高效。4. 多重验证保障可靠性 MBMA 模型用艾托格列净做外部验证，人群外推模型用 Phase 1e 糖尿病人数据做实体验证，双重验证的严谨性，是监管机构认可 MIDD 结论的关键基础。 六、行业启示：这套 MIDD 模式能复制吗？传统开发 vs MIDD 路径对比 维度 传统临床开发路径 Janagliflozin MIDD 路径 II 期必要性 必须开展 成功豁免 开发周期 I→II→III 期，典型 6-8 年 I 期直接进 III 期，显著缩短 研发成本 包含 II 期数百万至数千万投入 省去 II 期大规模试验开支 决策依据 临床经验 + 统计分析 定量药理学建模与模拟 监管沟通 试验完成后申报 全流程互动（CDE 主动建议补充 Phase 1e 验证） 可推广的前提条件 这套模式并非适用于所有新药，需要满足 5 个核心条件：作用机制清晰 靶点→生物标志物→临床终点的因果链条明确同类药物数据充足 已有多个获批同靶点药物，可支撑 MBMA 荟萃分析PD 生物标志物可靠 药效标志物定量准确、可重复、与机制直接相关安全性可预期 同类药物已有充分的安全数据积累，整体安全谱清晰前置监管沟通 早期与审评机构充分互动，按监管建议补充验证性试验 落地成果验证 Janagliflozin 已提交4 项 NDA 上市申请：25mg 单药（CXHS2200012）、50mg 单药（CXHS2200013）、25mg 联合二甲双胍（CXHS2200014）、50mg 联合二甲双胍（CXHS2200015） 两项 III 期临床顺利完成：单药治疗（NCT03811548）、联合二甲双胍治疗（NCT03851432），实际临床数据与模型预测高度一致，反向验证了 MIDD 策略的稳健性 同靶点国产新药荣格列净（Rongliflozin） 复用这套 MIDD 框架，同样成功豁免 II 期临床，证明该模式的可复制性 向其他靶点拓展：只要具备清晰的 PD 生物标志物、充足的同类药物数据，该方法论均有复用价值。 如有错误和疏漏，请在留言区批评指正，共同学习进步！ 仅代表个人观点，具体申报策略需与监管部门沟通。 欢迎关注本公众号其它相关内容： 药物发现，DMPK，临床药理，定量药理， 软件应用，法规指南，生物样品检测