作者: Prete, Alessandro ; Fassnacht, Martin ; Dischinger, Ulrich ; Skordilis, Kassiani ; Lippert, Juliane ; Altieri, Barbara ; Ronchi, Cristina L ; Elhassan, Yasir S ; Kircher, Stefan ; Appenzeller, Silke

OBJECTIVE:

Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare aggressive malignancy with heterogeneous clinical outcomes. Recent studies proposed a combination of clinical/histopathological parameters (S-GRAS score) or molecular biomarkers (BMs) to improve prognostication. We performed a comparative analysis of DNA-based BMs by evaluating their added prognostic value to the S-GRAS score.

DESIGN AND METHODS:

A total of 194 formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) ACC samples were analysed, including a retrospective training cohort (n = 107) and a prospective validation cohort (n = 87). Targeted DNA sequencing and pyrosequencing were used to detect somatic single-nucleotide variations in ACC-specific genes and methylation in the promoter region of paired box 5 (PAX5). The European Network for the Study of Adrenocortical Tumors (ENSAT) tumour stage, age, symptoms at presentation, resection status, and Ki-67 were combined to calculate S-GRAS. Endpoints were overall (OS), progression-free (PFS), and disease-free survival (DFS). Prognostic role was evaluated by multivariable survival analysis and their performance compared by Harrell's concordance index (C index).

RESULTS:

In training cohort, an independent prognostic role was confirmed at multivariate analysis for two DNA-based BMs: alterations in Wnt/β-catenin and Rb/p53 pathways and hypermethylated PAX5 (both P< .05 for PFS and DFS, hazard ratio [HR] 1.47-2.33). These were combined to S-GRAS to obtain a combined (COMBI) score. At comparative analysis, the best discriminative prognostic model was COMBI score in both cohorts for all endpoints, followed by S-GRAS score (C index for OS 0.724 and 0.765, PFS 0.717 and 0.670, and DFS 0.699 and 0.644, respectively).

CONCLUSIONS:

Targeted DNA-based BM evaluated on routinely available FFPE samples improves prognostication of ACC beyond routinely available clinical and histopathological parameters. This approach may help to better individualise patient's management.

2023-07-01·Microscopy research and technique

Biofabrication of silver nanoparticles using Spirulina platensis: In vitro anti-coagulant, thrombolytic and catalytic dye degradation activity.

Article

作者: Fazil, Madiha Muhammad ; Khan, Hanzala ; Gul, Anum ; Rashid, Marium Abdul ; Ali, Ayesha ; Ahmed, Dania ; Ali, Shaukat ; Aslam, Tooba

Green synthesis of nanoparticles is an emerging field due to it's biosafety and promising results. Biological systems due to their biodiversity are employed in different production processes. In this study Spirulina platensis mediated silver nanoparticles (S-AgNPs) production was done. The Uv spectra, FTIR and SEM analysis was performed for the characterization of biosynthesized S-AgNPs. The biocompatibility evaluation of S-AgNPs was done through hemolysis analysis. S-AgNPs were also evaluated for anticoagulant and thrombolytic potential. In addition to the medical applications of S-AgNPs, silver nanoparticles have been known to show potential industrial applications among which one application is the utilization of silver nanoparticles in the degradation of toxic industrial dyes. Therefore, degradation assay of Eosin Y and Methylene Blue dyes was estimated. The SEM analysis of S-AgNPs showed the particle size of 50-65 nm, whereas the biocompatibility analysis showed that these S-AgNPs are biocompatible at ≤400 μM concentration. The S-AgNPs showed good anticoagulant potential and thrombolytic potential and were able to degrade 44% of the thrombus. The S-AgNPs significantly degraded 76% of Eosin Y within 30 min, whereas Methylene Blue was 80% degraded within 20 min (P-value ≤ .001). To the best of our knowledge, the dye degradation of Eosin Y, thrombolytic activity and anticoagulant activity of S-AgNPs produced from the biomass of Spirulina platensis has been reported for the first time. In the current study, we conclude that our biosynthesized S-AgNPs showed promising medical and industrial applications and these nanoparticles can be further evaluated and upscaled for large scale applications.

2023-07-01·Pharmaceutical development and technology

Synthesis and in vivo evaluation of three fluid spray dried hybrid ciprofloxacin microparticles in Sprague Dawley rats.

Article

作者: Abdulla Aziz, Sadat ; Kaur, Amanpreet ; Al-Obaidi, Hisham ; Dashty Mudher, Dina ; Zeyad Bahjat, Tareq ; Sulaiman Rahman, Heshu

The aim of this study is to prepare and characterise mucoadhesive silica-coated silver nanoparticles loaded with ciprofloxacin (S-AgNPs-CSCFX), and investigate serum biochemical, haematological, and histopathological effects in Sprague Dawley rats upon oral administration. S-AgNPs-CSCFX microparticles were prepared using three fluid nozzle spray drying and characterised by scanning electron microscopy (SEM), X-ray dispersive spectrometry (EDX), transmission electron microscopy (TEM), Fourier transform infrared (FTIR), zeta potential and particles size measurements and X-ray powder diffraction (XRPD). Adult male Sprague Dawley rats were randomly divided between six-treated groups, including blank S-AgNPs and S-AgNPs-CSCFX (LD: Low dose; MD: Median Dose; HD: High Dose) and control group. Each group was treated daily to evaluate the effect of the prepared particles on the lipid profile, serum biochemical, hormonal level, haemogram, and vital organ histopathology. The results showed successful encapsulation of silver nanoparticles which resulted in spherical-shaped S-AgNPs-CSCFX with an average size of 1-5 μm and surface charge of 25.2 ± 5.52 mv. The in-vivo results showed that different doses of blank S-AgNPs and S-AgNPs-CSCFX had no significant toxic effects on the physiological, biochemical, and haematological parameters. There were no marked histopathological alterations in the vital organs of the treated rats with blank and loaded particles.

项与 S-verapamil 相关的新闻（医药）

2024-10-25

·药明康德

从偶然的灵感到创业获辉瑞、诺华数十亿美元合作，耶鲁蛋白降解先驱如何缔造传奇？

▎药明康德内容团队编辑 1998年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识——一场学术会议的组织方恰好将两人的座位排在了一块。即兴交谈中，一个关于蛋白降解疗法的构想在二人脑海中逐渐成型。这次奇妙的相遇埋下了希望的种子并茁壮成长，多年后，蛋白降解疗法在学术界和产业界掀起热潮，迎来了井喷式发展时代。Craig Crews教授创立的两家公司备受市场青睐，开发蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的Arvinas公司在2021年与辉瑞达成20亿美元合作，又在2024年4月与诺华达成超10亿美元合作；聚焦新一代降解技术调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的Halda Therapeutics公司则在2024年8月刚刚完成1.26亿美元的B轮扩展融资。作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了两家“明星”公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在近期药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，是全球最早赋能PROTAC和RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Arvinas和Halda Therapeutics的合作伙伴[参考资料1~2]，药明康德在多个环节深度赋能两家公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。一场思维火花的碰撞，攻克“难以成药”靶点两家公司取得当下的成功并非偶然。在创立公司之前，Craig Crews教授就已深耕蛋白质调控研究多年，他试图利用细胞内天然的“回收系统”，也就是“泛素介导的蛋白降解系统”构建抗癌疗法。时间回到1998年，Craig Crews教授与Ray Deschaies教授的思维火花碰撞带来了一个绝妙的想法，如果能给致病蛋白打上标签，将其送到用细胞内的天然“回收系统”进行“摧毁”，不就能达到治疗疾病的目的了吗？不仅如此，那些既往“难以成药”的靶点也将可以被干预。人类已知的与疾病有关的蛋白质中，超过90%还无法通过传统疗法靶向干预，仍需全新解决方案。 2001年，两位教授共同发表了一篇具有里程碑意义的论文，他们设计了一种分子，其一端是能够结合目标蛋白的小分子，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种人造分子的确能将目标蛋白“拉拽”到E3连接酶附近，利用泛素介导的蛋白降解系统进行降解。由于这是一款能够靶向蛋白进行降解的嵌合分子，Craig Crews教授将其命名为“PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）”。在后续的研究中，Craig Crews教授团队又将PROTAC中的多肽部分替换为小分子，以提高细胞膜穿透能力、改善成药性。为了更快推进PROTAC的研发，在2013年，Craig Crews教授创立了Arvinas公司。开发临床可用的PROTAC分子百端待举，首要任务便是解决口服疗法最关键的生物利用度问题。2016年，这一难关终获突破，挖掘更多候选PROTAC分子、加快启动临床前研究成为迫在眉睫的事项，Arvinas公司就选择了药明康德作为合作伙伴，8年来持续合作至今[参考资料1]。杨青博士介绍，“在PROTAC分子研发的多个环节，如化学研究、生物学研究、临床前实验、工艺开发和生产等，药明康德都提供了服务。”PROTAC技术从分子设计到纯化分析的一系列环节都充满挑战，但药明康德在早期就已经开始布局PROTAC相关能力和技术，能够完成PROTAC分子的发现、各种特殊结构和不同规模量级的定制化合成，以及分析纯化和测试，为PROTAC药物研发提供有力支持。星光不负赶路人。2019年，首个PROTAC分子的论文发布后的18年，Arvinas公司的两款候选疗法首次挺进临床试验阶段，并于次年获得临床概念验证。2021年，Arvinas进一步公布积极数据，旗下靶向降解雌激素受体的ARV-471能够将患者肿瘤组织中的雌激素受体表达水平平均降低62%，这款分子也赢得了辉瑞高达20亿美元的合作，目前已处于临床3期研发阶段。另一款针对前列腺癌的在研疗法ARV-766在今年4月以高达10.1亿美元的数额授权诺华合作开发。此前，Arvinas公司的专有平台技术也赢得了基因泰克、拜耳等众多大型药企的青睐与合作。在Arvinas公司率先斩获积极的临床数据后，整个蛋白降解疗法领域也迎来井喷式发展。2024年，已有近80款[参考资料9]在研蛋白降解疗法处于临床开发阶段。从PROTAC到RIPTAC，创新永不止步在PROTAC领域大获成功后，Craig Crews教授并未停下创新的脚步。包括蛋白降解疗法在内的多种靶向抗癌疗法都基于相似的开发策略，那就是靶向癌症的驱动因子。但癌细胞会通过产生突变或者激活其它信号通路，不再依赖靶点蛋白的功能，从而产生耐药性。尽管如此，这些靶点蛋白仍然在癌细胞中特异性高度表达，能否进一步利用这些蛋白，开发新的抗癌疗法呢？这正是Craig Crews教授想到的全新策略——RIPTAC。与PROTAC类似，RIPTAC也利用了诱导接近的原理，其一端可结合肿瘤高表达的蛋白，而另一端与维持细胞生存的关键蛋白结合，它们构成的三元复合体会抑制细胞的生存功能，从而诱导肿瘤细胞死亡。健康细胞由于肿瘤特异性蛋白表达水平不高，所以不会形成复合体，也就不受影响。 Craig Crews教授也创立了一家全新的公司Halda Therapeutics来推进RIPTAC疗法开发。2023年2月，在美国临床肿瘤泌尿生殖学会（ASCO GU）癌症研讨会上，Halda公司首次公开展示了一款RIPTAC候选疗法的临床前数据，该疗法在小鼠模型中对于前列腺癌细胞生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法。这一开创性模式的潜力迅速得到行业的关注和认可。2024年8月，Halda公司宣布已完成1.26亿美元的B轮扩展融资，获得的资金将用于推动两款RIPTAC候选药物进入临床试验，其中一款药物HLD-0915预计将在2025年上半年启动针对转移性、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验。此前药明康德在蛋白降解疗法领域合作中展现出的高质量服务和成果交付实力也获得了合作伙伴的高度认可。Arvinas董事长、总裁兼首席执行官John Houston博士曾在一次公开访谈中赞赏道[参考资料2]：“如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。”疾风知劲草，Halda公司在2019年成立之初即选择与药明康德再度携手，并在关键新药即将进入临床开发阶段时进一步扩大了与药明康德的合作范畴[参考资料1]。 CRDMO端到端赋能，加速学术成果转化落地从实验室的基础研究成果到具有变革性的创新疗法，Craig Crews教授创立的两家公司赋予了小分子药物全新的定义。药明康德能够在这个领域发展初期就成为这两家新锐公司的合作伙伴也绝非偶然，这得益于独特的CRDMO业务模式。R（研究）让药明康德能够立于产业前沿，及时捕捉机遇并快速建设相应能力，同时R端还能够为下游D+M（开发+生产）业务开源和引流，并形成合力，打通新药研发全链条，实现“端到端”的助力。理解这些趋势并建立能力的过程也形成了强大的“飞轮效应”，使得药明康德能够在行业风口早期把握机遇，充分感知用户需求，并形成规模效应、快速迭代更新，最终为客户极致赋能，加快新药研发，造福患者。多年来，药明康德针对蛋白降解疗法开发已搭建了完善的一体化赋能平台，服务超过150家客户，全球市场渗透率达66%。在其他多类新分子领域，药明康德也走在行业前列，新分子整体市场渗透率约26%。我们期待Craig Crews教授的这两家公司走得更远，更快带来相应疗法问世，造福更广泛的患者。药明康德也将一如既往地站在行业前沿，为那些富有勇气的创新开拓先锋赋能，以期实现“让天下没有难做的药，难治的病”。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] 2024 WuXi AppTec Investor Day, Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved October 17, 2024 from https://static.wuxiapptec.com/99/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf [2] 降解无可成药性靶点，PROTAC距离新药研发圣杯还有多远？| 专访. Retrieved October 17, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/MBvZ3dJh-tqVZ0y_a1qung [3] Arvinas. Retrieved October 1, 2024 from https://www.arvinas.com/research-and-development/pipeline/ [4] Arvinas Announces Oversubscribed $350 Million Private Placement. Retrieved November 27, 2023 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-oversubscribed-350-million-private-placement [5] Halda Therapeutics Secures $126 Million Financing to Advance RIPTAC™ Cancer Therapies into the Clinic for Major Solid Tumors. Retrieved August 12, 2024, from https://haldatx.com/halda-therapeutics-secures-126-million-financing-to-advance-riptac-cancer-therapies-into-the-clinic-for-major-solid-tumors [6] MeiraGTx Announces $50 Million Offering of Ordinary Shares led by Sanofi and Reports Second Quarter 2024 Financial and Operational Results. Retrieved August 12, 2024, from https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-50-million-offering-ordinary-shares-led [7] A tinkerer takes on cancer by hijacking the tiny garbage trucks inside every cell. Retrieved May 18, 2016 From https://www.statnews.com/2016/05/18/cancer-cellular-garbage-trucks/ [8] Békés, M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6 [9] Insight数据库 [10] Halda Therapeutics unveils its first pipeline data for RIPTAC™ therapeutics, a new drug modality, at ASCO GU Symposium. Retrieved February 14, 2023 from https://www.businesswire.com/news/home/20230214005390/en/Halda-Therapeutics-unveils-its-first-pipeline-data-for-RIPTAC%E2%84%A2-therapeutics-a-new-drug-modality-at-ASCO-GU-Symposium [11] An Oral RIPTACTM Therapeutic for Prostate Cancer. Retrieved February 2023 from https://haldatx.com/wp-content/uploads/2023/02/ASCO-GU-Feb2023-Poster.pdf [12] Global Trends in R&D 2024. Retrieved February 2024 from https://aigc.idigital.com.cn/djyanbao/%E3%80%90IQVIA%E3%80%912024%E5%B9%B4%E5%85%A8%E7%90%83%E6%96%B0%E8%8D%AF%E7%A0%94%E5%8F%91%E8%B6%8B%E5%8A%BF-2024-03-31.pdf 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

蛋白降解靶向嵌合体

2024-04-08

·IQVIA艾昆纬

直播注册 | 2024全球医药研发全景展望

近日，IQVIA艾昆纬发布重磅报告Global Trends in R&D 2024: Activity, Productivity, and Enablers，该报告对近年来直至2023年全球研发管线布局、临床试验活动、新药上市情况、临床开发生产力等进行了全景回顾，并对2024年全球医药研发的发展趋势做出展望。报告也聚焦中国市场，对涉及中国药企的管线份额及新药上市等情况做了进一步分析。我们将在4月17日（周三）9:30-10:30，邀请到IQVIA Institute for Human Data Science Executive Director Murray Aitken和IQVIA艾昆纬中国管理咨询部临床研究负责人刘丹妮，举办“2024全球医药研发全景展望”网络研讨会，为从业者们共同解读，深度剖析全球医药研发的现状及未来。

2024-03-19

·IQVIA艾昆纬

昆拓受邀参加北京市大兴区高质量发展大会，探索中国新药研发创新模式

·昆拓作为全球医疗健康服务商IQVIA在华全资CRO公司，不断探索临床研究高效创新模式。本月，昆拓受邀参加北京市大兴区投资促进高质量发展大会。大兴区委副书记、区长刘学亮，区委常委、常务副区长刘洋，区政府党组成员、副区长吴浩，副区长周新蓉等领导出席活动。北京市大兴区拥有全国最大的医药健康专属园区，汇集了国家级市级研究院、实验室、高校等科研机构，在生物医药、先进制造及能源、数字经济等领域取得了显著成就。大会期间昆拓作为受邀代表对“中国新药研发趋势”包括细胞治疗、基因治疗、siRNA，和AI药物研发等前沿领域发展做汇报分享，并与现场专家探讨助力中国新药研发更多合作方式。大会期间，昆拓副总经理路蓉女士在接受北京电视台采访时表示：国内细胞与基因治疗领域新药研发发展迅速，昆拓在此领域积累了丰富的经验已成为行业领导者之一。昆拓立足北京，依靠北京市对医药健康产业的总布局，以及大兴区在医疗健康领域的集群优势，将在细胞与基因治疗领域做更多深入工作，同时也帮助更多领域的优秀创新药物早日面向社会。路蓉女士说：“临床研究不断提出新课题与新挑战，但法规和质量永远是重中之重。我们不断加大在提升临床研究效率上的投入，希望帮助新药、新医疗器械或者任何新的诊疗方法能够早日面向社会；这些医疗成果越早的面向社会就能越早的帮助到有需要的患者和家庭。”昆拓通过此次活动与来自医疗健康及人工智能等尖端科技行业领袖交流了技术与创新方面的新进展，也向与会嘉宾和专家介绍昆拓作为CRO公司在创新方面的新举措之一：昆拓联合IQVIA研发团队、璞睿生命科技和艾瑞嘉Avacare建立合作平台。依靠医疗健康行业大数据库和人工智能技术，在合作平台支持下昆拓联合众多医疗机构已经帮助医药企业在临床研究政策解读、方案设计、数据分析、临床运营等诸多方面提供了优化解决方案，包括药物I-IV期临床研究以及医疗器械、IVD等领域。昆拓向与会嘉宾和专家及媒体展示了全球和中国药物研发趋势，并介绍了昆拓尤其对中国医药市场发展充满信心的原因，以及医疗健康产业分析数据和商业洞察。（后文附）昆拓作为艾昆纬在中国的全资CRO子公司，自2011年成立以来，始终使用国际质量标准秉持“长在中国，发展中国”的理念，致力于为中国及国际药企提供全方位、高质量的临床研究服务。如今昆拓拥有深厚的行业经验技术支持，具备对市场趋势的敏锐洞察和创新能力，昆拓将继续以创新驱动发展，以质量为核心竞争力推动医药研发的进步。愿与各界合作伙伴携手，共同探索医药健康产业创新模式，建立更加完善的临床研究服务体系，为国内外医药企业提供更加专业、高效的临床研究服务。全球和中国药物研发趋势分享（部分）：根据IQVIA Institute《Global Trends in R&D 2024》报告，中国药企在全球管线份额中所占的比例从2008 年的 1% 和2013 年的 3% 上升到如今的 28%。2023 年近 30% 的 EBP 试验来自总部位于中国的公司。中国的新药上市数量已连续第六年超过30款，近五年来全球新药上市总数仅次于美国，超过了欧洲四国和英国。回望过去十年，得益于一系列药品审核政策，生物技术企业的繁荣发展。中国境内本土企业上市新产品数量稳步增长，成为跨国公司在创新药的研发中主要竞争者。小分子药物和抗体药物仍是临床开发的主要方向，细胞疗法和基因治疗成为新药开发的热点方向。中国企业坚持“源头创新”，不断提高创新研发能力，已经问鼎尖端技术的开发。在政策利好和市场发展的双轮驱动下，中国越来越多融入新药全球同步研发。创新药“出海”、产品对外授权，也成为创新研发企业商业转化选项之一，但得到可靠的早期临床研究数据的支持仍然是创新企业的必修课。◎ 中国临床试验繁荣发展，其中“China Only”试验数量稳居主导地位◎ 在研发政策利好和资本市场看好的情况下，中国五大未来商业化前景向好的医疗技术◎ 中国创新势力有望改变全球市场的治疗格局，中国本地研发数据愈发重要更多详情，敬请垂询：王磊昆拓战略发展部负责人lei.wang@kuntuo.comEND

细胞疗法核酸药物基因疗法临床1期

100 项与 S-verapamil 相关的药物交易

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