主要目的： -对比TAA013与拉帕替尼联合卡培他滨在经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的有效性。次要目的： -对比TAA013与拉帕替尼联合卡培他滨在经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的安全性。 -评价TAA013多次给药的药代动力学特征。 -评价TAA013的免疫原性。

开始日期2020-07-10

申办/合作机构

東曜藥業股份有限公司

CTR20181642 / Completed临床1期

评估TAA013在复发型HER2阳性乳腺癌患者的安全性、耐受性及药动学/药效学的I期临床研究

主要目的： -评价TAA013在复发型HER2阳性乳腺癌患者的安全性和剂量耐受性。次要目的： -评价TAA013在复发型HER2阳性乳腺癌患者的药代动力学特征，确认最大耐受剂量（MTD），并建议II期临床试验的剂量（RP2D） -评价TAA013的免疫原性：抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab） -初步评价TAA013在复发型HER2阳性乳腺癌患者的有效性。

开始日期2018-12-17

申办/合作机构

東曜藥業股份有限公司

100 项与 TAA-013 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 TAA-013 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 TAA-013 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 TAA-013 相关的文献（医药）

2024-07-01·JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE

In Vivo PET Imaging of⁸⁹Zr-Labeled Natural Killer Cells and the Modulating Effects of a Therapeutic Antibody

Article

作者: Banu, Arshiya ; Ma, Michelle T ; Patel, Natasha ; Osborn, Gabriel ; Blower, Philip J ; Pham, Truc T ; Chenoweth, Alicia ; Karagiannis, Sophia N

Natural killer (NK) cells can kill cancer cells via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC): a tumor-associated IgG antibody binds to the Fcγ receptor CD16 on NK cells via the antibody Fc region and activates the cytotoxic functions of the NK cell. Here, we used PET imaging to assess NK cell migration to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive HCC1954 breast tumors, examining the influence of HER2-targeted trastuzumab antibody treatment on NK cell tumor accumulation. Methods: Human NK cells from healthy donors were expanded ex vivo and labeled with [⁸⁹Zr]Zr-oxine. In vitro experiments compared the phenotypic markers, viability, proliferation, migration, degranulation, and ADCC behaviors of both labeled (⁸⁹Zr-NK) and unlabeled NK cells. Female mice bearing orthotopic human breast HCC1954 tumors were administered ⁸⁹Zr-NK cells alongside trastuzumab treatment or a sham treatment and then scanned using PET/CT imaging over 7 d. Flow cytometry and γ-counting were used to analyze the presence of ⁸⁹Zr-NK cells in liver and spleen tissues. Results: ⁸⁹Zr cell radiolabeling yields measured 42.2% ± 8.0%. At an average specific activity of 16.7 ± 4.7 kBq/10⁶ cells, ⁸⁹Zr-NK cells retained phenotypic and functional characteristics including CD56 and CD16 expression, viability, migration, degranulation, and ADCC capabilities. In vivo PET/CT studies indicated predominant accumulation of ⁸⁹Zr-NK cells in the liver and spleen. Ex vivo analyses of liver and spleen tissues indicated that the administered human ⁸⁹Zr-NK cells retained their radioactivity in vivo and that ⁸⁹Zr did not transfer to cells of murine soft tissues, thus validating this ⁸⁹Zr PET method for NK cell tracking. Notably, ⁸⁹Zr-NK cells migrated to HER2-positive tumors, both with and without trastuzumab treatment. Trastuzumab treatment was associated with an increased ⁸⁹Zr-NK cell signal at days 1 and 3 after injection. Conclusion: In vitro, ⁸⁹Zr-NK cells maintained key cellular and cytotoxic functions. In vivo, ⁸⁹Zr-NK cells trafficked to HER2-postive tumors, with trastuzumab treatment correlating with enhanced ⁸⁹Zr-NK infiltration. This study demonstrates the feasibility of using PET to image ⁸⁹Zr-NK cell infiltration into solid tumors.

2023-04-25·Cardio-oncology (London, England)

Mechanisms of trastuzumab induced cardiotoxicity - is exercise a potential treatment?

Review

作者: Timm, Kerstin Nina ; Eaton, Holden

The use of the adjuvant therapeutic antibody trastuzumab in breast cancer is associated with a range of cardiotoxic side effects despite successfully reducing the severity of outcomes cancer patients,. The most common cardiac effect, a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF), is a known precursor to heart failure and often requires interruption of chemotherapy to avoid endangering patients further. An understanding of trastuzumab's cardiac-specific interactions is therefore critical in devising new methods to not only avoid permanent cardiac damage, but also prolong treatment time, and therefore effectiveness, for breast cancer patients. Increasingly, the use of exercise as a treatment has been indicated across the field of cardio-oncology due to encouraging evidence that it can protect against LVEF reductions and heart failure. This review explores the mechanisms of trastuzumab-mediated cardiotoxicity, as well as the physiological effects of exercise on the heart, in order to assess the suitability of exercise intervention for breast cancer patients on trastuzumab antibody-therapy. We furthermore draw comparison to existing evidence for exercise intervention as a cardioprotective treatment in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Although preclinical evidence seems to support exercise-based approaches also in trastuzumab-cardiotoxicity, current clinical evidence is too limited to confidently recommend it as a treatment, largely owing to issues of adherence. Future studies should therefore examine how the variety and duration of exercise can be adjusted to improve treatment effectiveness at a more personalised level.

2022-03-30·Journal of the American Chemical Society1区 · 化学

Single Mutation on Trastuzumab Modulates the Stability of Antibody–Drug Conjugates Built Using Acetal-Based Linkers and Thiol-Maleimide Chemistry

1区 · 化学

Article

作者: Ferhati, Xhenti ; Akkapeddi, Padma ; Corzana, Francisco ; Laserna, Víctor ; Cabeza-Cabrerizo, Mar ; Murray, Thomas V. ; Jiménez-Moreno, Ester ; Compañón, Ismael ; Matos, Maria J. ; Hoyt, Emily A. ; Martínez, Alfredo ; Ravn, Peter ; Salluce, Giulia ; Jiménez-Osés, Gonzalo ; Navo, Claudio D. ; Salaverri, Noelia ; Bernardes, Gonçalo J. L. ; Garrido, Pablo

Antibody-drug conjugates (ADCs) are a class of targeted therapeutics used to selectively kill cancer cells. It is important that they remain intact in the bloodstream and release their payload in the target cancer cell for maximum efficacy and minimum toxicity. The development of effective ADCs requires the study of factors that can alter the stability of these therapeutics at the atomic level. Here, we present a general strategy that combines synthesis, bioconjugation, linker technology, site-directed mutagenesis, and modeling to investigate the influence of the site and microenvironment of the trastuzumab antibody on the stability of the conjugation and linkers. Trastuzumab is widely used to produce targeted ADCs because it can target with high specificity a receptor that is overexpressed in certain breast cancer cells (HER2). We show that the chemical environment of the conjugation site of trastuzumab plays a key role in the stability of linkers featuring acid-sensitive groups such as acetals. More specifically, Lys-207, located near the reactive Cys-205 of a thiomab variant of the antibody, may act as an acid catalyst and promote the hydrolysis of acetals. Mutation of Lys-207 into an alanine or using a longer linker that separates this residue from the acetal group stabilizes the conjugates. Analogously, Lys-207 promotes the beneficial hydrolysis of the succinimide ring when maleimide reagents are used for conjugation, thus stabilizing the subsequent ADCs by impairing the undesired retro-Michael reactions. This work provides new insights for the design of novel ADCs with improved stability properties.

项与 TAA-013 相关的新闻（医药）

2024-10-22

·微信

深度盘点：5种Biotech转型之路

来源：药渡撰文：醉清风编辑：维他命为何在中国的创新药沃土上可以诞生出百悦泽（泽布替尼）、依达方（依沃西单抗）、卡卫荻（西达基奥仑赛）这样的重磅产品，却无法培育出Regeneron、Genentech、Vertex、Gilead等一路由Biotech逐渐成长为Biopharma的优质企业？这个问题在如今的创新药投资寒潮下，令人深思。中国的创新药环境有好产品、好技术、好团队，种种有利因素叠加在一起却无法成为一家好企业。事实上，即使是Regeneron、Vertex、Gilead等耳熟能详的Biopharma，当年在成长期也经历了不少阵痛，管理层的坚定、投资人的陪伴、政策的支持、核心技术的先进性等多维度的影响因素下，终于在21世纪迎来收获期——Regeneron的阿柏西普十年磨一剑、Vertex在囊性纤维化领域占据绝对优势，Gilead成为抗病毒领域的领头羊…… 客观而言，Regeneron、Vertex、Gilead的成功有其偶然性和幸运性，但其背后折射出的非凡韧劲和不屈不挠的拼搏精神，值得国内的Biotech学习。当然，我们也欣喜地看到，国内不少Biotech也有破釜沉舟的勇气和一往无前的决心，在不利的市场环境下迎难而上，积极寻找适合自己的转型之路。由于不同的Biotech擅长的疾病细分领域不同，开发的modality类型不同，资金募集和使用效率不同，破局之道不能一概而论，适合自己的方法才是最好的。系列文章拓展：Big Pharma转型之路大探讨——筚路蓝缕之路 PART.1 大开大合股权融资扩管线 eg:百济神州、信达生物、君实生物作为“PD-1”四小龙的百济神州、信达生物、君实生物，是国内一级市场和二级市场宽松环境代表性的受益者。百济神州：2016年登陆美股，募资1.47亿美元；2018年登陆港股，募资70.85亿港元；2021年登陆A股，募资221.6亿人民币。信达生物：2018年登陆港股，募资33.04亿港元。君实生物：2018年登陆港股，募资30.80亿港元；2020年登陆A股，募资48.36亿人民币。百济神州、信达生物、君实生物等Biotech当年遇到的融资热潮，现在看来可遇而不可求，充足的资金帮助公司可以从容应对寒冬，当别的Biotech在为公司现金流捉襟见肘发愁时，以百济神州为代表的资金充足型Biotech却可以逆势扩张，丰富临床在研管线，自研+外部引进+授权合作等方式已经帮助公司拥有多款上市产品以及在研产品。在出海方面，百济神州也是为数不多自建商业化团队在当地开展产品销售的Biotech，相较于国内大部分Biotech寻找外资MNC进行BD交易合作商业化的策略，百济神州此举有利有弊，充足的资金可以帮助公司在商业化上寻求自主权。回归本质，Biotech还是要靠优质产品说话。2018年，君实生物的拓益（特瑞普利单抗）获批上市，自此打开了国内创新药的新纪元。百泽安（替雷利珠单抗）、达伯舒（信迪利单抗）等产品接踵而至，投资人数年的投资迎来第一波产品收获期。作为现象级产品的PD-1，已经让部分投资人获得了一定回报，下一波现象级产品会是ADC、小核酸还是核药？让我们拭目以待。表1. 2024上半年国产PD-(L)1抗体产品销售情况，资料来源：上市公司半年报 PART.2 仿创结合 eg:复宏汉霖、百奥泰当市场上传来复星医药私有化复宏汉霖的声音时，也从侧面验证了复宏汉霖的价值。作为国内最早一批实现盈利的港股18A上市Biotech，复宏汉霖依靠“仿创结合”策略率先走出商业化困局。生物类似药+差异化竞争优势的创新药+全球化的商业视角，是复宏汉霖能从一众亏损的Biotech脱颖而出的原因。复宏汉霖的生物类似药聚焦的是重磅大单品，例如汉曲优®（曲妥珠单抗），目前已经在中国、欧洲、美国等40多个国家和地区获批上市，2024年上半年收入14.74亿元，销售同比增长15.4%。汉贝泰®（贝伐珠单抗）、汉利康®（利妥昔单抗）、汉达远®（阿达木单抗）皆已上市在售，并积极拓展海外市场。尽管汉斯状（斯鲁利单抗）不是最早一批上市的PD-1单抗，却依靠差异化的适应症（小细胞肺癌）布局快速抢占了国内市场份额，后来居上成为“十亿人民币分子”。在未来复宏汉霖多款产品继续开拓新市场和新适应症，公司的增长潜力值得期待。图1. 复宏汉霖已上市生物类似药销量加速，来源：复宏汉霖2024年中报相较于单纯依靠自研创新药业务起家，布局生物类似药策略有其独特优势——市场教育充分、自身研发/生产成本可控、商业化阶段可以依靠价格优势抢占市场份额……百奥泰也是“biosimilar+me better”策略的践行者。百奥泰构建七大核心技术平台，涵盖抗体药物研发的全过程。公司已有3款生物类似药上市，分别是阿达木单抗（中国上市）、贝伐珠单抗（中美上市，2024年6月获得EMA积极意见）和托珠单抗（中美欧上市）。公司1款创新药倍维巴肽于2024年6月获批上市。同时积极开展商业化合作，已经就贝伐珠单抗等5个品种在全球范围内达成了13项license out协议，合作伙伴包括百济神州、Sandoz、Biogen等。而且在研管线储备丰富，乌司奴单抗已向NMPA递交上市申请，贝伐珠单抗已向EMA递交上市申请，6款产品处于III期临床，多款产品处于临床研究阶段。图2. 百奥泰在研管线进展，来源：百奥泰2024年半年报 PART.3 License in模式 eg:再鼎医药、云顶新耀提起License in模式，代表性公司便是再鼎医药和云顶新耀，作为“资本+国际化视野”的代表性典范，再鼎医药和云顶新耀在引进产品的选择上，以及后续临床试验的推进、产品上市后的商业化推广，都有不同寻常的考量。再鼎医药和云顶新耀License in的产品基本上避开了传统意义上的强内卷靶点——EGFR、VEGF、BTK、CD19、BCMA……不可否认，尽管引进的产品都有极高的临床价值，但距离转化为极高的商业价值，仍有一定差距。从本质而言，License-in的商业模式就像是一种投资，药企想要从一笔生意中赚到钱，就必须引进拥有足够市场空间的产品，扣除首付款、里程碑款项、后续研发支出、商业化支出，余下的钱才是药企的利润。但就国内的情况来看，license in模式不一定能让药企赚到钱。因为将药物从海外高价区引进到低价区，药物的定价往往打上一个巨大的折扣。例如再鼎医药的卫伟迦，其在美国的价格约为6000美元/400mg/瓶，患者每年的治疗费用预计高达20万美元。而在国内，艾加莫德进入医保后价格降至5608元/每瓶。支付能力的不足导致引进药物给药企带来的回报相当有限。除此之外，后续进行药物研发、建立销售团队，还需要源源不断地烧钱。这对于还没有能自主造血的创新药企来说挑战不小。或许也正是看到这些不足，再鼎医药开始做起了CSO业务，2024年再鼎医药从BMS手中拿到了明星PD-1药物纳武利尤单抗（O药）的部分大中华销售权益，将获得云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份的O药销售权益。这么做的目的就是希望最大限度提升营销团队的效率，摊薄营销团队成本。本土医药市场支付能力的缺口，势必意味着药企，简单粗暴的“拿来主义”是行不通的。作为中国license in模式的先驱，再鼎医药和云顶新耀时至今日也依然在持续探索之中。在依靠高超的BD交易战略“退货”戈沙妥珠单抗后，云顶新耀决定聚焦在抗感染、肾科、自免三个领域。2023年7月，依嘉®（依拉环素）在国内商业化上市；11月，耐赋康®在国内获批，成为国内唯一用于治疗成人原发性IgA肾病的对因治疗药物，并于今年5月成功商业化上市。两大产品接连落地，不但夯实了公司的确定性，也让市场各方面都对其真正有了信心。2024年上半年总收入达到人民币3.02亿元，较2023年下半年大幅增长158%，且实现公司历史上的首次商业化层面盈利。同时，公司财务状况稳健，2024年上半年现金储备达人民币19.3亿元，将为未来的业务发展和持续增长提供保障。图3. 云顶新耀在研管线，来源：云顶新耀 PART.4 License out模式 eg:康方、传奇、亚盛、和黄医药从引进来（License in）到走出去（License out），国内Biotech在近2年充分展示了自己王牌产品的竞争力。 2年前，康方生物和Summit关于依达方的BD交易，在2年后迎来了成功。2022年12月，康方生物宣布将其双抗的部分商业化权益以最高50亿美元的交易价格授权给Summit Therapeutics，后者获得依沃西在美国、加拿大、欧洲和日本的独家开发和商业化权益。彼时，康方License out交易备受关注的原因主要在于，无论是首付款（5亿美元），还是最高的交易金额，都刷新了未上市新药对外授权记录；彼时对外授权产品依沃西已进入NSCLC的III期临床，包括单药头对头挑战K药一线疗法和联合化疗EGFR TKI耐药的二线疗法，并且有突破性疗法加持，有望成为双抗界一大重磅产品。 2024年9月，依沃西单抗成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。2024世界肺癌大会上，康方公布了自研全球首创PD-1/VEGF双抗新药依沃西（AK-112）单药对比K药（帕博利珠单抗）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（mPFS）可谓创纪录，近乎是K药组翻倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。西达基奥仑赛（中文商品名：卡卫荻，英文商品名：Carvykti）是南京传奇生物开发的一种靶向BCMA的CAR-T疗法。该药于2022年2月首次在美国批准上市，同年5月获得欧盟EC授予的附条件上市许可，9月获得日本MHLW批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。2024年8月，该药终于在中国获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，且既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的成人患者。早在2017年，西达基奥仑赛凭借ORR（总缓解率）达到100%的早期临床数据获得强生青睐，向传奇生物支付3.5亿美元首期款及后续里程碑付款，共同开发和商业化cilta-cel，创下了当时中国药企对外专利授权首付款最大金额纪录及合作最优条件。客观而言，CGT产品在国内的商业化成绩不甚理想，如果西达基奥仑赛没有出海，选择强生这样的MNC合作伙伴，恐怕无法成为现在的超级产品。 2023年西达基奥仑赛销售额达到5亿美元，2024上半年销售额3.43亿美元（人民币24亿元），同比增长82%，强生预计该药销售峰值将超过10亿美元。和黄医药的呋喹替尼能获得武田制药以总额超11亿美元（首付款4亿美元）引进，就在于有扎实的全球多中心临床数据支持，使其能登陆美国市场，且放量速度快于国内市场。呋喹替尼是美国10年来获批的首款且唯一针对三线mCRC的小分子靶向药，并凭借优异疗效被写入NCCN指南。亚盛医药就奥雷巴替尼（耐立克）与武田达成总额13亿美元的授权合作，创下了国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录，并获得武田入股，同样在于源头创新思维。耐立克是国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，解决了临床空白问题，且疗效和安全性均优于武田的泊那替尼。引进耐立克后，武田便拥有了与诺华的阿思尼布抗衡、巩固CML统治地位的底气。 PART.5 转型CXO eg:东曜药业、和铂医药创新药研发具有高度不确定性，研发周期长、投入大、回报慢等风险。既然公司有强大的技术平台和产能，为何不转型CXO，依靠“技术服务”先赚取现金流，帮助公司穿越周期存活下去。其中的典范便是东曜药业和和铂医药。东曜药业成立于2010年，公司早期自建药物研发管线、中试车间并启动建设商业化生产基地。除了已经立项的贝伐珠单抗生物类似药（TAB008），2013年, 东曜立项开发T-DM1 ADC（TAA013）药物，属于国内最早一批研发ADC的药企。伴随着全球生物类似药相关法规日趋完善以及产业环境的变化，历经11年，2021年，东曜自研单抗产品朴欣汀®（贝伐珠单抗注射液）成功上市，目前持续商业化生产。由抗体、连接子，以及高活分子三要素构成的ADC药物，其开发不同于抗体药物，存在更多的技术壁垒，且每一步的开发策略，也紧扣着诸多法规标准的挑战与沟通确认。2023年，基于对TAA013未来的商业价值和市场销售情况进行全面、谨慎的分析及评估，并结合公司战略规划，东曜药业宣布终止TAA013于中国的III期临床试验研究及开发。在ADC药物上的研发，东曜将自己的过往经验，溶入到ADC CDMO业务中，为其合作伙伴提供坚实有力的产品提速开发。集产品研发、生产于一体的抗体/ADC/XDC一体化平台，也是公司在同类型公司中凸显的差异化竞争优势和服务特色。2024年H1，东曜药业实现盈利，在国内Biotech和CXO都不景气的境况下逆势增长，实属不易。图4. 东曜药业收入及业务规模详情，来源：东曜药业和铂医药在2024年上半年实现净利润139.7万美元，折合人民币近1000万元。和铂医药基于Harbour Mice®等核心技术平台，推进自主研发管线的同时，鉴于创新药临床阶段周期漫长的特点，采用了一种更务实的方式进行盈利模式的探索：成立了子公司诺纳生物，为全球制药企业提供I to ITM的一站式解决方案，即从发现至临床前研发的完整服务。从商业模式来看，诺纳生物并非传统意义上的CRO，而是核心创新能力的变现：除了常规的服务模式盈利，诺纳生物还能够通过授权等模式，赚取超额的里程碑收入。正是因为诺纳生物的突出表现，和铂医药得以持续性盈利。一方面，诺纳生物上半年与阿斯利康达成高达6.04亿美元的交易金额，其中包括1900万美元的预付款、1000万美元的近期里程碑付款。上半年已经收到了1900万美元的预付款，贡献了不菲的收入。另一方面，稳定的服务模式，也是诺纳生物的核心盈利来源之一。2024年H1，诺纳生物研究服务费对比去年同期上涨了167.4%，达到232.6万美元，折合人民币超1600万元。图5. 和铂医药在研管线进展，资料来源：和铂医药小结天若有情天亦老，人间正道是沧桑。久经磨炼的Biotech，时间会证明他们的价值。传统的增长逻辑和制胜法则，已不再适用于新时代。如何从随大流、快速复制，转变至深耕细作，通过真正的技术优势和差异化布局，寻找新的增长与空间，才是关键。物竞天择，适者生存。任何时候企业都无需抱怨市场环境，每一次剧烈的环境变化，背后也孕育着新的机遇。参考资料： [1]Biotech VS Pharma 商业化路径大探讨.同写意 [2]效率决定Biotech生死：云顶新耀两年穿越“至暗时刻”的启示.E药经理人 [3]中国创新药的未来在哪里？同写意 [4]头对头胜K药！康方下个任务线：打造第二款国产“十亿美元分子”.E药经理人 [5]争取全年营收突破10亿元，揭秘黑马CDMO东曜药业.BIG生物创新社 [6]实现持续盈利，开启“飞轮效应”的平台型Biotech.氨基观察 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！最新！罗氏核心专利布局分析 2025版《中国药典》收官在即，药包材标准体系最新动向盘点年薪3亿美元不是梦？生物科技与制药CEO年收入调查（附2024年行业收入报告）

上市批准医药出海

2024-06-28

·动脉网

国内药企砍管线的“大刀”已经收不住了！

对于一家药企来说，砍管线其实算不上什么大新闻，但如果是一个年营收超过两千亿的大药企在一个半月里连砍七条管线呢？这似乎就有点“耐人寻味”了。据悉，这家大药企是上海医药，2023年，其以2603亿元营收登顶A股医药之巅。不过这并没有引起太多人的关注，反倒是近期接二连三地砍管线更能让行业人士产生共鸣。2024年5月1日，上海医药决定终止三个临床试验及后续开发；6月8日，其又宣布终止四个研发项目的临床试验及后续开发。在不到一个半月的时间里，连续终止7个新药研发项目，涉及研发金额达4.37亿元。图1. 上海医药砍掉的7条管线（数据来源：公开资料）而这并非个例，今年已有不少国内药企将砍管线提上了日程。比如再鼎医药，其从2023年第4季度开始已经连砍了3条管线，分别是Margetuximab、Odronextamab和BLU-945，其中Margetuximab(马吉妥昔单抗)距离商业化只差临门一脚。另外还有舒泰神，3月25日，其发布公告宣布终止四款新冠项目，涉及研发金额3.83亿元。除此之外，百济神州、华东医药、东曜药业、亚虹医药、普洛药业、天坛生物、沃森生物等超过25家国内药企均在今年有砍管线的信息披露。当然，这只是冰山一角，藏在水下的还有更多。而在这一轮砍管线潮中，与以往不同的是，市场并没有多少挖苦，反倒一致认为这是一件好事，是国内医药行业成熟的标志。那么，真实情况到底如何呢？这还要从那些被砍的具体管线中去寻找答案。国内砍管线潮，静悄悄来了对于砍管线，很多国内药企的选择是秘而不宣，所以在大多数时候，只能去通过对比企业年报，或者查询相关数据库才能从中找到一些蛛丝马迹。不过，这一情况正在发生改变，这主要是因为国内药企砍管线当前已经有愈演愈烈的态势。对此，有专业人士表示，“今年下半年，国内大药企的‘瘦身’仍将继续，未来还有很多管线将会被弃用。” 那么，原因到底是为何呢？先从药企自身来看。过去一两年，受市场寒冬影响，整个医药行业都在“勒紧裤腰带”过日子，而裁员和砍管线向来是药企节流的两大法宝，所以被砍掉的管线大多也不具备“经济效益”。当然，这需要拆分成多个维度来看，包括管线进展不达预期、管线缺乏竞争力、管线市场规模存在不确定性等等。具体而言，以管线进展不达预期为例。2023年年底，舒泰神主动终止了乙肝基因治疗药物STSG-0002注射液的Ib/II期临床，原因是与主要研究者充分沟通现有临床试验数据后认为，已观察到的初步有效性数据未达预期，虽然该项研究历时4年且耗资超过1.2亿元，但为了降低受试者风险，舒泰神还是选择了及时止损。接着再谈管线竞争力。以热门靶点HER2为例，据医药魔方不完全统计，截止2023年年底，国内药企目前上市或在研HER2相关管线共有171条，约占全球HER2管线的42%，再细分至ADC赛道，国内HER2 ADC类临床管线占比已超过全球70%。而随着相关产品陆续上市，在过渡饱和的竞争环境下，不少药企纷纷选择以“砍管线”的方式体面退出，典型代表有百奥泰、东曜药业和百济神州等。图2. 2023年全球部分ADC管线停止研发名单（数据来源：智药局）值得一提的是，百奥泰的BAT8001和东曜药业的TAA013均到了三期临床，但即便如此，也免不了被紧急按下“刹车”的命运。对此，某医药投资人谈道，“越是热门管线，竞争往往也越发激烈，所以如果进展缓慢，或者效果不佳，同时也找不到其他新的适应症的话，主动放弃无疑是一个明智的选择”。基于这一逻辑，还有一大典型管线是GLP-1。2023年年初，自司美格鲁肽推动诺和诺德市值一飞冲天、替尔泊肽对礼来市值带来巨大贡献之后，国内药企布局GLP-1赛道的热情瞬间被点燃，截至目前，包括恒瑞、石药、信达、博瑞、华东、翰森等近50家国内药企均有布局，但随着“淘金热”逐渐散去，当前已有不少药企开始陆续放弃相关管线。比如华东医药，2023年年底，其宣布终止对从美国vTv Therapeutics LLC引进的口服小分子GLP-1R激动剂的进一步开发。事实上这并不意外，毕竟在减肥药赛道上，前有诺和诺德、礼来两大糖尿病巨头把守，后有安进等来势汹汹的后来者，在这种情况下，如果自身管线不具备疗效、安全性优势，的确很难在内卷的赛道中拼出一条生路。最后要提到的是管线市场规模。今年以来，已有多家国内药企开始清理新冠疫苗产品研究战场，典型代表有舒泰神、沃森生物和凯因科技等，尤其以舒泰神为例，2024年3月，其一次性终止了4款新冠在研药物的5个临床开发，总研发投入高达3.83亿元。事实上，这正在成为一种共识，据Citeline近期发布的《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年新型冠状病毒管线规模缩小11.2%。当然这也不难理解，随着全球疫情影响逐渐示弱，新冠疫苗销售大幅缩水，多家药企由盈转亏，不得不断腕止损。而抛开管线自身原因，行业的变化其实也在推动国内药企砍管线潮的到来。比如创新药投资回报率大幅下降，据德勤统计，2022年，在全球新药审批回归常态后，生物制药研发平均回报率(IRR)下降至1.2%，刷新近十年最低纪录，不仅如此，开发一项新药的平均成本已走高至22.84亿美元，在现金流愈发紧张的当下，药企不得不要面临巨额成本的现实挑战。图3. 生物制药研发平均回报率变化情况（数据来源：德勤）于是，国内药企对待研发的态度开始从“求全”变成了“求精”，纷纷选择终止预期不够好的低效管线，将更多资源和精力聚焦在自身核心和优势治疗领域。对此，某医药企业负责人表示，“因为占据资金、商业化等各项优势，大药企往往采取广撒网式管线布局，其逻辑在于一个大爆款可抵所有。但也正是因为这样，一些大药企的研发效率正在变低，而随着市场下行，这种趋势已愈发明显，所以为了‘活’下去，将自有资源聚焦在关键管线上，以此转化为更高的投效比开始成为普遍选择。” 国外也热闹：8家MNC一季度狂砍30+管线事实上，并不只有国内药企在密集砍管线，跨国药企（MNC）当前也在加速做“减法”。据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年共有3895款候选药物退出在研管线，而在今年一季度，8家跨国大药企共砍掉30多条管线，其中力度最大的是BMS，一次性从其产品线中削减大约12个在研项目。图4. 2024年一季度MNC削减管线情况（数据来源：公开资料）与国内药企一样，MNC“砍管线”的动机无外乎两个：一个是源于自身危机，比如专利悬崖、核心治疗药物品种竞争加剧、核心业务下滑等等，因此为了保住自身未来增长曲线和股价表现，MNC必须聚焦和巩固自身核心治疗领域的优势；第二点则是在研发回报率下跌的大前提下，MNC渴望追求更大的确定性和研发成功率。当然，作为行业风向标，MNC的“缩衣节食”势必会影响整个产业链的收紧，事实上，国内药企当前的砍管线潮就与之有一定联系，比如百济神州的PD-1、天境生物的CD47等。这是因为我国药企研发管线大多是以MNC作为参考标准，所以当MNC开始举起砍管线的大刀时，国内药企管线也会连带着“受伤”。那么，MNC今年到底砍掉了哪些管线呢？动脉网从中筛选了几个典型代表。先说吉利德。2024年一季度，吉利德一次性砍掉了十个研发项目，其中备受关注的当属其斥资49亿美元收购Forty Seven得来的CD47抗体Magrolimab，所有6项临床试验全部移出研发管线，CD47被彻底放弃。事实上，CD47抗体一直被行业喻为继PD1/PDL1抗体之后，肿瘤免疫领域的下一个“明星”靶点，但Magrolimab的临床进展一波三折，安全性、有效性均不达预期。据悉，在完全缓解率（CRR）方面，接受Magrolimab联合化疗方案的患者CRR在数值上较低，为21.3%，而安慰剂+AZA组为23.6%。另外在安全性上，在Magrolimab组的263名患者中，有76.4%经历了与研究药物相关的3级或以上不良事件，而对照组的264名患者中，有56.4%经历了相关不良事件。所以被放弃，也是注定的结果。放眼国内，近一两年其实也不断有CD47叫停的消息披露。比如天境生物，2022年9月，其发布公告称，已终止与艾伯维在2020年共同开发和销售的CD47抗体候选药物来佐利单抗（lemzoparlimab）的协议。另外还有再鼎医药，其同样取消了CD47单抗ZL-1201的2期试验。除此之外，百济神州、恒瑞医药等对CD47抗体也开始降级开发或者放弃开发。而这并非一时兴起，究其原因，主要是CD47研发难度大、严重的副作用、临床进展缓慢、战略调整以及合作失败等。对此，有专业人士谈道，“CD47表达分布和信号通路非常复杂，如何在临床治疗中平衡安全性和疗效性难度极高。此外，CD47在正常细胞尤其是红细胞表面也表达，这增加了其成药的复杂性。”当然，也不能一杆子打翻所有人，康方生物的AK117和宜明昂科的CD47靶向药物均在近期迎来了里程碑。接着再谈罗氏。在2024Q1财报中，罗氏公开表示将砍掉6条管线，且主要以肿瘤为主，包括ATR抑制剂Camonsertib、RAF激酶抑制剂Belvarafenib以及用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286等。而这已经不是罗氏第一次对肿瘤管线大刀阔斧了，早在2023年Q3，罗氏就一次性终止了20%的管线，其中大部分为早期肿瘤管线，包括T细胞双特异性抗体cibisatamab和BCL-2抑制剂Venclexta等。图5. 全球前10医药公司关注疾病领域（图片来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》）众所周知，肿瘤一直是制药巨头的“必争之地”，就罗氏而言，2023年其肿瘤管线就占了一半，另外从业绩来看，肿瘤也是罗氏制药业务中收入最高的板块。但在近几年，受到专利到期、生物类似药陆续上市等影响，以贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗为代表的“三驾马车”一直在走下坡路，2021年三款产品销售额直接减少45亿瑞士法郎。所以，当肿瘤业务逐渐进入瓶颈，罗氏果断选择了“瘦身”，并将该计划持续至今年下半年。国内其实也是如此，肿瘤管线当前同样在做减法。比如上海医药，在其近期砍掉的七条管线中，有六条与肿瘤相关，适应症主要面向乳腺癌、淋巴癌等。此外，包括再鼎医药、歌礼制药、亚虹医药等多家药企，近年来也在加速撤退肿瘤管线。这其中原因主要有两点：一是管线自身存在问题；二是基于行业环境变化的考量，比如市场竞争日益激烈，专利悬崖以及业绩承压等等。最后要提到的是罕见病。据动脉网观察，在8家MNC一季度砍掉的管线中，有不少都与罕见病相关，比如赛诺菲用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat以及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的RIPK1抑制剂Oditrasertib，另外还有诺华的孤儿药sotuletinib。此外，BMS一口气砍掉的12条管线中，也有部分与罕见病相关。图6. 专注于罕见病排名前20医药企业（数据来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》）由于成功开发罕见病适应症所带来的丰厚利润，罕见病成为了MNC近年来的重点关注管线。2024年初，全球罕见病研发药物数量达到7191款，较去年6682款上升7.6%，其中诺华、辉瑞、BMS、罗氏的罕见病药物数量位列前四，均超过100款。但进入今年，不少MNC已经开始在对其进行瘦身，这主要是因为部分罕见病过于“罕见”，开发难度和商业化难度都非常高。而国内药企同样面临这样的问题，虽然中国有相对较大的患者体量，但真正愿意付费的仍然很少。因此，国内药企当前也在对罕见病管线做减法，比如北海康成，今年4月，其披露已经终止该公司的胶质母细胞瘤管线CAN008。另外还有君圣泰，2023年年底，其宣布终止旗下两款罕见病管线的研发。所以回过头来看，MNC砍管线首先是基于“降本增效”的大前提，然后再考虑具体管线的市场确定性，比如研发难度、管线竞争力以及未来回报等等。而他们的一举一动，也会在一定程度上影响国内药企管线的进展。砍管线，并不一定是坏事对于砍管线，国内药企大多选择缄默，这主要是因为市场会认为这是一种“失败”，企业股价也会相应地出现下跌。但这并不是绝对的，随着市场环境变化，终止预期不够好的管线，及时止损，投入更多精力在核心管线或者市场前景更大的管线，未必不是一个好的选择。对此，有业内人士指出，在密集砍管线的背后，或许意味着国内药物创新研发全新阶段的到来。一方面是在证明国内药企正逐渐进入创新深水区。当前，国内药企研发管线调整明显，这主要是因为新靶点药物或者新适应症后期临床失败的概率远高于me-too类产品，新靶点的作用机制研究相对匮乏，也缺乏可参考的临床开发路径。另一方面则表明部分管线的入局门槛正在抬高，比如DS-8201的成功上市，就颠覆了整个Her2肿瘤治疗格局，进一步加剧了市场竞争。当然，砍管线也并不意味着国内药企就此闲着。事实上，在国内药企左手砍管线的同时，右手也在积极拥抱MNC，以此换取更大的研发成功率，这正在将创新药的竞争推到一个新高度。 * 参考资料： 1.《两千亿大厂大砍管线》——阿基米帝Biotech； 2.《国内砍管线潮，来了》——瞪羚社； 3.《当大药企砍管线成日常，创新药竞争来到新高度》——氨基观察。 *封面图片来源：123rf 近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

临床1期申请上市临床2期基因疗法

2024-06-24

·BiG生物创新社

揭秘黑马CDMO，东曜药业

引言在不久前闭幕的2024年ASCO年会上，来自中国药企的ADC管线纷纷展示了临床数据，组团亮剑，又给ADC的火热添了一把火。 ADC管线的火热，离不开背后CDMO的助力。近几年搜索ADC相关资讯，很多文章和行业报告都提到东曜药业这家公司，且形容东曜为“坐火箭猛冲的黑马选手”、“接住了ADC CDMO的「泼天富贵」”等。真实情况如何？本文通过盘点东曜的发展历程，来一探究竟。 01 十年磨一剑东曜药业成立于2010年，公司早期自建药物研发管线、中试车间并启动建设商业化生产基地。除了已经立项的贝伐珠单抗生物类似药 (TAB008)，2013年, 东曜立项开发T-DM1 ADC (TAA013) 药物, 属于国内最早一批研发ADC的药企。伴随着全球生物类似药相关法规日趋完善以及产业环境的变化，历经11年，2021年，东曜自研单抗药产品朴欣汀®（贝伐珠单抗注射液）成功上市，目前持续商业化生产。由抗体、连接子，以及高活分子三要素构成的ADC药物，其开发不同于抗体药物，存在更多的技术壁垒，且每一步的开发策略，也紧扣着诸多法规标准的挑战与沟通确认。 2023年，基于对TAA013未来的商业价值和市场销售情况进行全面、谨慎的分析及评估，并结合公司战略规划，东曜药业宣布终止TAA013于中国的III期临床试验研究及开发。然而，在这十年的ADC药物开发历程中，公司也积累了“曲折与成功的”经验以及建立了核心优秀的团队与完善的ADC一体化平台。如同东曜药业CEO兼执行董事刘军博士，在接受行业媒体采访中所述“TAA013的开发经验，打通了东曜人在ADC赛道的能力，也建成了相对硬核的产线。为后期东曜抗体/ADC/XDC一体化平台的建设，奠定了坚实的基础”。东曜药业自成立以来，一路积累在抗体/ADC/XDC药物早期研发、工艺开发、临床试验、注册申报，临床与商业化生产全段药物开发价值链经验，这也是东曜能从创新药企业成功转型为 CDMO企业的核心基础。在ADC药物上的研发，东曜将自己的过往经验，溶入到ADC CDMO业务中，为其合作伙伴提供坚实有力的产品提速开发。集产品研发、生产于一体的抗体/ADC/XDC一体化平台，也是公司在同类型公司中凸显的差异化竞争优势和服务特色。 02 转型ADC CDMO，成绩斐然自2020年定调并转型CDMO以来，东曜目前已积累执行项目数100+，CDMO业绩一路高歌，实现营收快速翻倍增长与正向收益。合作客户历经转型后的发展和积累，东曜药业稳扎稳打，逐步成为ADC领域头部企业的CDMO合作伙伴选择服务商。2023年，在国内实现成功海外授权的Top ADC企业中，不少皆为东曜药业的合作伙伴。 2023年-2024 Q1 业绩概览 ● 2023年CDMO业务持续增长，发展趋势强劲。ADC CDMO差异化竞争优势获市场认可，在手项目65个中，ADC项目收入及项目数占比均提升至65%；全年新增项目39个，同比增长44%。成功获得4个pre-BLA（上市前临床申报）项目，累计6个pre-BLA项目并锁定未来商业化生产。 ● 战略转型CDMO成果显著，2024Q1正式实现扭亏为盈。公司自2020年战略转型后，2021 Q1-2024 Q1收入分别为人民币1,458万元，8,025万，1.3亿元及2.2亿元，年复合增长率达148%；2024 Q1净利润达741万元，正式实现扭亏为盈。 *2022 Q1净亏损包含授权金收入的大幅正向影响。 03 抗体到ADC/XDC，技术平台不断迭代一站式产业化平台东曜的一站式·一地化·端到端的抗体/ADC/XDC CDMO服务内容涵盖药物开发的全生命周期，提供自抗体DNA序列、ADC原液/制剂工艺开发，研发试制到商业化规模生产服务，并且持续优化工艺技术与服务平台，加快药物开发速度，降低开发成本。除了抗体与ADC, 在XDC领域，东曜也涉足RDC、双抗ADC与其他非毒偶联领域发展等不同类型的客户项目。技术平台迭代创新 2023年，东曜药业与糖岭生物达成合作，共同开发GL-DisacLink®ADC糖定点偶联技术平台，加速客户创新偶联药物的开发及商业化。东曜药业提供的CDMO服务中，可运用该平台技术开展偶联药物相关服务，并持续与糖岭生物推进该技术的工艺与商业化放大优化。截至目前，该技术目前已累积初步的体内评价数据，并完成了商业化应用的初步可行性验证。东曜药业提供的XDC早研服务，除了覆盖常见偶联技术的样本试制，也提供以GL-DisacLink®技术的样本偶联试制服务。由ADC工艺开发延伸至前端的服务，提前与CMC阶段的垂直衔接，提供客户更高效、更确定的开发进程。 04 国际领先的产能和质量管理体系国际先进的ADC/XDC商业化生产线东曜药业的厂房以高标准建置，高规的质量管理体系和满足国际GMP标准的商业化能力，是目前国内屈指可数的集单抗、ADC原液/制剂于一体的商业化生产线，也是全球少数具备抗体偶联药全产业链的CDMO服务公司之一。生产基地配备多条完整的上下游产线，抗体生物反应器总规模突破20,000L；ADC原液车间配备数个100L到 500L偶联反应釜，达5kg/批偶联规模；加上6,000~50,000针/批的中试和国际一线设备商业化制剂生产车间，提供灵活的冻干服务，满足不同阶段的规模需求。同时，ADC车间与制剂灌装线设计满足避光要求，赋能更多不同的ADC/XDC项目需求。满足中/美/欧GMP标准的质量管理体系 “质量至上、持续改善，为客户提供优质的产品和服务”是东曜药业的质量方针。其质量管理体系基于ICHQ10和FDA六大系统建立，数据完整性遵循ALOCA+原则，满足中国/美国/欧盟法规要求。东曜多次经历药监部门生产现场核查和GMP符合性检查，以及客户和第三方咨询机构审查, 累计至目前已超过60次审计，包含零缺陷通过欧盟QP审计，哥伦比亚官方审计直接现场通过，以及通过印尼、埃及等国家审计。 05 提升软实力搭建人才梯队东曜药业汇聚了一支国际水平和经验丰富的研发及产业化人才团队，建立了专门的研发部门，配置了完善的研发设备。公司员工500多人，其中超四分之一的员工拥有硕士及以上学历，包括多名江苏省双创人才和双创博士、姑苏创新领军人才等。团队核心成员拥有20年以上的制药行业国际经验，熟悉欧洲、美国和中国，以及新兴国家的药政法规。专业的人才团队结构，可以形成优势互补，有效保障各项研发及产业化工作的开展。结语东曜药业，其名取自【诗经】典故“日出有曜”。 “十年磨一剑”，东曜药业历经十几年的稳健发展，目前不仅在单抗、双抗、多抗、重组蛋白以及融合蛋白等方面积累了丰富的经验，并且在ADC领域深耕多年；近几年来，项目承接更是涵盖XDC领域。谁都不是天生的“泼天富贵”者。所谓的“泼天富贵者”，也是基于过往的历史和经验积累，在下一个风口来临之前，做好了万全的准备，以至于在“风”来临之时，可以乘风破浪。会议预告 6月26日，BiG十周年会前会，BiG联合东曜药业，即将召开走进东曜-双抗&ADC私董会，旨在借助群体智慧，共话双抗/ADC波澜壮阔的下个十年！

抗体药物偶联物生物类似药ASCO会议临床3期

100 项与 TAA-013 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性乳腺癌	临床3期	中国	東曜藥業股份有限公司	2020-07-10

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20181642 (AACR2021) 人工标引	临床1期	HER2阳性乳腺癌末线	22	TAA013	醖範襯鏇窪範淵襯製齋(窪選鏇遞獵鹹蓋鏇鏇繭) = 鹹積鏇膚築襯構廠醖獵糧淵襯廠蓋鹹遞鑰鏇襯 (鬱顧選膚選鏇廠膚糧鹹 )	积极	2021-02-15