近期，中国创新药领域的两大事件引人瞩目的交易分别是：BioNTech公司以8亿美元预付款收购双抗创新药企普米斯生物，后续还有最高1.5亿美元的里程碑付款；以及默沙东斥资5.88亿美元首付款、27亿美元的里程碑款，从礼新医药获得了双抗新药LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。
双抗药物正迎来其高光时刻。
11月13日，BioNTech（拜恩泰科）宣布以近10亿美元总价收购普米斯生物，PD-L1/VEGF双抗PM8002是后者进度最快的管线。
仅在一天之后，跨国巨头默沙东就宣布与礼新医药达成协议，获得其一款PD-1/VEGF双抗LM-299全球开发、生产和商业化独家许可。该交易预付款为5.88亿美元，外加高达27亿美元的里程碑付款，共计32.88亿美元（约合人民币237亿元）。
康方生物凭一己之力引爆了PD（L）-1/VEGF双抗的热度。
两个月前，康方生物宣布了一项重大研究成果：其自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药，在对比默沙东的明星产品帕博利珠单抗单药（Keytruda，K药）的III期临床研究中，展现出卓越疗效。结果显示，无论患者背景如何，依沃西组的疗效均明显优于K药组。
值得注意的是，K药在2023年年销250亿美元，而依沃西凭借更优的效果，在与这位“药王”的较量中胜出，极大地提升了依沃西及其所代表的PD-1/VEGF双特异性抗体、乃至整个双抗品类的市场价值。
默沙东最新引入PD-1/VEGF产品的举措，更是将双抗热度推向新的巅峰。从曾经的“仍需要继续观察OS数据”到火速宣布的管线引入，这种戏剧性的转变不仅体现了市场对双抗价值的“重新定位”，也为双抗领域的蓬勃发展增添了更多看点。
嘴硬的默沙东 还是出手了
K药在默沙东营收中的占比攀升至40%以上，加上临近专利到期，K药于默沙东而言可以说是重要又脆弱。此前因失去专利保护而跌落神坛的案例比比皆是，默沙东必须解决“单品扛大旗”的隐患。后一步棋下在哪里，也一直是默沙东在考虑的问题。
在今年9月康方生物AK112在头对头中击败K药，意味着该靶点的双抗有着取代单独靶向PD-1的K药的潜力。不过对此，在当时的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，默沙东研究实验室首席医学官、医学博士Eliav Barr曾表示，默沙东也做过很多K药联用VEGF抑制剂的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以显示阳性，但OS（总生存期）更难做到。
此外，默沙东也认为，PD-1+VEGF的疗效存在地区差异，似乎在东亚人群中效果更好。而HARMONi-2是一项面对中国患者的研究。换而言之，对于欧美人群，AK112能否带来同样的获益也未可知。
简而言之，默沙东对于AK112的表现似乎并不那么认可，不过在嘴硬完后，这次的交易表明，默沙东还是向现实屈服了。
这次默沙东买下的LM-299，正是礼新医药自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体。前期研究已证实，LM-299能够有效抑制PD-1和VEGF信号通路，从而增强抗肿瘤效果。目前，LM-299已进入I期临床试验阶段。此次买下LM-299的全球独家权，正是默沙东应对专利危机的动作之一。
目前，LM-299正在国内招募I期临床受试者，换而言之其还处于较早期阶段。而一年前，BioNTech买下处于临床II期的PM8002海外权益时，首付款为5500万美元。相比之下，默沙东本次的首付款是前者的10倍有余。
刚融资3个亿的礼新医药
本次交易的卖方礼新医药由秦莹于2019年创立，专注于肿瘤新药开发，目前拥有抗体发现、ADC（抗体偶联药）、双抗三个技术平台。
成立至今，礼新医药身后已经聚集了一批知名投资人。据不完全统计，成立仅一年，该公司便相继完成3轮融资。其中，A轮融资由启明创投领投，还包括泰福资本、盈科资本、弘毅投资、博远资本、云峰基金等投资机构。
之后，礼新医药进展迅速，公司LM-102单抗项目、LM-302临床一期实验相继完成首例中国患者给药，M-108项目获中国国家药品监督局临床试验许可，随后礼新医药完成B轮融资，由启明创投、夏焱资本、泰鲲基金联合领投，上海生物医药基金跟投，资本阵营进一步扩充。
今年10月，礼新医药宣布完成3亿元C1轮融资，由国内知名产业方中国生物制药领投，浦东创投、张江浩珩共同参与，老股东启明创投和上海生物医药基金跟投。同时，公司C2轮融资也已启动。
默沙东之前，礼新医药已经获得多家国际药企青睐。据统计，礼新医药已连续3款产品授权给大型跨国药企，是业内少见的所有出海产品均与跨国制药巨头进行合作的中国生物科技公司之一。
其中2022年5月，礼新医药与Turning Point就LM-302达成总金额超10亿美元的交易。一年后，礼新医药宣布与阿斯利康就新型GPRC5D靶向抗体偶联药物LM-305达成全球独家授权协议，交易总价值为6亿美元。
算下来，礼新医药至今已经卖出了超350亿元。
双抗赛道蓄势待发
PD-(L)1/VEGF 双抗是海外药企偏爱的双抗管线。
早在 2022 年，Summit 斥资总额 50 亿美元引进康方生物依沃西单抗（PD-1/VEGF 双抗），其中首付款达 5 亿美元，刷新了中国创新药出海交易纪录。
2023 年 11 月，BioNTech 斥资超 10 亿美元引进普米斯生物 PM8002（PD-L1/VEGF 双抗）在大中华区以外的权益；如今，宜明昂科又与 Instil Bio 就其 PD-L1/VEGF 双抗 IMM2510 和 CTLA-4 抗体 IMM27M 达成超 20 亿美元合作。
这意味着，国产 PD-(L)1/VEGF 双抗出海交易总额至少已超过 60 亿美元，足见这一类别双抗的市场潜力。而这主要得益于其可针对广泛的实体瘤适应症。例如，康方生物依沃西单抗是全球首创的 PD-1/VEGF 双抗，可同时靶向 PD-1 和 VEGF 这两个抗肿瘤划时代靶点，目前已开展针对肺癌、乳腺癌、宫颈癌和肝癌等诸多适应症，且展现出不错的治疗潜力。
PD-(L)1/VEGF 双抗领域潜力巨大，当前国内在研的 PD-1/VEGF 双抗包括三生制药/三生国健的 SSGJ-707、荣昌生物 RC148、君实生物 JS207、神州细胞 SCTB14。
三生制药 SSGJ-707，已在中国内地完成治疗晚期或转移性实体瘤患者的 I 期剂量递增临床试验，目前正在国内开展多项 II 期临床研究，适应症涵盖晚期妇科肿瘤、一线治疗转移性结直肠癌、联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌。
RC148 是荣昌生物基于 Hibody 双抗技术平台研发的首款双抗新药，极具里程碑意义，已在去年 7 月获批开展治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体肿瘤的 I 期临床；君实生物 JS207 于去年 9 月在国内获批临床，目前正在开展治疗肿瘤的Ⅰ期临床；神州细胞 SCTB14 已于今年 4 月获批开展临床试验，可针对多种实体瘤。
PD-L1/VEGF 双抗管线方面，宜明昂科 IMM2510 和普米斯生物 PM8002 均已达成出海合作，颇受市场关注。正如业内人士所言，宜明昂科不只有 CD47。据临床前疗效研究表明，与 VEGF 阻断抗体及 PD-L1 抗体联用相比，采用单抗-受体重组蛋白（mAb-Trap）结构的 IMM2510，能产生更强的协同抗肿瘤活性。目前，IMM2510 正在开展治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床，以及治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床。
普米斯生物 PM8002 已在三阴性乳腺癌中取得亮眼临床数据，且已推进至 III 期临床。
B1962 是天士力控股子公司天士力生物从圆祥生技引进的 PD-L1/VEGF 双抗融合蛋白，目前正在开展治疗晚期恶性实体瘤的 I 期临床；尚健生物 SG1408 针对晚期恶性实体瘤也已处于 I 期临床。
结语
尽管仍然处在资本市场寒冬，但PD-(L)1/VEGF双抗有着产生重磅炸弹的潜力，其火热的出海潮，不断印证着中国生物医药行业的创新能力，和巨大的潜在市场价值。
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