SB-202190

点击蓝字 关注我们 传播科学知识 促进同行交流 推动产业发展 服务国家战略  SCIENTIFIC《Cell Reports Medicine》| 肝转移灶通过分泌IL18BP抑制IL-18驱动的γδ T细胞活性，降低结直肠癌患者对免疫疗法的响应性 2026-01-29 这项研究发表于《Cell Reports Medicine》，深入探讨了肝转移灶如何影响结直肠癌中IL18驱动的γδ T细胞活性及免疫治疗响应。研究发现，肝转移微环境会系统性抑制IL18的免疫激活功能，导致肿瘤浸润的Vδ1+ γδ T细胞功能受损，从而显著降低患者对免疫检查点抑制剂的治疗响应。这一机制独立于肿瘤细胞固有的抗原性，凸显了转移灶对局部及全身免疫微环境的重塑作用。 该研究不仅揭示了肝转移导致免疫治疗耐药的关键生物学机制，更为克服这一临床难题提供了新视角。通过靶向IL18/IL18BP调控轴，未来或能开发联合策略，恢复γδ T细胞的抗肿瘤功能，从而改善肝转移患者的临床结局。 研究背景 【临床现状：肝转移灶是免疫治疗的“阿喀琉斯之踵”】结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤。对于晚期患者，尤其是转移性结直肠癌（mCRC），治疗策略的演变始终是临床关注的焦点。近年来，以程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB），通过解除T细胞的“刹车”信号，重塑抗肿瘤免疫应答，在多种实体瘤中取得了突破性进展。特别是在错配修复缺陷（Mismatch Repair-deficient, MMR-d）或高度微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）的结直肠癌中，ICB疗法展现出了卓越的疗效，客观缓解率（ORR）显著提升，部分患者甚至可获得长期生存获益。然而，临床现实远比理论复杂。一个令人困惑且亟待解决的临床现象是：肝转移灶（Liver Metastases, LMs）的存在，似乎成为了ICB疗法疗效的“负面预测因子”。大量回顾性临床研究和真实世界数据表明，与仅有肺、淋巴结等肝外转移的患者相比，合并肝转移的MMR-d/MSI-H结直肠癌患者，对ICB治疗（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）的反应率显著降低，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显缩短。更值得注意的是，这种疗效差异并非源于肿瘤本身的遗传特征，例如肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平或β2-微球蛋白（B2M）基因突变等传统生物标志物，在有无肝转移的患者群体中并未表现出系统性差异。这强烈暗示，肝转移灶作为一个独特的器官特异性微环境，正在系统性地重塑全身的抗肿瘤免疫格局，从而导致了治疗耐药的发生。这一临床困境构成了本研究的起点，也凸显了深入探究肝转移灶免疫抑制机制的紧迫性。 【核心科学问题：γδ T细胞与IL18在肝转移免疫微环境中的角色】要理解肝转移灶为何能“系统性”地抑制ICB疗效，必须深入到其局部的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中，探寻其对免疫细胞功能的特异性调控。传统上，对肿瘤免疫的研究多聚焦于αβ T细胞（αβ T cells），即经典的主要组织相容性复合体（MHC）限制性T细胞。然而，在MMR-d/MSI-H结直肠癌中，一种常被忽视的免疫细胞群体——γδ T细胞（γδ T cells），正逐渐被揭示为抗肿瘤免疫的关键效应细胞。γδ T细胞是一类特殊的T细胞亚群，其T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）由γ链和δ链组成，与传统的αβ T细胞不同。它们兼具先天免疫和适应性免疫的特性，能够快速识别并杀伤肿瘤细胞，且不受经典MHC分子的严格限制。根据TCR δ链可变区（V区）的不同，γδ T细胞主要分为Vδ1、Vδ2和Vδ3等亚群。其中，Vδ1+ γδ T细胞主要分布于黏膜组织（如肠道、肺）和肝脏等部位，被视为组织驻留性免疫细胞，在维持组织稳态和早期抗肿瘤防御中扮演重要角色。近年研究发现，在MMR-d/MSI-H结直肠癌中，Vδ1+ γδ T细胞是一类关键的效应细胞，能够被ICB药物重新激活，并介导有效的肿瘤杀伤。然而，一个悬而未决的核心科学问题是：在肝转移灶这一特殊微环境中，这些关键的Vδ1+ γδ T细胞是否以及如何被特异性调控？ 与此密切相关的是细胞因子白细胞介素-18（Interleukin-18, IL18）。IL18是一种由巨噬细胞等免疫细胞产生的多效性细胞因子，属于IL-1家族。它能够与IL-12等因子协同作用，强烈诱导Th1型免疫应答、自然杀伤（NK）细胞和γδ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），从而增强细胞毒性，是连接先天免疫和适应性免疫的重要桥梁。在肿瘤微环境中，IL18通常被认为是一种促炎和抗肿瘤的细胞因子。一个引人入胜的假设是：IL18是否是驱动肝内Vδ1+ γδ T细胞发挥抗肿瘤功能的关键信号？而肝转移灶是否通过干扰IL18的信号通路，从而“抑制”（dampen）了γδ T细胞的活性，最终导致免疫治疗失效？ 这一科学问题不仅关乎肝转移灶的局部免疫调控，更可能揭示一种系统性的免疫抑制机制。 【现有机制研究的进展与局限：从原发肿瘤到肝转移的视角缺失】目前，关于γδ T细胞和IL18在肿瘤免疫中的研究已取得一定进展，但这些知识大多基于原发肿瘤模型或非肝转移的肿瘤研究，存在明显的局限性。 进步性成果：1. γδ T细胞的抗肿瘤角色：多项研究证实，在MMR-d/MSI-H结直肠癌中，肿瘤浸润的γδ T细胞（尤其是Vδ1+亚群）与更好的临床预后相关。ICB药物能够直接增强这些细胞的细胞毒性和细胞因子分泌能力，使其成为除αβ T细胞外的另一重要抗肿瘤“武器库”。2. IL18的免疫激活功能：IL18已被证明能有效激活γδ T细胞和NK细胞，促进IFN-γ的产生。在部分肿瘤模型中，IL18的表达水平与ICB疗效呈正相关，被视为一种潜在的免疫治疗佐剂或生物标志物。3. 肝转移的免疫抑制现象：已有研究指出，肝转移灶可能通过多种机制抑制全身免疫，例如：肝内巨噬细胞（如Kupffer细胞）可吞噬和清除进入肝脏的T细胞；肝转移灶可能诱导调节性T细胞（Tregs）的扩增，从而形成“免疫沙漠”。这些研究为理解肝转移的免疫抑制提供了初步框架。 研究空白与不足：然而，现有研究存在几个关键的“盲区”，使得我们对肝转移灶如何具体影响IL18-γδ T细胞轴知之甚少：1. 器官特异性差异的忽视：γδ T细胞的功能具有显著的器官特异性。例如，肠道来源的Vδ1+ γδ T细胞与肝脏来源的Vδ1+ γδ T细胞在表型和功能上可能存在本质差异。现有研究多从外周血或原发肿瘤组织中分离γδ T细胞进行分析，缺乏对肝转移灶内原位γδ T细胞功能的直接、系统性研究。肝脏作为一个独特的免疫耐受器官，其驻留的γδ T细胞是否对IL18信号更为敏感或不敏感，尚不清楚。2. IL18信号通路的复杂性：IL18的生物学活性受到其结合蛋白（IL18BP）的严格调控。IL18BP是一种天然的拮抗剂，能以高亲和力结合IL18，中和其生物活性。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞或免疫细胞可能通过分泌IL18BP来“屏蔽”IL18的抗肿瘤信号。目前，关于肝转移灶中IL18/IL18BP平衡如何影响γδ T细胞功能的研究几乎为空白。3. 系统性调控与局部微环境的联动：肝转移灶的免疫抑制效应是局部的还是全身性的？肝转移灶是否通过分泌某种因子或通过免疫细胞的再循环，系统性地改变了脾脏、淋巴结等次级淋巴器官中免疫细胞的功能状态？现有研究多局限于局部微环境的描述，缺乏对“肝转移-全身免疫”联动机制的深入探索。4. 模型的局限性：大多数机制研究依赖于小鼠模型。然而，小鼠与人类的γδ T细胞在发育、分布和功能上存在显著不同（例如，小鼠缺乏与人类Vδ1+ TCR完全对应的亚群）。这导致许多在小鼠模型中发现的机制难以直接转化到人类临床应用。 这些局限性共同指向一个核心挑战：我们对于肝转移灶这一特殊微环境如何特异性地调控IL18驱动的γδ T细胞活性，以及这一过程如何介导ICB耐药，缺乏清晰的机制图谱。 【研究空白与挑战：肝转移免疫抑制的“黑箱”】基于上述分析，肝转移灶的免疫抑制机制仍是一个充满未知的“黑箱”，主要挑战和空白体现在：机制具体化不足 ：虽然知道肝转移灶存在免疫抑制，但具体到IL18-γδ T细胞这一轴线上，抑制发生在哪个环节？是IL18的产生减少？是IL18BP的过度分泌导致信号阻断？还是γδ T细胞本身对IL18的反应性降低？这些细节的缺失，使得我们无法精准地设计干预策略。肝转移灶的异质性 ：不同患者的肝转移灶，其免疫细胞组成、细胞因子网络可能存在巨大差异。这种异质性使得寻找普适性生物标志物和治疗靶点变得异常困难。技术与模型的挑战 ：获取人类肝转移灶的活体样本进行实时功能分析极具挑战。建立能真实模拟人类肝转移免疫微环境的体外或体内模型（如患者来源的类器官与免疫细胞共培养系统）是突破研究瓶颈的关键，但技术难度高、标准化程度低。从机制到临床的转化鸿沟 ：即使发现了新的机制，如何将其转化为可在临床应用的检测方法或治疗手段（如IL18激动剂、IL18BP抑制剂等），并验证其在克服肝转移相关耐药中的有效性，仍需漫长的转化研究。 【本研究的必要性与价值：揭示新机制，开拓新靶点】面对肝转移结直肠癌患者ICB疗效不佳的严峻临床现实，以及现有研究在机制探索上的明显空白，本研究显得尤为必要和迫切。本研究旨在系统性地阐明肝转移灶如何通过调控IL18/IL18BP轴，抑制Vδ1+ γδ T细胞的活性，从而导致免疫治疗耐药。 本研究的核心价值与创新意义在于：1. 揭示器官特异性免疫调控新机制：首次在人类肝转移微环境中，系统比较肝脏来源与肠道来源Vδ1+ γδ T细胞对IL18信号的响应差异，填补γδ T细胞器官特异性功能研究的空白。2. 解析耐药新通路：明确肝转移灶中IL18BP的来源、调控及其对IL18信号的拮抗作用，为理解ICB耐药提供全新的分子机制解释。3. 提供潜在治疗靶点：研究结果有望证实IL18BP是克服肝转移相关免疫治疗耐药的一个有前景的治疗靶点。阻断IL18BP或补充IL18，可能重新激活肝内γδ T细胞，恢复其抗肿瘤功能，为联合免疫治疗提供新策略。4. 指导临床精准治疗：本研究可能发现能够预测肝转移患者ICB疗效的生物标志物（如肿瘤组织IL18/IL18BP表达比），助力实现结直肠癌肝转移患者的个体化免疫治疗。 因此，本研究不仅致力于回答一个关键的免疫学问题，更旨在为临床上数量庞大的肝转移结直肠癌患者，特别是那些对标准ICB治疗无效的患者，提供新的希望和潜在的治疗方向。通过深入探索肝转移灶这一“免疫抑制堡垒”中的IL18/γδ T细胞轴，我们有望为攻克免疫治疗耐药这一共同难题，贡献重要的理论依据和转化线索。关键实验技术结果解析 研究问题 在结直肠癌（CRC）的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICB）对错配修复缺陷（MMR-d）的肿瘤疗效显著，但临床发现伴有肝转移（LM）的患者预后较差。肝转移如何重塑肿瘤免疫微环境，从而削弱ICB的治疗响应性，是当前研究亟待解决的关键科学问题。本研究旨在揭示肝转移影响免疫治疗效果的潜在机制，特别是对先天免疫细胞功能的影响。 假说与研究思路 研究团队提出假说：肝转移可能通过调控特定的免疫细胞亚群（如组织驻留性γδ T细胞）及其关键的细胞因子信号通路（如IL18），从而抑制全身性的抗肿瘤免疫，导致ICB耐药。 为验证此假说，研究整合了临床队列分析、单细胞转录组学、体外细胞功能实验以及患者来源的肿瘤类器官模型。具体方法包括：分析167例接受ICB治疗的MMR-d癌症患者的临床数据；利用RNA测序评估肿瘤微环境（TME）的免疫细胞组成；通过体外刺激实验验证γδ T细胞对IL18的反应性；并使用质谱和功能实验探究肿瘤细胞分泌IL18结合蛋白（IL18BP）的免疫抑制机制。 结果分析与阐述 1. 肝转移与免疫治疗响应性降低临床数据分析确认，存在肝转移显著降低了MMR-d癌症患者对ICB的响应。在包含167例患者的DRUP队列中，与无肝转移患者相比，肝转移患者的无进展生存期（PFS）更短（风险比HR=1.64，p=0.015），且在独立的“真实世界”结直肠癌队列中也观察到一致的趋势（图1B, C）。重要的是，这种差异并非由肿瘤突变负荷、PD-L1表达或B2M基因突变等传统免疫原性标志物驱动（图1E-I），提示机制可能在于肿瘤微环境的免疫调节差异。 2. 肝转移肿瘤微环境中Vδ1 γδ T细胞减少通过分析肿瘤活检的转录组数据，研究者发现肝转移患者肿瘤内的免疫细胞浸润存在特异性差异。与无肝转移的病灶相比，肝转移肿瘤中编码Vδ1 T细胞受体（TCR）的TRDV1基因表达显著降低（图2A）。Vδ1 γδ T细胞是一类组织驻留的先天免疫细胞，在MMR-d肿瘤的抗肿瘤免疫中扮演重要角色。这一发现提示，肝转移可能特异性削弱了Vδ1 γδ T细胞的浸润或功能。 3. IL18是肝转移特异性的关键免疫调节因子进一步探究免疫抑制的分子信号，研究发现肝转移患者的血浆IL18水平显著升高（图3A）。更重要的是，肿瘤内IL18的表达水平仅与肝转移患者的ICB临床获益显著相关，而在无肝转移患者中则无此关联（图3C）。在肝转移亚组中，IL18高表达患者的PFS显著优于IL18低表达患者（图3D），且伴随更强的干扰素反应特征（图3E）。这表明IL18信号通路是调控肝转移肿瘤免疫微环境的核心轴心。 4. 肝源性γδ T细胞对IL18具有独特的敏感性为验证IL18的功能特异性，研究者从正常肝和肠道组织分离出Vδ1 γδ T细胞进行体外刺激。结果发现，肝脏来源的Vδ1 γδ T细胞对IL18刺激表现出高度敏感性，能产生大量干扰素-γ（IFN-γ），而肠道来源的同类细胞则反应微弱（图4B, C）。这种器官特异性的敏感性提示，肝转移瘤中的Vδ1 γδ T细胞本应是抗肿瘤免疫的关键效应器，但其活性可能受到局部微环境的调控。 5. 肿瘤细胞通过分泌IL18BP拮抗IL18信号研究者通过质谱分析发现，MMR-d肿瘤类器官在IFN-γ刺激下会大量分泌一种名为IL18BP的蛋白（图4H）。IL18BP是IL18的天然拮抗剂，能结合并中和IL18的生物学活性。功能实验进一步证实，肿瘤细胞分泌的IL18BP能显著抑制γδ T细胞的活化与IFN-γ产生（图4J）。当使用抗体阻断IL18BP后，γδ T细胞对肿瘤类器官的杀伤能力得到恢复（图4K-M）。在患者样本中，肝转移患者体内IL18/IL18BP的比率与ICB响应性正相关（图4O），这为靶向IL18BP的治疗策略提供了直接依据。 与结论 本研究系统揭示了结直肠癌肝转移导致免疫治疗耐药的一个新机制：肝转移通过上调肿瘤细胞分泌IL18BP，从而抑制了肝脏微环境中IL18驱动的Vδ1 γδ T细胞功能，削弱了全身性的抗肿瘤免疫应答。这一发现不仅阐明了器官特异性免疫调节在癌症进展中的关键作用，更指出了“IL18/IL18BP/Vδ1 γδ T细胞”轴心是改善肝转移患者免疫治疗疗效的潜在靶点。未来，联合使用IL18BP阻断剂或设计IL18激动剂，有望逆转肝转移相关的免疫抑制微环境，为这部分难治性患者提供新的治疗希望。图注翻译 图 1. 具有肝转移的MMR-d癌症患者对免疫疗法的临床获益较少。(A) 接受nivolumab或durvalumab治疗的晚期MMR-d肿瘤患者队列描述及采样策略。LM患者（左）在基线时存在肝转移。非LM患者（右）为仅有肝外转移的转移性癌症患者。插图表示ICB治疗；深蓝色表示nivolumab（抗PD1，nivo）；紫色表示durvalumab（抗PD-L1，durva）。(B) 根据治疗开始时是否存在肝转移（LM，橙色；非LM，蓝色）进行分层的无进展生存期。(C) LM患者（左）和无LM患者（右）的RECIST 1.1定义的客观缓解率。右侧为一线真实世界免疫疗法CRC队列的医生评估治疗反应。CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。p值使用双侧Fisher精确检验计算。(D) 因疾病进展结束治疗的LM患者的影像学进展模式。进展模式已标注。(E) 肿瘤突变负荷与LM状态。显示基于Wilcoxon秩和检验的双侧p值。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。(F) 同(E)，但显示肿瘤突变负荷。(G) LM与非LM群体中微卫星插入缺失的数量。p值使用双侧Wilcoxon秩和检验计算。(H) 基于肿瘤活检RNA测序的PD-L1表达（LM，橙色；非LM，蓝色）。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。双侧limma-voom回归分析。(I) LM和非LM群体中B2M失活突变的存在。p值使用双侧Fisher精确检验计算。 图 2. Vδ1 TCR表达在肝脏肿瘤微环境中降低，且显示IFNγ产生活性。(A) LM和非LM肿瘤中免疫标志物基因集的表达，包括CD45细胞、CD8 T细胞、CD4 T细胞和Vδ1 T细胞。双侧limma-voom回归分析（LM，橙色；非LM，蓝色）。(B) 比较MMR-d（n=46）和MMR-p（n=388）mCRC中TRDV1的表达（来自Hartwig医学基金会数据库）。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。双侧limma-voom回归分析。(C) 左侧：使用组织免疫细胞图谱数据库描绘Vδ1 T细胞的UMAP图；颜色表示器官来源（肠道细胞，黄色；肝脏细胞，红色；其他（骨髓和肺），绿色）。中间和右侧：显示UMAP上的IFNγ表达以及根据Vδ1定位的表达。y轴表示标准化计数。点代表单个数据点。 图 3. IL18仅与肝转移患者对免疫疗法的反应相关。(A) 预处理血浆中细胞因子水平，根据LM状态分层（LM，橙色；非LM，蓝色）。使用细胞因子珠阵列测量细胞因子；浓度以pg/mL为单位。单个数据点反映单个患者。基于多重非配对t检验确定显著性；星号表示p值（<0.05）。(左侧) 仅胃肠道MMR-d肿瘤，n=30。(右侧) 泛癌症MMR-d癌症，n=34。数据以均值±标准差表示，点描绘单个数据点。(B) Volcano图显示LM患者中临床获益与无临床获益的细胞因子基因差异表达。(C) 根据LM状态和临床获益分层的IL18表达。双侧limma-voom回归分析。（LM，橙色；非LM，蓝色）。CB，临床获益；NCB，无临床获益。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。(D) 患者亚组的无进展生存期，根据LM分层并细分为IL18高表达和低表达。使用校正原发肿瘤类型和药物的多变量Cox回归模型计算p值。(E) IL18高表达与低表达的LM患者的基因集富集分析。(F) MMR-d（n=46）与MMR-p（n=388）mCRC中IL18表达的比较（来自Hartwig数据库）。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。(G) 肝细胞图谱中IL18和NLRP3在免疫细胞中的表达。点图显示IL18和NLRP3在不同细胞类型中的表达水平。颜色表示平均表达量，大小表示表达该基因的细胞比例。(H) 肝细胞图谱中IL18和NLRP3在不同细胞类型中的表达。箱线图显示IL18和NLRP3在不同细胞类型中的表达水平。箱体表示四分位数范围，中心线表示中位数，须线表示最小值和最大值。(I) 肝细胞图谱中IL18和NLRP3在不同细胞类型中的表达。箱线图显示IL18和NLRP3在不同细胞类型中的表达水平。箱体表示四分位数范围，中心线表示中位数，须线表示最小值和最大值。(J) 在LM MMR-d患者中，免疫细胞特征与IL18表达的关联。条形图表示与IL18表达关联的有符号log10p值。两个面板的p值均为双侧，由单个基因的limma-voom和基因集的逻辑回归生成。 图 4. IL18驱动γδ T细胞的抗肿瘤免疫，但受癌细胞来源的IL18BP限制。(A) 示意图表示使用组织来源的免疫细胞进行原代人体组织实验。(B) 从原代正常结肠和肝脏分离的组织驻留免疫细胞（TRIC）在细胞因子刺激24小时后的代表性流式细胞术图。刺激条件：IL12（10 ng/mL）和IL18（10 ng/mL）。(C) 来自结肠（n=3）和肝脏（n=4）的Vδ1 T细胞在IL12+IL18或单独IL18刺激后产生IFNγ的百分比。使用未配对t检验计算p值。(D) 来自肝脏TRIC的αβ T细胞在IL12+IL18刺激后产生IFNγ的百分比（n=3）。(E) PBMC来源的Vδ1 T细胞扩增实验示意图。(F) PBMC来源的Vδ1 T细胞在IL12+IL18刺激后产生IFNγ的百分比（n=4，来自不同供体）。(G) PBMC来源的Vδ1 T细胞在IL12刺激后IL18R1的表达（n=4）。(H) MMR-d PDTO在IFNγ刺激后分泌蛋白的质谱分析结果。火山图显示上调蛋白，突出显示IL18BP。(I) 三个MMR-d PDTO系中IL18BP的表达（通过流式细胞术检测）。(J) PBMC来源的Vδ1 T细胞与三个MMR-d PDTO系共培养时，在抗IL18BP抗体存在下产生IFNγ的百分比（n=3）。(K-M) 在存在或不存在抗IL18BP抗体的情况下，PBMC来源的Vδ1 T细胞与三个MMR-d PDTO系共培养时的杀伤动力学（通过Incucyte Caspase-3/7报告基因检测）。(N) 在存在或不存在抗IL18BP抗体的情况下，PBMC来源的Vδ1 T细胞与一个MMR-p CRC细胞系共培养时的杀伤动力学。(O) LM患者中IL18/IL18BP比率与临床获益的关系。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。p值使用双侧Mann-Whitney U检验计算。(P) LM和非LM患者中IL18/IL18BP比率的比较。方框、须线和点分别表示四分位数、1.5倍四分位距范围和单个数据点。p值使用双侧Mann-Whitney U检验计算。创新特色 本研究发表于《Cell Reports Medicine》，通过对错配修复缺陷（MMR-d）结直肠癌患者的临床队列分析与多组学实验，深入揭示了肝转移灶如何削弱免疫治疗（ICB）疗效的免疫学机制。研究不仅证实了肝转移与更差的免疫治疗预后相关，更创新性地阐明了肝脏特异性γδ T细胞在抗肿瘤免疫中的核心作用及其被肿瘤微环境抑制的分子通路，为克服肝转移相关的治疗耐药提供了新的理论依据和潜在靶点。 【肝脏转移灶对系统性免疫应答的抑制效应】研究首先在临床层面确认，伴有肝转移的MMR-d患者，其接受免疫检查点抑制剂治疗的无进展生存期显著短于无肝转移的患者。值得注意的是，这种疗效差异并非源于肿瘤突变负荷、PD-L1表达或B2M基因突变等传统生物标志物的差异，提示存在独立于肿瘤细胞固有免疫原性的其他机制。该发现将肝转移灶定位为一个关键的免疫抑制枢纽，其影响是系统性的，不仅局限于肝脏病灶，也导致全身性免疫治疗反应下降。 【揭示IL18/IL18BP轴调控肝脏Vδ1+ γδ T细胞活性的器官特异性机制】本研究的核心机制创新在于发现并验证了IL18/IL18BP/Vδ1+ γδ T细胞轴。研究发现，肝转移患者的血浆及肿瘤微环境中IL18水平升高，且其内表达与治疗反应正相关，但这种相关性仅存在于肝转移患者中。通过对比肝源与肠源的γδ T细胞，研究揭示了其功能的器官特异性：肝脏驻留的Vδ1+ γδ T细胞对IL18刺激高度敏感，能显著产生IFNγ，而肠道或外周血来源的γδ T细胞则反应微弱。这解释了为何IL18信号在肝转移微环境中至关重要。然而，肿瘤细胞通过分泌IL18结合蛋白（IL18BP）——一种IL18的诱饵受体——来中和IL18，从而抑制γδ T细胞的活化。这种机制是肿瘤细胞对抗肝脏特异性免疫监视的一种巧妙策略。 【提供克服免疫治疗耐药的新靶点与策略】该研究的转化价值突出。通过阻断IL18BP，能够恢复γδ T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，并在体外实验中显著增强对患者来源肿瘤类器官的清除。临床数据分析进一步表明，肝转移患者中IL18/IL18BP的高比值与更好的免疫治疗预后相关。这不仅为理解肝转移灶的免疫抑制微环境提供了新视角，更直接指向了一个具有高度临床潜力的治疗靶点：通过联合使用IL18激动剂或IL18BP抑制剂，有望“重新激活”肝脏中被抑制的γδ T细胞，从而逆转肝转移患者的免疫治疗耐药性，为这一难治群体带来新的治疗希望。 本研究利用从错配修复缺陷（MMR-d）结直肠癌患者的手术切除样本中构建了患者来源的肿瘤类器官（PDTO）。培养过程首先对肿瘤组织进行机械解离和酶消化，随后将细胞包埋于 Cultrex RGF BME Type 2 基质胶中，置于37°C培养箱内。培养基采用 Advanced DMEM/F12 为基础，添加了多种关键补充物，包括：Noggin 和 R-spondin1 条件培养基、B27 supplement without vitamin A、N-乙酰半胱氨酸、烟酰胺、人重组EGF、A83-01、SB202190 和前列腺素 E2。类器官每周通过 TrypLE Express 酶进行传代，并定期进行支原体检测和 SNP 阵列认证，以确保其遗传稳定性。 体外γδ T细胞-类器官共培养杀伤实验为了评估γδ T细胞对肿瘤的杀伤能力，研究者建立了共培养杀伤实验体系。首先，从健康供体外周血单核细胞（PBMC）中分选并扩增出Vδ1+ γδ T细胞。在实验前，将γδ T细胞与经IFNγ预刺激的PDTO进行共培养。关键步骤包括：1. 细胞准备：将PDTO消化成单细胞，按1:1的效应细胞与靶细胞比例（γδ T细胞：肿瘤细胞）在γδ T细胞培养基中进行共培养。2. 药物干预：在共培养体系中加入抗IL18BP抗体或同型对照抗体，以评估IL18BP阻断的效果。3. 检测方法：使用CellEvent Caspase-3/7 Green ReadyProbes Reagent 作为细胞凋亡探针，在Sartorius Incucyte S3活细胞分析系统中进行连续24小时的实时监测。通过每小时扫描一次，定量分析肿瘤细胞的凋亡信号，从而评估γδ T细胞的杀伤效率。 组织驻留免疫细胞的分离与流式细胞术分析本研究从正常人类结肠和肝脏组织中分离出组织驻留免疫细胞（TRIC），用于研究γδ T细胞的功能。技术流程包括：1. 组织处理：将冷冻保存的组织碎片在37°C下解冻，并用含有胶原酶IV和Pulmozyme的消化液在37°C缓慢旋转消化45-60分钟。2. 单细胞制备：消化后，通过40μm滤网过滤，并利用密度梯度离心去除细胞碎片和上皮细胞。3. 流式细胞术检测：细胞经Fc受体阻断剂处理后，用近红外死活染料进行活性染色，随后进行表面标志物染色（如CD45、CD3、Vδ1 TCR、Vδ2 TCR、IL18R1等）。对于细胞因子刺激实验，细胞在刺激24小时后，添加蛋白质转运抑制剂（GolgiPlug/Stop）继续培养3小时，固定、破膜后进行胞内细胞因子（如IFNγ、IL-2）的染色。所有样本在BD FACSymphony流式细胞仪上进行分析，数据使用FlowJo软件处理。 蛋白质组学技术分析肿瘤细胞分泌组为鉴定肿瘤细胞响应IFNγ刺激后分泌的蛋白质，研究者采用了基于THRONCAT（基于苏氨酸衍生的非经典氨基酸标签）的代谢标记方法进行分泌组分析。1. 细胞标记：将MMR-d CRC类器官在含β-ethynylserine（βES）的培养基中培养24小时，同时部分样本添加IFNγ刺激。2. 样品收集：收集培养上清，离心去除细胞碎片，并添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂。3. 样品制备：将培养基通过3kDa截留分子量的超滤管进行浓缩和纯化，去除小分子干扰物。4. 质谱分析：使用Thermo Scientific Orbitrap Astral质谱仪，以数据非依赖性采集（DIA）模式进行分析。数据通过DIA-NN软件进行无谱库搜库，并使用Perseus平台进行数据分析，重点关注分泌蛋白（依据人类蛋白质图谱数据库进行过滤）。 临床队列分析与生物信息学方法本研究整合了多组临床数据和多种组学数据进行分析。1. 临床数据：利用荷兰癌症登记处的“真实世界”数据和DRUP临床试验数据，对MMR-d和MMR-p结直肠癌患者的免疫治疗反应进行回顾性和前瞻性分析。根据基线是否存在肝转移（LM）进行分组，评估无进展生存期（PFS）和临床获益率（CBR）。2. 基因组学分析：对肿瘤样本进行全基因组测序（WGS），使用PURPLE工具计算肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤突变载量，并分析B2M基因突变状态。3. 转录组学分析：对肿瘤活检样本进行RNA测序。使用edgeR和limma软件包进行差异表达分析，通过线性模型比较LM与非LM组、IL18高表达与低表达组的免疫细胞基因特征。利用fgsea软件包进行基因集富集分析（GSEA），评估相关信号通路的激活状态。4. 单细胞数据分析：从公开的“组织免疫细胞图谱”和“肝脏细胞图谱”数据库中获取数据，分析Vδ1+ γδ T细胞在不同组织器官间的转录组异质性及其与IL18表达的关系。 科普知识展开什么是患者来源肿瘤类器官（PDTO）？您可以将PDTO想象成一个在培养皿中生长的“微型肿瘤”。它不是由单一类型的细胞组成，而是将患者的肿瘤细胞在特定的基质胶和精心调配的培养基中进行三维培养，使其在体外能够模拟真实肿瘤的复杂结构和细胞多样性。这项技术是精准医疗的重要工具，因为它保留了原始肿瘤的遗传特性和异质性，允许研究人员在不直接使用患者的情况下，测试不同药物（如免疫检查点抑制剂）或免疫细胞（如本研究中的γδ T细胞）的疗效，从而为个性化治疗方案的选择提供依据。 IL18BP：IL18的“诱饵”IL18是一种重要的促炎细胞因子，能够激活免疫细胞（如γδ T细胞）来攻击肿瘤。然而，肿瘤细胞非常狡猾，它们会分泌一种名为IL18结合蛋白（IL18BP）的分子。IL18BP就像一个“诱饵”，它能以极高的亲和力与IL18结合，从而阻止IL18与免疫细胞表面的受体接触。这好比是肿瘤细胞自己制造了一个“信号干扰器”，切断了免疫细胞接收的“攻击指令”。本研究发现，通过使用抗体阻断IL18BP，可以解除这种抑制，恢复IL18对γδ T细胞的激活能力，从而增强其对肿瘤的杀伤作用。这为开发新型免疫联合疗法提供了新思路。 Liver metastases dampen IL18-driven γδ T cell activity and immunotherapy responsiveness in colorectal cancerCell Reports Medicine2026-0110.1016/j.xcrm.2025.102579未明确指定，以作者列表为准 © SCIENTIFIC 如果你想在此显示您的广告信息，请联系我们。  /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 欢迎关注更多科学矩阵账号获取更多资讯~ 合作品牌 2025年度 欢迎找到组织 类器官创新计划组织（Innovations in organoids organization）是由来自中国科学院、北京大学、清华大学、复旦大学和浙江大学等多个顶级研究机构的头部研究团队组织发起的，完全公益的，学术与研究技术交流合作组织，成员主要由来自类器官行业内的企业高管、技术经理、高级PI等构成。加入“类器官创新计划”后，您将以极低的成本实现类器官资源的互换与共享，基于肠道类器官和类器官创新计划组织微信公众号平台，您将获得来自全行业的赋能与指导，进行标准化的类器官制备与检测，保证您的研究顺利且高质量开展。我们会将你纳入本组织“技术研发”、“开源公益”和“产品服务”等多个微信群，这样您能够与所有参与计划的成员及时沟通，您所有的类器官问题都能最及时的得到解答和帮助，互换类器官品系和干细胞研究工具资源，解决技术难题，获得技术支持。我们已有上万个来自全国顶级类器官研究机构、大学和企业的注册认证会员，大家一起为类器官事业发展点燃星星之火，推动类器官产业发展壮大。我们还建立了AI知识问答和开源类器官分析工具等多个公益项目为类器官研究提供帮助，构建开放包容的领域生态。在这里,我们敢为人先，始终积极寻求更新类器官更优的解决方案，勇于突破经验与预想的界限，致力打造科学卓越的行业新标准。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn   组织愿景 1.共建开放协作生态：搭建行业资源共享平台，促进技术互通与经验共享，降低类器官研究门槛。 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免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录） 第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发出文章链接在文末目录） 第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）本文为第三部分，（三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑，第（三、175、1）篇（全文目录附文末）， 这是发表在 Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Aug:78:50-63.的一篇Review文章。 早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施  亮点 • 早产的发病机制是由炎症引发并维持的。 • 利用新兴的抗炎疗法抑制早产相关的炎症反应，在预防早产方面展现出希望。 • 监管机构、临床医生、倡导者和研究人员之间的合作对于提高对这一未得到满足的医疗需求的认识以及开发旨在预防早产的有效疗法是必不可少的。 摘要 早产是一个重大的公共卫生问题，需要更深入地了解其潜在的炎症机制，并开发有效的治疗策略。这篇综述探讨了炎症与早产之间的复杂相互作用，强调了炎症失调在引发早产中的关键作用。妊娠期间的免疫环境以免疫耐受和抵抗之间的脆弱平衡为特征，在早产时这种平衡被打破，导致病理性炎症反应。胎儿-母体感染等促炎刺激会激活 Toll 样受体并产生促炎介质，促进子宫收缩和宫颈成熟。新兴的抗炎疗法为预防早产提供了有前景的方法，通过针对关键的炎症通路发挥作用。从 Toll 样受体 4 拮抗剂到趋化因子和白细胞介素受体拮抗剂，这些干预措施旨在调节炎症环境，预防不良妊娠结局。总之，全面了解导致早产的炎症机制对于制定有针对性的干预措施至关重要，以期降低早产的发生率并改善新生儿健康状况。图形摘要 缩略语  AP-1，激活蛋白 1；BSCIs，广谱趋化因子抑制剂；CAMP，环腺苷酸；COX-2，环氧化酶 2；CSAIDs，细胞因子抑制抗炎药；DAMPs，损伤相关分子模式；GBS，B 组链球菌；GPCR，G 蛋白偶联受体；HHV，人类疱疹病毒；HMGB，高迁移率族蛋白；HPV，人类乳头瘤病毒；IL，白细胞介素；IP3，肌醇三磷酸；IL-R，白细胞介素受体；IL-1RAcP，白细胞介素 1 受体辅助蛋白；LPS，脂多糖；LRR，细胞外富含亮氨酸重复序列；LTA，脂磷壁酸；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MLCK，肌球蛋白轻链激酶；MMP，金属蛋白酶；NAC，N-乙酰半胱氨酸；NBDI，NEMO 结合域抑制剂；NF-κB，核因子κB；NK，自然杀伤细胞；OXTR，催产素受体；OxZnl，5x-7-氧杂唑醇；PAMP，病原体相关分子模式；PG，前列腺素；PKC，蛋白激酶 C；PPROM，早产胎膜早破；PRR，模式识别受体；PTB，早产；PTL，早产临产；P4，孕酮；SSTR，生长抑素受体；Th，辅助性 T 淋巴细胞；TIR，Toll-IL-1R；TLR，Toll 样受体；TPCA-1，噻吩-2-甲酰胺 1Treg，调节性 T 淋巴细胞；UAP，子宫激活蛋白  关键词：早产（Preterm birth，PB）；早产发动（Preterm labor，PL）；炎症；抗炎；治疗学 1. 引言  早产（PTB）是围产期发病率和死亡率的主要原因，每年约影响 1350 万例分娩[1]。早产影响约 10%的分娩，其中超过 80%发生在南亚和撒哈拉以南非洲地区[2]。自发性早产（PTL）发生在妊娠 37 周之前，最终导致早产及其相关的新生儿并发症。虽然超过 90 万例早产导致新生儿死亡，但早产幸存者由于胎儿器官发育不成熟而暴露于不良的宫内炎症环境中，面临严重的短期和长期并发症风险[1]、[3]。由于早产并发症需要广泛的新生儿医疗护理和长期干预，据估计，美国每年与早产相关的社会成本超过 260 亿美元[4]。目前，宫缩抑制剂是早产（PTL）妇女可用的唯一干预措施之一。然而，这些药物在预防早产方面效果不佳，只能将分娩推迟最多 48 小时，且不能保护新生儿的完整性[5]。尽管科学界在确定早产原因、预测其发生以及开发有效治疗药物方面付出了诸多努力，但早产的发病率并未降低[2]，[6]。这在一定程度上可能是由于制药和政府机构不愿为生殖健康研究以及开展评估药物在产科疗效的临床试验分配资金[7]。因此，早产在全球范围内造成了重大负担，仍是亟待解决的重大医疗需求，迫切需要有效的治疗干预措施。本综述讨论了炎症及其介质在早产发病机制中的作用，并介绍了预防早产的新兴抗炎疗法。 （三、175、2）早产炎症：与先天免疫和获得性免疫相关的早产新机制 （三、175、34）早产治疗的现状与未来之路 2. 妊娠的免疫学特征  发育中的胎儿被视为一种半同种异体移植物，能够规避免疫排斥反应[8]。在妊娠期间，母体免疫系统必须同时耐受胎儿上存在的父方抗原，同时在感染情况下又能有效启动免疫反应[9]。此外，母体免疫系统还必须精细调节自身，以适应妊娠的每个发育阶段，分别呈现促炎或抗炎表型[10]、[11]、[12]。  在妊娠的前三个月，促炎状态对于胚泡的着床和胎盘形成是必需的[13]。产生的促炎介质通过重新组织细胞膜上的黏附分子以及促进子宫内膜的接受性，有助于胚泡的迁移、附着和着床[10]、[14]、[15]。中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞在子宫内膜中的聚集也有助于着床[16]、[17]。成功的着床需要精细调节的炎症反应，因为炎症水平过低可能导致着床失败，而炎症水平过高则可能引发流产[18]、[19]。滋养层细胞侵入蜕膜也需要促炎环境，因为滋养层细胞要穿过子宫内膜细胞外基质、血管和相邻组织[20]、[21]。由于囊胚上有父系抗原，蜕膜会呈现抗炎表型以防止免疫排斥[22]、[23]。  胎儿的生长发育发生在妊娠的第二和第三阶段。胎盘在妊娠期间促进胎儿与母体之间的物质交换[24]。由于胎儿被视为半同种异体移植物，母体免疫系统会转向抗炎状态以允许胎儿成熟。调节性 T 淋巴细胞（Treg）通过抑制可能对胎儿同种异体抗原作出反应的促炎免疫细胞的活化来诱导母体免疫耐受[25]。在蜕膜中，巨噬细胞极化为 M2 样表型，分泌抗炎介质，促进组织重塑以利于胎盘发育，并清除凋亡的滋养层细胞[26]。胎儿-母体免疫耐受失调可能导致流产或子痫前期等产科并发症[27]、[28]。  妊娠晚期的最后阶段涉及胎儿发育完成后胎儿和胎盘的排出。分娩的最终诱导是由向促炎状态的转变所刺激的[10]。 3. 足月分娩  分娩途径的激活发生在胎儿和胎盘排出的数天前，此时妊娠组织逐渐向促炎状态转变[10]。分娩的各个阶段对于足月分娩和早产分娩途径来说是相同的，无论是否存在感染因子，如图 1 所示[29]。 图 1 生理分娩各阶段。缩写：cAMP，环磷酸腺苷；CAP，收缩相关蛋白；HPA，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺；MLCK，肌球蛋白轻链激酶；MMP，基质金属蛋白酶；OXT，催产素；PG，前列腺素；UAP，子宫激活蛋白。 分娩始于子宫静止期。孕酮（P4）、松弛素和前列环素等介质通过限制子宫平滑肌的兴奋性使子宫肌层失活。因此，通过限制平滑肌细胞的电活动以及肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的酶活性，减少了肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用，从而抑制了子宫收缩[30]、[31]。孕酮在妊娠期间通过维持子宫处于静止状态来促进胎儿发育[32]。孕酮可下调子宫激活蛋白（UAPs）和参与促分娩途径的促炎介质的基因表达[7]、[33]、[34]。此外，孕酮的撤退对于分娩的开始至关重要，此时该激素会转化为一种无活性的代谢物，导致子宫肌层中孕酮水平下降[7]。  随着妊娠的进展，胎儿生长导致子宫伸展，进而刺激子宫激活蛋白（UAPs）的释放，使子宫向活跃状态转变[29]。胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的成熟通过降低孕酮的活性来促进雌激素的促分娩作用。雌激素会刺激促炎介质和子宫活动相关蛋白（UAPs）的生成，例如前列腺素（PG）合酶、催产素受体（OXTR）和连接蛋白 43，从而诱导子宫肌层的激活[35]、[36]。PG 合酶会产生 PGE2 和 PGF2α，它们是重要的促分娩介质[37]。PGE2 会与促收缩的 EP-1 和 EP-3 受体结合，而 PGF2α 则会与 FP 结合[35]。PG 受体是 G 蛋白偶联受体（GPCRs），与 Gi 或 Gαq 偶联后，最终会降低环磷酸腺苷（cAMP）水平，并提高细胞内钙离子水平，从而促进肌肉收缩[38]。此外，EP1 受体的激活会刺激蛋白激酶 C（PKC），进而导致促炎介质的合成，这可能会进一步加剧炎症反应[35]。促炎介质如白细胞介素（IL）-1αβ 也参与刺激 UAPs 的生成，并吸引免疫细胞进入妊娠组织[39]、[40]。  子宫刺激阶段的特征是子宫肌层的收缩。平滑肌细胞的收缩是由 PGE2、PGF2α 和催产素的作用所刺激的[7]、[37]。当配体与其相应的 G 蛋白偶联受体（GPCR）结合时，受体的 Gαq 亚基会激活磷脂酶 C 产生肌醇三磷酸（IP3）和蛋白激酶 C（PKC）。IP3 促使肌浆网内储存的钙离子释放到细胞质中[35]。钙离子能够激活细胞表面的离子通道，从而进一步使钙离子流入细胞内空间。钙离子的积累增加了与钙调蛋白的相互作用，从而激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）[31]。MLCK 使肌球蛋白磷酸化，与肌动蛋白形成交叉桥复合物，最终诱导平滑肌收缩[31]。前列腺素还具有促炎作用，并诱导尿激酶型纤溶酶原激活物（UAPs）和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，促使胎膜破裂，导致胎儿最终排出[41]、[42]。  分娩过程的最后阶段即蜕膜化，由催产素介导，涉及排出胎盘，以防止胎盘从子宫壁脱落后的母体出血过多[31]。 4. 早产的病理生理学  尽管导致早产（PTL）的病因尚未完全阐明，但约 25% 至 40% 的早产与宫内感染有关[6]、[43]。其余的风险因素，如胎盘病变、蜕膜过早衰老、胎盘和宫颈功能不全、遗传易感性、对孕酮（P4）的抵抗、并发的产科并发症以及母体风险因素（压力、低社会经济地位等），都会引发炎症反应的激活[44]、[45]。  在病理条件下，感染相关的病原体相关分子模式（PAMPs）和/或不良细胞环境中的损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活先天免疫系统[29]。PAMPs 和 DAMPs 会激活 Toll 样受体（TLRs），从而促使促炎介质的合成，包括趋化因子、前列腺素（PGs）、炎性小体复合物和细胞因子[36]、[46]、[47]。这些受体在胎儿-母体组织中广泛表达，并能够迅速引发炎症反应[48]。产生的细胞因子和趋化因子会诱导免疫细胞的募集和激活，这些免疫细胞也会促进炎症反应的正反馈循环[29]。这些促炎介质足以激活分娩途径，而无需子宫扩张和胎儿成熟。随后会出现子宫过早激活和收缩，最终导致胎儿过早排出[49]。  白细胞介素-1α（IL-1α）促炎细胞因子与受体结合后，会刺激环氧化酶（COX）-2和其他参与分娩途径的子宫激活蛋白（UAPs）的产生[29]、[50]。在促炎条件下，COX-2会被诱导合成前列腺素（PGs）[37]。此外，促炎介质在羊膜腔内的浸润会导致胎儿损伤[51]。因此，病理性和失调的宫内炎症会过早激活分娩途径，同时使脆弱的胎儿容易出现持续一生的严重新生儿并发症[52]、[53]。图2概括了炎症在早产病理生理级联中的作用。 图 2. 早产的病理生理级联反应。缩写：CCL，C-C 基序配体；COX，环氧化酶；DAMP，损伤相关分子模式；IL，白细胞介素；MMP，基质金属蛋白酶；OXT，催产素；PAMP，病原体相关分子模式；PG，前列腺素；PRR，病原体识别受体；TNF，肿瘤坏死因子；UAP，子宫激活蛋白。 5. 炎症与早产 5.1. 与早产相关的感染  尽管早产的确切原因尚不明确，但有大量证据表明感染与早产的发生存在很强的相关性。宫内感染是早产的前兆，因为大量证据表明，在相当比例的早产中都发现了感染以及由病原体相关分子模式（PAMPs）引发的炎症反应。羊膜腔内感染在早产中起着重要作用，且在妊娠早期更为常见[54]。在整个孕期，细菌、寄生虫和病毒病原体的入侵会对母婴造成严重的不良后果。这些后果包括胎儿生长受限、先天性异常、胎儿和新生儿死亡，以及早产及其相关的新生儿并发症这一主要威胁[55]。其影响之大可见一斑，因为研究估计约 25%至 40%的早产与感染有关，包括阴道感染和宫内感染[56]、[57]、[58]。 某些病原体（如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒）能够突破胎盘屏障，从而导致胎儿损伤，并引发促炎级联反应，进一步增加早产的风险[59]。微生物侵入生殖道和绒毛膜蜕膜界面足以激活 Toll 样受体（TLRs），从而诱导促炎反应，导致早产[60]。此外，细菌还能通过诱导子宫收缩蛋白（UAPs）的产生来刺激子宫收缩，同时产生的基质金属蛋白酶（MMPs）会破坏胎膜的完整性[61]。  细菌感染在早产的复杂成因中起着重要作用。通过阴道上行感染的途径可导致绒毛膜羊膜炎，研究表明，这些细菌主要源自阴道微生物群[62]。阴道微生物群的变化，如细菌性阴道病，与早产相关的宫内感染发生率增加之间存在显著关联[63]。子宫内暴露于病原体的新生儿所受的影响会加剧，因为他们面临着早产和炎症导致的胎儿损伤这双重挑战。 约 3.5% 的所有早产与 B 组链球菌（GBS）侵入和定植于妊娠组织有关[64]。这些革兰氏阳性菌通过与 Toll 样受体 2（TLR-2）结合来诱导炎症反应。此外，几种早产胎膜早破（PTL）的模型涉及在灵长类动物、大鼠和小鼠中接种 B 组链球菌[65]。脂磷壁酸（LTA）也常被用作 Toll 样受体 2 的激动剂来诱导动物模型中的早产胎膜早破，因为 LTA 是革兰氏阳性菌细胞壁的成分[66]。革兰氏阴性菌在羊膜腔感染的情况下经常被检测到[55]。大肠杆菌位于胃肠道和生殖道中，可通过与 Toll 样受体 4 结合来诱导炎症反应。同样，许多研究小组通过在动物模型中接种大肠杆菌或给予脂多糖（LPS）来诱导早产胎膜早破，LPS 是革兰氏阴性菌膜的成分[67]。  病毒感染被认为可通过两种机制诱导早产：通过病毒的细胞病变效应引起胎盘损伤以及通过感染引发免疫系统过度激活[68]。位于滋养层细胞内的 TLR-3 通过识别病毒病原相关分子模式（PAMPs）在激活炎症级联反应中发挥着关键作用。包括人乳头瘤病毒（HPV）、疱疹病毒和流感病毒在内的多种全身性病毒都与早产（PTB）有关[69]。值得注意的是，人类疱疹病毒（HHV）-6 是一种常见的病毒，是与妊娠相关的最常见感染之一[70]。HHV-6 DNA 和抗高迁移率族蛋白 B6（HMGB6）抗体水平升高与妊娠期高血压、早产、胎膜早破（PPROM）和自然流产有关[71]、[72]。在多达 15% 的无症状低风险妊娠的羊水中检测到了病毒 DNA[73]。值得注意的是，母亲感染乙型肝炎病毒与早产风险升高有关，会激活滋养层细胞的免疫反应。因此，抗病毒治疗成为预防母婴传播的一种潜在手段[74]。尽管关于病毒感染与早产之间的关系仍存在争议，但有人推测病毒侵入绒毛外滋养层细胞可能会改变胎盘侵入过程[69]。这使得母亲和胎儿都容易因胎盘功能障碍而出现不良妊娠结局。值得注意的是，母亲体内存在人乳头瘤病毒（HPV）与早孕期胎盘异常植入有关，从而导致早产。此外，有报道指出，孕妇若感染 RNA 病毒，如埃博拉病毒、风疹病毒和人类免疫缺陷病毒 1 型，早产和胎儿患病的风险会更高[70]。最终，病原体激活免疫反应会导致分娩途径过早启动，从而引发早产[62]。 5.2. 免疫反应与早产 5.2.1. 激活和上调炎症反应  在PTB的背景下，免疫反应起着至关重要的作用。多种信号通路和受体参与了炎症级联反应。如前所述，病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）均与模式识别受体（PRRs）结合。这些受体在妊娠组织和免疫细胞中高度表达，激活细胞内信号级联反应，从而合成促炎介质[72]。值得注意的是，研究发现，在没有感染迹象但早产或有早产风险的女性的母体血浆和妊娠组织中存在DAMPs[75]、[76]、[77]、[78]。这些DAMPs或警报素，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、尿酸、游离胎儿DNA和白细胞介素-1α等，在缺氧、组织损伤、细胞应激或衰老的情况下释放，并向邻近细胞传递危险信号[29]、[79]。诸如TLR-2、TLR-4和HMGB1的受体RAGE；IL-1α和IL-1β的受体IL-1受体（IL-1R）；以及游离胎儿DNA的受体TLR-9，均参与了DAMPs的识别[80]。这些受体存在于免疫细胞和妊娠组织中，一旦病原体突破诸如宫颈等物理屏障，它们就会作为初始防御机制发挥作用[81]。已知有十种 TLR，每种都能识别特定的病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而启动不同的信号通路，以对促炎刺激产生针对性的反应[82]。最终，先天免疫和适应性免疫反应都会被激活[83]。  如前所述，TLR-2、TLR-3 和 TLR-4 等在妊娠期间于各种胎盘母体组织和免疫细胞中高度表达，因此在协调免疫反应中发挥关键作用[48]、[83]。TLR 存在于真核细胞的细胞质膜和内膜上，能与多种病原体相互作用[84]。TLR 的细胞外富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域与 PAMPs 或 DAMPs 结合，通过其细胞质内的 Toll-IL-1R（TIR）结构域启动信号级联反应[84]。一旦配体结合，LRR 结构域会二聚化，并导致 TIR 结构域发生构象变化，从而招募诸如 MyD88、MyD88 适配体样蛋白或含 TIR 结构域的适配体蛋白等细胞内衔接蛋白[85]。大多数 Toll 样受体（TLRs）通过依赖于髓样分化因子 88（MyD88）的途径进行信号传导，但 TLR-3 在病毒感染时会募集 Toll/白介素-1 受体结构域含有的诱导干扰素-β 的衔接蛋白 [83]。TLR 信号通路的激活会通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）途径介导促炎细胞因子和趋化因子的产生 [83]、[86]。TLR 配体、病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的过度存在会导致炎症反应显著上调。值得注意的是，研究显示 TLR-4 的表达在生理妊娠进展过程中有所增加。此外，在炎症刺激下，TLR-2 和 TLR-4 的表达显著增加，表明它们在诱导早产（PTL）途径中发挥着积极作用 [87]。 5.2.2. 炎症介质 在整个孕期，炎症是一种自然状态，需要促炎和抗炎因子之间保持微妙平衡，以支持子宫内组织重塑和胎儿胎盘发育。然而，促炎介质的积累会打破这种平衡，引发分娩的活跃状态[88]。这些介质包括多种分子，如细胞因子、趋化因子、激素和信号分子，它们在孕期复杂地调节免疫反应和子宫收缩性[7]、[34]。  孕酮抑制子宫肌层中子宫激活蛋白、收缩相关蛋白以及促炎分子（如COX-2、IL-1β和IL-8）的转录。然而，在妊娠晚期，前列腺素水平上升，它们与相应受体结合会促使细胞内钙离子增加，最终导致子宫收缩[38]。尽管激素有影响，但人们认为促炎细胞因子在协调与分娩相关的生理过程同步方面发挥着关键作用[50]。在胎膜早破（PTB）的情况下，在胎盘-母体界面检测到促炎介质水平升高，包括白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL-2、警报素以及与炎性小体相关的分子等[89]、[90]。在所有细胞因子中，IL-1β 和 IL-6 在启动和增强与早产相关的免疫反应中起着重要作用[50]、[91]。这些细胞因子会增加自身的产生，从而进一步放大炎症过程。重要的是，它们可以触发分娩的开始，而不论胎儿是否成熟。例如，IL-1β 刺激子宫活性肽（UAPs）的产生，导致子宫收缩并维持炎症反应[50]。由于免疫细胞在足月分娩和早产期间发挥着重要作用，许多细胞因子参与了它们的募集和激活。像 CCL-2 这样的趋化因子具有趋化性，使其在通过募集免疫细胞来产生免疫反应方面具有重要意义。此外，研究表明，IL-1β 和 TNF-α 可以增强 CCL-2 的表达，从而募集免疫细胞，而这些免疫细胞反过来也会产生 CCL-2[92]、[93]、[94]、[95]。因此，促炎介质有助于增加分娩途径的复杂性。 5.2.3. 免疫细胞  免疫细胞是胎盘-母体界面的重要组成部分，在维持子宫静止、免疫耐受以及对早产常见病理触发因素作出反应方面发挥着动态作用。妊娠组织中免疫细胞的存在与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）水平升高有关，这些介质参与分娩途径[42]、[96]。作为先天免疫系统的一部分，巨噬细胞对宫颈成熟和扩张至关重要，这从其分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）中可见一斑，这些酶会因其他细胞因子而上调[97]、[98]。位于妊娠组织中的巨噬细胞产生促炎介质和基质金属蛋白酶，这些物质与早产和胎膜早破有关[99]。  中性粒细胞是先天免疫细胞，对组织损伤和感染作出反应，因其高度受白细胞介素-8（IL-8）等趋化因子吸引[100]。在涉及绒毛膜羊膜炎的早产病例中这一点尤为明显，因为蜕膜组织中中性粒细胞的积累量远高于无绒毛膜羊膜炎的早产情况[101]。然而，研究表明，缺乏这些细胞的小鼠在足月分娩期间未出现并发症，而由感染因子诱发的早产并未得到预防[99]、[102]。这些发现表明，尽管病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）可能会在母胎界面招募中性粒细胞，从而导致与早产相关的炎症级联反应过早激活，但它们并非分娩过程所必需的[99]、[102]。尽管如此，它们的存在与促炎介质水平升高有关，这会导致胎儿损伤和早产。  在生理妊娠中，先天免疫系统和适应性免疫系统协同作用以确保母胎耐受。适应性免疫系统对特定抗原作出反应，并为未来感染建立免疫记忆反应。在整个妊娠期间，母体的 T 细胞通过与树突状细胞等抗原呈递细胞的相互作用识别胎儿抗原。这些针对胎儿抗原的特异性 T 细胞在妊娠期间维持母体与胎儿之间的免疫耐受[99]。在蜕膜中，一旦被激活，T 细胞会极化并表现出调节和效应表型。外周调节性 T 细胞（Treg 细胞）在足月分娩和早产时的抑制活性显著降低，这从早产（PTB）病例中 HLA-DR 表达减少可以得到证实[103]，[104]。这种在妊娠后期抑制功能的下降可能成为分娩的触发因素。此外，研究还表明，足月妊娠中蜕膜 CD4+ T 细胞的数量比未临产的早产妊娠中更多[99]。这些效应细胞在足月自发分娩时表达促炎细胞因子，这表明 T 细胞向母胎界面的募集对于确保足月妊娠的成功至关重要。 B 淋巴细胞，尽管其在妊娠期间的具体功能仍需进一步研究，但它们是适应性免疫系统中白细胞的另一亚群。它们可能通过抑制 CD4+ T 细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来促进免疫耐受。此外，它们分泌的白细胞介素-10（IL-10）是一种抗炎细胞因子，这也进一步证明了它们的作用[105]。最终，淋巴细胞的失调可能会导致胎儿-母体耐受过早崩溃，从而导致早产。 6. 预防早产的新兴抗炎疗法  宫缩抑制剂是抑制子宫肌层激活和收缩的首要且唯一的干预手段。然而，这些药物通常只能延长妊娠期 48 小时，并不能预防早产相关的新生儿并发症和胎儿炎症。此外，约 75% 在产科使用的药物是超说明书用药，且被发现具有宫缩抑制作用[5]。遗憾的是，这些药物在预防早产方面从未被证实其安全性和有效性。由于炎症在早产的病理级联反应中无疑起着关键作用，因此必须针对这种炎症反应进行治疗。因此，必须开发有效的抗炎疗法来抑制早产的发生和发展，以满足预防早产及其新生儿并发症的迫切需求。以下介绍了为预防早产而开发的最有前景的新兴抗炎药物候选者。每种治疗类别的作用机制总结在表 1 和图 3 中。  表 1.新兴抗炎治疗药物的作用机制及其疗效。BSCI：广谱趋化因子抑制剂；CSAID：细胞因子抑制性抗炎药；IL：白细胞介素；IL-R：白细胞介素受体；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；NAC：N-乙酰半胱氨酸；NBDI：NEMO 结合域抑制剂；NF-κB：核因子κB；OxZnl：5z-7-氧杂泽烯醇；PTB：早产；SSTR2：生长抑素受体 2 型；TAK1：转化生长因子-β 激活激酶 1；TLR：Toll 样受体；TPCA-1：噻吩-2-甲酰胺 1。 种类疗法作用机制PTB 的预防新生儿结局TLR 拮抗剂 抗 TLR4 抗体 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率 脂质 A 模拟 CXR−526 TLR4 拮抗剂 未知 ↓ 胎儿死亡率 （+）-纳洛酮 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率 （+）-纳曲酮 TLR4 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率BSCI BN83470 部分 SSTR2 激动剂 是的 未知 FX125L  部分 SSTR2 激动剂 ↓ PTL 未知CSAIDs OxZnI TAK1 拮抗剂 未知 未知 SKF−86002 SB 202190 SB 239063 P38 MAPK 抑制剂 未知 未知 TPCA-1 NBDI 小白菊内酯 IMD -0560 IKK 复合物抑制剂 不一致的 未知IL-1R 的非特异性抑制剂 NAC NF-ĸB 抑制剂 不一致的 未知 柳氮磺吡啶 IKK 激酶抑制剂 是的 未知IL−1R 拮抗剂 Kineret IL−1R 拮抗剂 是的 不一致的 Canakinumab 抗 IL−1ß 抗体 未知 未知 利洛西普 模拟可溶性 IL−1R 未知 未知 Rytvela 变构 IL−1R 抑制剂 是的 ↓ 胎儿死亡率↑ 新生儿组织完整性IL−6R 拮抗剂 托珠单抗SarilumabSatralizumab 抗 IL-6R 抗体 未知 未知 MRI−16 IL−6R 拮抗剂 是的 未知 HSJ633 变构 IL−6R 拮抗剂 是的 ↓ 胎儿死亡率↑ 新生儿组织完整性 图 3. 新兴抗炎治疗药物的作用机制。缩写：Akt，丝氨酸/苏氨酸激酶；AP-1，激活蛋白 1；BSCIs，广谱趋化因子抑制剂；CSAIDs，细胞因子抑制抗炎药；ERK，细胞外信号调节激酶；IL，白细胞介素；IL-R，白细胞介素受体；IL-1R Acp，白细胞介素 1 受体辅助蛋白；IRAK，白细胞介素受体相关激酶；JAK，Janus 激酶；JNK，Jun N 端激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MyD88，髓样分化初级反应蛋白；NAC，N-乙酰半胱氨酸；NF-IL，核因子白细胞介素；NF-κB，核因子κB；OxZnl，5z-7-氧杂唑烯醇；SHP2，Src 同源区 2 结构域含磷酸酶 2；SSTR2，生长抑素受体 2 型；STAT3，信号转导及转录激活因子 3；TAK1，转化生长因子-β 激活激酶 1；TIR，Toll/白细胞介素-1 受体；TRAF6，肿瘤坏死因子受体相关因子 6。 6.1. 靶向 Toll 样受体 4  如前所述，免疫细胞和非免疫细胞（如上皮细胞）表达一系列模式识别受体（PRRs），例如能识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的 Toll 样受体（TLRs），从而激活必要的机制以引发适当的免疫反应[106]、[107]。TLR-4 对革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）和某些 DAMPs（如高迁移率族蛋白 B1，HMGB1）有反应[80]、[106]。当配体与 TLR 结合时，其激活最终会导致促炎细胞因子和/或抗菌因子的产生[106]、[107]。在妊娠期间，TLR-4 在胎儿-母体组织和免疫细胞中高度表达，并在参与足月和早产分娩的免疫系统激活中发挥着至关重要的作用[107]、[108]。此外，参与促炎反应的细胞因子有助于增加 TLR-4 的表达，从而进一步放大促炎细胞因子的产生，导致子宫活性蛋白（UAPs）表达增加[106]、[109]。因此，TLR-4 过早且失调的激活会导致子宫过早激活，从而导致胎儿过早排出。支持 TLR-4 在早产病理生理学和分娩时间中起重要作用的证据十分丰富。（a）当怀孕的小鼠接受宫内注射热灭活的大肠杆菌时，那些不表达野生型 Tlr4 的小鼠不会早产，而那些表达野生型 Tlr4 的小鼠则会早产。因此，这表明当受体受到革兰氏阴性菌刺激时，TLR-4 的激活对于启动早产级联反应是必不可少的[106]，[110]。（b）在 Tlr4 缺陷型怀孕小鼠中，与野生型对照组相比，妊娠期显著延长了 13 小时，且胎儿-母体组织中促炎介质的表达也有所降低[109]。（c）在人类中，TLR-4 基因的某些多态性，例如母亲和胎儿的 TLR4 299 位点的 G 等位基因，与早产的高发病率相关[111]。因此，TLR-4 有望成为预防早产（ PTB）的有前景的药物靶点。 在脂多糖诱导的早产小鼠模型中，使用抗 TLR-4 单克隆抗体抑制 TLR-4 信号传导已被证明能显著降低白细胞的活化以及早产率和新生儿死亡率[112]。然而，由于其分子量较大，抗 TLR-4 单克隆抗体无法穿过胎盘屏障，这限制了其在临床中的应用[109]。尽管如此，这些发现为通过拮抗 TLR-4 来开发早产的新疗法铺平了道路，例如使用脂多糖 A 模拟物 CXR-526、（+）-纳洛酮和（+）-纳曲酮。 脂质 A 模拟物 CXR-526 或 TLR4A 是一种合成的 TLR4 拮抗剂，已在由具核梭杆菌（一种与 PTL 以及孕妇胎膜早破有关的革兰氏阴性菌）诱导的 PTL 小鼠模型中进行了测试[113]。在该研究中，TLR4A 显著降低了促炎细胞因子的表达、子宫黏膜坏死的存在以及胎儿死亡率[113]。随后，TLR4A 在由脂多糖诱导的恒河猴早产模型中进行了测试。在该非人灵长类动物模型中，TLR4A 被证明能有效降低羊水中的促炎细胞因子水平、前列腺素的生成以及子宫收缩力，且对母体无明显副作用[114]。然而，这两项研究均未涉及 TLR4A 对早产率以及胎儿完整性和发育的影响。因此，必须开展进一步的研究以更深入地了解 TLR4A 在预防和治疗 PTL 方面的潜力。 （+）-纳洛酮已被证实为 TLR-4 拮抗剂。与它的异构体（-）-纳洛酮不同，（-）-纳洛酮除了抑制 TLR4 外，还能拮抗阿片受体，而（+）-纳洛酮则不与阿片受体相互作用[115]。该药物特异性结合髓样分化因子 2，阻止脂多糖和其他配体与 TLR-4 结合。通过这种方式，它抑制 NF-κB 的激活，从而阻碍白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 的生成[102]。在野生型小鼠中，（+）-纳洛酮平均延长了妊娠期 16.8 小时，并且似乎并未降低新生幼崽的存活率[109]。此外，在脂多糖诱导的早产和热灭活大肠杆菌诱导的早产的小鼠模型中，（+）-纳洛酮被发现能有效延缓早产、防止胎儿死亡，并减轻妊娠组织的炎症[116]。  （+）-纳曲酮在结构和功能上与（+）-纳洛酮相似，也已被证明在小鼠模型中，对于由氨甲酰血小板活化因子刺激的早产，以 12 小时为间隔连续给药 48 小时，能够预防早产并降低胎儿死亡率[115]、[117]、[118]。由于（+）-纳洛酮和（+）-纳曲酮的分子量较小，能够轻易穿过胎盘屏障，且稳定性高，因此它们预防早产的潜力十分可观[119]。 尽管（-）纳洛酮在孕期使用已获批准且被认为安全，且（+）纳洛酮在小鼠身上似乎未造成任何不良影响，但仍需开展更多研究以进一步评估（+）纳洛酮对胎儿组织及新生儿发育的影响，并确定这些药物是否会导致产科不良反应[116]。 6.2. 趋化因子抑制剂——广谱趋化因子抑制剂  趋化因子是一大类细胞因子，通过与细胞表面的 G 蛋白偶联受体（GPCR）型趋化因子受体结合，诱导白细胞向炎症部位募集和迁移[99]。趋化因子在白细胞侵入妊娠组织中起着至关重要的作用，反过来又调节与足月和早产相关的炎症反应[7]、[120]。由于多种趋化因子受体能够识别不同的趋化因子，因此拮抗一种受体可能会影响该系统中的多个信号通路[120]。因此，已开发出两类趋化因子抑制剂来调节炎症反应，即拮抗单一受体的受体特异性趋化因子抑制剂和拮抗多种受体的广谱趋化因子抑制剂（BSCI）[120]。此外，鉴于趋化因子在诱导胎儿-母体组织炎症中起着关键作用，且趋化因子抑制剂迄今未与任何毒性形式相关联，它们代表了一类预防早产的有前景的新分子[7]。 BSCIs 能够减弱趋化因子系统的激活，从而抑制趋化因子诱导的白细胞迁移，同时保留趋化因子非依赖性迁移信号传导[120]。此外，BSCIs 还对生长抑素受体 2（SSTR2）具有特异性亲和力。生长抑素是一种激素神经肽，通过调节炎症反应将免疫系统与神经系统联系起来[121]，[122]。生长抑素受体，如 SSTR1、SSTR2 和 SSTR5，在妊娠组织中均有表达。曾有假设认为，生长抑素与平滑肌细胞上的 SSTRs 结合会抑制细胞收缩性[123]。然而，最近在猪子宫肌层炎症模型中已证实，炎症会促使子宫肌层中 SSTR2 的表达增加，且生长抑素通过 SSTR2 增强子宫收缩性[123]。此外，在该研究中，通过药理拮抗剂抑制 SSTR2 导致暴露于促炎刺激的猪子宫收缩幅度降低[123]。因此，BCSI 可通过部分拮抗 SSTR2 并抑制多种趋化因子受体的信号通路来预防早产，同时保留 SSTR2 与其经典激动剂相关的活性[7]。  在这些发现之后，BCSI 在体内进行了测试，以研究其预防早产的疗效。在脂多糖诱导的小鼠早产模型中，预防性给予一种 BSCI（BN83470）可有效预防早产，并显著抑制白细胞浸润和子宫肌层炎症的上调[124]。另一种 BSCI（FX125L）在 B 族链球菌诱导的非人灵长类动物早产模型中也被证明能有效预防早产，同时降低胎儿-母体组织中促炎细胞因子的表达[125]。尽管 BSCI 的完整作用机制尚未完全明了，但其调节趋化因子信号传导的能力表明，它们可能通过限制早产情况下的白细胞募集来预防子宫激活。因此，需要进一步的研究来全面阐明 BSCI 的作用机制及其对胎儿组织完整性和新生儿发育的影响。 6.3. 针对细胞因子——细胞因子抑制性抗炎药物  如前文所述，模式识别受体（PRRs）对病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的识别会启动促炎细胞因子的产生。Toll 样受体（TLRs），包括 TLR-2 和 TLR-4 的激活会招募 IRAK1/2、IRAK4 和 TRAF6，从而激活 TAK1 激酶[83]、[86]。该激酶进而激活 IKK 复合物，促进核因子-κB（NF-κB）进入细胞核，在那里诱导促炎介质的转录。此外，TAK1 激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），如 p38 MAPK，随后激活 CREB 和 AP-1，促进 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 等促炎细胞因子的转录[83]。这些细胞因子会激活子宫肌层，有可能导致早产。 广谱细胞因子抑制性抗炎药物（CSAIDs）旨在破坏关键的细胞内信号传导通路。通过作用于NF-κB和p38 MAPK，它们能够抑制促炎介质的激活和转录，从而降低早产（PTL）的风险[126]。通过作用于TAK1、p38 MAPK和IKK复合物，CSAIDs 成为调节炎症反应不可或缺的工具，为减轻与早产相关的不良妊娠结局提供了策略。 6.3.1. TAK1 拮抗剂  5x-7-氧杂泽诺醇（OxZnI）被确认为一种 TAK1 拮抗剂，显示出调节炎症反应的功效。在羊模型的脂多糖诱导的绒毛膜羊膜炎中得到验证，OxZnI 有效抑制了 PGE2 和 IL-6 的生成，同时减少了白细胞的募集[127]。此外，在自发性早产患者的胎盘外膜中，OxZnI 抑制了促炎细胞因子和 PGE2 的水平[128]。 6.3.2. p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂  诸如 SKF-86002、SB 202190 和 SB239063 这类化合物旨在抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶，从而减少促炎介质的生成[127]。此外，这些药物化合物还降低了来自绵羊和人类组织的胎膜中关键炎症标志物（包括 TNF-α、IL-6 和 PGE2）的过度水平[127]。 6.3.3. IKK 复合物抑制剂  IKK 复合物抑制剂，如噻吩 -2- 羧酰胺 1（TPCA - 1）、NEMO 结合域抑制剂（NBDI）、白头翁内酯和 IMD - 0560，通过抑制 IKKβ 的活性发挥作用。这种抑制作用可阻止 IkB -α 磷酸化，从而抑制 NF -κB 的活性[126]。TPCA - 1 和 NBDI 已被证明能有效减少 LPS 和脲原体小亚种诱导的离体绵羊胎膜中 PGE2 和 TNF -α 的产生[129]。TPCA - 1 抑制了辐射灭活的大肠杆菌诱导的离体人胎膜炎症的上调，而 NBDI 则未表现出同样的效果[128]、[129]。白头翁内酯在体外给予足月人绒毛膜蜕膜细胞时，抑制了促炎细胞因子的基因表达和合成[130]。此外，在 LPS 诱导的 PTL 小鼠模型中，预防性给予 IMD - 0560 能有效预防早产[131]。 另外，IMD - 0560 还能减少 TNF -α 或 IL - 1β 刺激的人羊膜间充质细胞中 IL - 6 的分泌[131]。环孢素 A 类药物的非特异性作用令人担忧，因为抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路不仅会扰乱生理细胞功能和细胞凋亡，还会对滋养层细胞分化和胎盘生长产生影响[132]、[133]。需要进一步研究以阐明妊娠期使用环孢素 A 类药物对胎儿和母亲可能产生的不良影响。关于环孢素 A 类药物在预防早产和早产模型中新生儿组织损伤方面的疗效，现有证据有限。因此，在更复杂的早产模型中探索这些化合物的疗效至关重要[134]。 6.3.4. 白细胞介素 - 1 受体相关信号通路的非特异性抑制剂  鉴于核因子 - κB 的激活在促炎介质的产生中起着关键作用，而这些介质驱动免疫反应，开发核因子 - κB 抑制剂已成为一种调节炎症的策略。其中的拮抗剂包括 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）和柳氮磺胺吡啶，它们间接作用于白细胞介素 - 1 信号通路[50]。 NAC 具有清除自由基的非特异性作用，同时还能抑制核因子 - κB [135]。研究表明，NAC 能够减轻暴露于脂多糖（LPS）和经γ射线灭活的大肠杆菌的胎膜炎症[129]。尽管在孕妇中作为预防复发性早产的潜在措施进行了研究，但结果仍不明确[136]。  柳氮磺胺吡啶可抑制 IKK 激酶，从而抑制核因子 - κB 通路[137]。由于不会增加胎儿死亡或患病的风险，柳氮磺胺吡啶已获准在孕期使用[138]。在胎盘外植体模型中，柳氮磺胺吡啶可减轻脂多糖诱导的胎盘炎症[139]。此外，在小鼠 PTL 模型中，使用柳氮磺胺吡啶可降低早产率[140]。然而，非特异性抑制 NF-κB 与不良影响有关，例如在人胎膜用柳氮磺胺吡啶处理 20 小时后检测到的绒毛膜细胞凋亡水平升高[139]。 6.4. 靶向白细胞介素受体  由于参与PTL的促炎介质的产生也由白细胞介素受体介导，因此干扰其活性对于最终预防PTB具有重要意义。正构拮抗剂已被证明能有效抑制炎症反应。然而，使用这些生物制剂预防PTB存在一些顾虑：a）它们在预防由感染引起的PTB方面的效果有限；b）大多数这些拮抗剂的半衰期较长，在妊娠期间使用可能不太理想；c）它们的免疫抑制作用不利于胎儿和母体的保护；d）它们的分子量大且具有免疫原性；e）成本高昂；f）对于白细胞介素-1受体的正构拮抗剂而言，会抑制有益的NF-κB免疫调节级联反应[5]，[50]。因此，在妊娠期间，抑制某些信号通路同时保留有利通路的激活将是理想的。这可以通过对与其受体相关的信号通路进行变构调节来实现。因此，小而特异的肽类变构调节剂代表了一种有前景的方法，可抑制与 PTL 相关的炎症反应，从而预防PTB。 6.4.1. 调节白细胞介素 - 1 受体  多种炎性细胞因子，其中白细胞介素 - 1（IL - 1）与早产有关。具体而言，IL - 1 通过与其广泛表达的受体 IL - 1RI 结合，在早产中起着关键作用，从而启动并放大炎症过程[141]。IL - 1β 与受体结合并招募白细胞介素 - 1 受体辅助蛋白（IL - 1RAcP）后，会激活两条分子级联反应，一条通路导致激活蛋白 1（AP - 1）的刺激，另一条通路导致核因子 - κB（NF - κB）的激活[50]。这两条通路导致多种促炎介质的合成，如环氧合酶 - 2（COX - 2）、IL - 1β、IL - 6、IL - 8 和 CCL - 2，所有这些都参与了早产的发病机制[50]。  IL - 1 在触发早产中的关键作用得到了多方面的证据支持：a）IL - 1 单独即可在多种动物模型中诱导分娩，阻断其受体可防止分娩的发生；b）人类血液、宫颈阴道液和羊水中 IL - 1β 水平升高与早产有关；c）IL - 1β 基因和内源性 IL - 1 受体拮抗剂基因的某些遗传变异与自发性早产有关；最后，4）白细胞介素 - 1β 促进 UAPs 的生成[50]、[141]、[142]。鉴于白细胞介素 - 1 系统在多种自身炎症性疾病中的重要性，人们已设计出多种疗法来对抗其活性，以期减轻炎症。 白细胞介素 - 1（IL - 1）系统抑制剂作为预防PTB的潜在治疗药物颇具吸引力，因为它们针对的是炎症，而炎症是PTB发病机制中的关键驱动因素。Kineret（阿那白滞素）、Canakinumab（伊那西普）和 Rilonacept（阿卡利斯特）是正构白细胞介素 - 1 受体拮抗剂[7]。Kineret 是为了模拟内源性白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL - 1Ra）而开发的，它与白细胞介素 - 1 竞争结合其受体。因此，通过与白细胞介素 - 1 受体结合，Kineret 抑制了白细胞介素 - 1 的作用，因为与受体相关的信号通路无法被激活。Kineret 已获准用于治疗多种慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、斯蒂尔病和红斑狼疮，并且也已批准用于儿科[143]。Canakinumab 是一种单克隆抗体，针对白细胞介素 - 1β，阻止其与受体相互作用。因此，这也导致了所有白细胞介素 - 1 受体相关信号通路的抑制。Canakinumab 已获准用于治疗炎症性疾病，如冷吡啉相关周期性综合征和家族性地中海热[144]。利洛那普肽同样针对白细胞介素 -1（IL-1），通过模拟可溶性白细胞介素 -1 受体（IL-1R）发挥细胞因子陷阱的作用，阻止其与白细胞介素 -1 受体结合[50]。在啮齿动物、绵羊和灵长类动物等动物模型中，全身性使用 Kineret 可减轻胎儿炎症，但需要显著更高的剂量才能抑制子宫胎盘炎症并预防早产[141]、[145]、[146]、[147]、[148]。多项研究发现，这些生物制剂在妊娠期间被认为相对安全，因为其使用未与任何重大产科并发症相关联[5]、[149]、[150]。然而，由于这些药物是正构拮抗剂，它们通过抑制所有白细胞介素 -1 信号级联反应（包括有益的 NF-κB 免疫调节级联反应）而产生不良副作用[7]。因此，正构白细胞介素 -1 受体抑制剂因其内在特性以及完全抑制所有白细胞介素 -1 受体信号级联反应的能力而存在局限性。 由于缺乏治疗PTB的有效疗法，促使我们团队研发了瑞特维拉（rytvela）或 101.10 [151]。瑞特维拉是一种由 7 个氨基酸组成的肽，它作为白细胞介素-1 受体（IL-1R）的别构抑制剂发挥作用，其中肽中的每个字母都对应着从白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1RAcP）的细胞外区域衍生出的氨基酸序列 [141]、[142]、[151]。为了提高肽的稳定性，瑞特维拉被设计成 d-肽，因为 d-肽对蛋白酶的抵抗力更强 [152]。瑞特维拉能抑制由白细胞介素-1 受体诱导的信号通路（包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun、Rho GTP 酶、Jun N 端激酶和 p38），这些通路负责激活激活蛋白-1（AP-1），而激活蛋白-1 参与促炎介质的生成 [141]。然而，瑞特维拉不会抑制核因子-κB（NF-κB）级联反应的激活，从而保持免疫监视和细胞保护作用 [141]、[151]。预防性使用瑞特维拉的研究表明，在多种PTL的体内模型中，该肽能有效预防PTB的发生，因为它能抑制促炎级联反应 [7]。在由脂多糖（LPS）诱导的羊胎盘绒毛膜羊膜炎模型中，单剂量的瑞特维拉降低了胎儿组织中炎症细胞因子和趋化因子的表达，并保护了大脑免受炎症损伤[153]、[154]。此外，在由促炎刺激诱导的早产模型中，预防性使用瑞特维拉保护了新生儿免受炎症不良影响导致的早产，并保持了其肺部、大脑、胃肠道和眼睛的完整性[141]、[142]、[145]、[155]。在这些相同的啮齿动物模型中，已表明预防性使用瑞特维拉显著降低了由脂磷壁酸（LTA）、脂多糖（LPS）和白细胞介素-1β（IL-1β）引发的子宫胎盘炎症[141]、[142]、[145]。  因此，由于其别构特性及已证实的疗效，瑞特维拉作为预防早产及早产相关新生儿并发症的治疗药物脱颖而出，极具吸引力和前景。 6.4.2. 调节白细胞介素 - 6 受体  如前所述，抑制炎症级联反应在预防早产方面显示出巨大潜力。鉴于白细胞介素受体（如 IL-1R 或 IL-6R）主要具有促炎作用，许多研究在早产背景下考虑抑制其相关信号通路[5]。  白细胞介素 - 6 由多种细胞产生，如单核细胞、T 细胞和 B 细胞、树突状细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及胎盘滋养层细胞等[156]。白细胞介素 - 6 受体可以以可溶性或膜结合形式存在。白细胞介素 - 6/白细胞介素 - 6 受体复合物需要与普遍表达的 gp130 形成三级结构才能启动信号级联反应。有趣的是，由可溶性受体和白细胞介素 - 6 组成的复合物能够激活众多细胞，从而增强白细胞介素 - 6 的作用[156]。  针对白细胞介素 - 6 受体以预防早产具有高度相关性。值得注意的是，白细胞介素 - 6 有助于炎症（即急性期反应），并且可能在与妊娠相关的早产等问题中发挥重要作用。白细胞介素 - 6（IL - 6）是一种参与调节调节性 T 细胞（Treg）和辅助性 T 淋巴细胞（Th）17 细胞等免疫细胞的细胞因子[157]。这种平衡对于胎儿 - 母体耐受至关重要。当与转化生长因子 - β（TGF - β）结合时，IL - 6 会促使 CD4 + 细胞分化为 Th17 细胞，同时抑制 Foxp3（Treg）的活性，导致 Th17/Treg 比例失衡[158]。Th17 细胞反过来会促使白细胞介素 - 17（IL - 17）的分泌，IL - 17 是一种与多种自身免疫性疾病有关的细胞因子，据称与早产有关[159]。  有大量证据表明 IL - 6 在产科疾病中起着重要作用：a）羊水中 IL - 6 水平升高会增加早产的风险[160]，[161]。b）IL - 6 会触发 OXTR 基因的表达，导致子宫收缩[162]。c）IL - 6 基因敲除小鼠对低剂量脂多糖（LPS）具有抗性，而脂多糖通常会诱导早产[163]。  鉴于 IL - 6 在炎症中的重要作用，存在多种针对 IL - 6 受体（IL - 6R）的抑制剂，如托珠单抗、萨利鲁单抗和萨特拉利单抗，它们都是针对 IL - 6R 的抗体[91]。然而，由于这些生物制剂在孕妇中存在安全性问题，因此这些药物未用于预防人类早产[164]。有趣的是，MR-16 这种抗小鼠白介素-6 受体的药物，在脂多糖诱导的早产模型中能够预防早产，而且阻断白介素-6 受体并不会影响生育能力、胚胎发育（这对于着床是必要的）以及胎儿的进一步发育[165]、[166]。在白介素-1α诱导的小鼠早产模型中，产前使用抗白介素-6 受体抗体可消除早产[167]。然而，完全抑制白介素-6 受体会影响多种蛋白质，如 ERK 和 AKT，这些蛋白质对于细胞增殖和存活至关重要[168]。  在此背景下，变构抑制剂成为不可或缺的解决方案。通过选择性调节 STAT3（一种主要参与促炎基因激活的关键转录因子），像 HSJ633 这样的变构肽具有重要意义。由我们团队（S Chemtob 和 C Quiniou）开发的 HSJ633 是一种抗白介素-6 受体的变构肽，在脂多糖诱导的小鼠早产模型中有效预防了早产，并改善了新生儿结局[5]。 7. 结论  早产仍是新生儿发病和死亡的主要原因。此外，研究已证实炎症在启动和维持早产病理生理级联反应中起着不可否认的作用。由于宫缩抑制剂在预防早产及其相关新生儿并发症方面效果有限，迫切需要开发新的安全疗法来解决这一公共卫生问题。然而，针对炎症反应的新兴疗法在预防早产和新生儿组织损伤的早产临床前模型中显示出巨大潜力。因此，我们呼吁监管机构、临床医生、倡导者和研究人员共同努力，提高对这一重大未满足医疗需求的认识，并开发有效的治疗候选药物，以预防早产并改善新生儿的长期发育。 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 专辑总目录（已发文章链接，如下） （三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑 本文：（三、175、1）早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施 （三、175、2）早产炎症：与先天免疫和获得性免疫相关的早产新机制（链接） 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（三、175、30）细胞外基质韧性调节人宫颈平滑肌收缩能力——对宫颈早衰和自发性早产的新认识 （三、175、31）有自发性早产史妇女服用己酸羟孕酮的安全性评价 （三、175、32）自发性早产的预防——当前进展综述 （三、175、33）自发性早产的全血参数及炎症标志物评估 （三、175、34）早产治疗的现状与未来之路（链接） （三、175、35）蜕膜巨噬细胞作为早产治疗的靶点 （三、175、36）妊娠期宫颈功能与疾病：单细胞分析的新见解 （三、175、37）宫颈重塑的细胞动力学：来自早产和足月分娩的见解 （三、175、38）宫颈机能不全临床亚型与妊娠结局之间的关联：一项回顾性队列研究 （三、175、39）宫颈阴道液中的多聚唾液酸糖链可能是早产的一个潜在标志物 （三、175、40）中性粒细胞与淋巴细胞比值炎症生物标志物与自发性早产的相关性：一项系统评价和荟萃分析 （三、175、41）妇女健康和孕产妇护理服务：抓住错失的机遇预防和管理早产 （三、175、42）跨部门干预措施：为降低早产率而实现的整合（+甲氧苄啶-磺胺甲恶唑） （三、175、43）出生过早：加速变革至2030年及以后 （三、175、44）出生过早：尊重和基于权利的早产护理的进展和优先事项 （三、175、45）出生过早：从过去吸取教训，加快未来十年的行动 （三、175、46）出生过早：早产的全球流行病学和变化的驱动因素 （三、175、47）系统性红斑狼疮各亚组的不良妊娠结局：心血管事件的意义 （三、175、48）系统性红斑狼疮（SLE）中母胎耐受缺失（FaMaLE）：一项前瞻性队列研究，旨在探寻妊娠并发症背后的分子机制（+印度） （三、175、49）早产早产儿幸存者运动生理反应的荟萃分析和分娩导致产时死产或新生儿死亡的妇女心理经历：一项空洞的系统回顾 （三、175、50）早产儿幸存者运动生理反应的荟萃分析 （三、175、51）中晚期早产：了解呼吸系统后果及可改变的风险因素 （三、175、52）妊娠期肝内胆汁淤积症与妊娠期糖尿病：关联、危险因素及结局的范围综述方案 （三、175、53）妊娠期肝内胆汁淤积症与早产及子代低出生体重的关联：一项前瞻性队列研究和孟德尔随机化研究 （三、175、54）早产和死产：妊娠期肝内胆汁淤积症中总胆汁酸水平与双胎妊娠结局：一项 2014 年至 2022 年的回顾性队列研究 （三、175、55）孕激素预防病因不明复发性流产的研究进展（综述） （三、175、56）妊娠中期母体炎症与不良分娩结局：一项前瞻性队列研究 （三、175、57）口腔微生物组与不良妊娠结局 （三、175、58）妊娠期产丁酸菌的维持：缓解菌群失调所致早产 （三、175、59）阴道微生物群与早产：一项系统综述 （三、175、60）年龄在阴道微生物群与早产关联中的中介作用 （三、175、61）与复发性自发性早产相关的阴道微生物群特征：一项前瞻性队列研究 （三、175、62）JUND 在妊娠期人类子宫平滑肌从静止状态向收缩状态的转变中发挥着全基因组范围的作用 （三、175、63）环境影响儿童健康结果队列研究中的公共供水砷含量与出生结局 （三、175、64）邻苯二甲酸酯暴露与早产关联的敏感期：来自 16 项美国队列研究的汇总分析结果 （三、175、65）母亲多金属暴露与血脂异常的关联：一项关于空气污染对妊娠结局影响的研究 （三、175、66）父母接触金属混合物与早产之间的关联：一项前瞻性出生队列研究（+砷暴露与宫内生长受限之间的关联：一项系统综述和荟萃分析） （三、175、67）妊娠期糖尿病女性中母体血脂水平对不良妊娠结局的影响 （三、175、68）铜与早产风险的关联及血清脂质的潜在中介作用 （三、175、69）探讨早产和低出生体重作为环境敏感性因素：一项关于社会情感和认知方面的综述研究 （三、175、70）Th17-Treg 细胞失衡可能促发自发性早产 （三、175、71）母体维生素 D 水平对早产的影响：一项多中心观察性试点研究的可行性研究 （三、175、72）维生素 D 相关的早产儿和足月儿出生时的风险因素：一项回顾性研究 （三、175、73）关注早产的起源：为何理解病因对于优化结局至关重要 （三、175、74）低剂量阿司匹林对妊娠结局影响的评估：一项系统评价和荟萃分析 （三、175、75）早产中的肥胖悖论：一项病例对照研究 （三、175、76）代谢功能障碍相关脂肪性肝病与妊娠 （三、175、77）母体血浆外泌体小核糖核酸作为评估早产风险的潜在生物标志物 （三、175、78）胎膜早破患者血红蛋白水平的初始值及纵向变化轨迹可预测其预后 （三、175、79）不同子宫内膜异位症病灶类型女性的妊娠结局：现有证据综述 （三、175、80）子宫腺肌病与生育能力的最新研究进展 （三、175、81）偏头痛、偏头痛亚型与不良妊娠结局之间的关联：一项系统评价和荟萃分析 （三、175、82）母体血清转甲状腺素蛋白浓度与妊娠及分娩结局的相关性 （三、175、83）体外受精双胞胎与自然受孕双胞胎中早产儿的临床特征差异 （三、175、84）临床应用mNGS和ENA-78检测羊膜内感染/炎症 （三、175、85）不同年龄段孕妇妊娠风险的比较研究 （三、175、86）预防双胎妊娠早产：国际Delphi的共识 （三、175、87）早孕期先兆流产与青少年晚期子女抑郁或焦虑之间的关联 （三、175、88）全基因组血浆游离 DNA 核小体足迹可预测早产：一项病例对照研究 （三、175、89）双胎妊娠中阴道给药孕酮对骨转换及氧化应激的影响 （三、175、90）无症状双胎妊娠自发性早产预测的新型超声及生化工具评估 （三、175、91）社会脆弱性指数与不良妊娠结局之间的关联 （三、175、92）氨茶碱预防早产的随机可行性耐受性研究 （三、175、93）产前皮质类固醇暴露对胎儿发育潜在脱靶效应的综述 （三、175、94）单角子宫女性双胎妊娠的围产期结局 （三、175、95）妊娠 28 至 34 周胎膜早破期待治疗与积极引产的比较——一项前瞻性观察研究（+妊娠 32 至 34 周胎膜早破期待治疗延长的安全性和有效性——一项随机对照试验） （三、175、96）探究饮食失调与生殖健康之间的关系，重点关注生育能力、产科及胎儿结局：一篇叙述性综述 （三、175、97）孕期暴露于 PM2.5 与早产的关联以及胎盘 miRNA-21 调节 TLR4/NF-κB 并激活 NLRP3 炎性小体的潜在作用的体外和体内证据 （三、175、98）早产晚期胎膜早破：反对期待疗法的论据 （三、175、99）预测自发性早产的知识图谱 （三、175、100）妊娠 34 周后对双胎妊娠中存在晚期早产高风险的孕妇进行产前皮质类固醇治疗 （三、175、101）新生儿科中神奇的类固醇激素世界——最初的 50 年 （三、175、102）胃肠道紊乱、血脂水平、炎症标志物与早产之间的关系 （三、175、103）一种用于预防自发性早产的新型钾通道开放剂：将概念整合起来 （三、175、104）睡眠特征与不良妊娠结局风险的关联：一项孟德尔随机化分析 （三、175、105）母体甲状腺功能及妊娠期糖尿病与妊娠结局的关联：一项回顾性队列研究 （三、175、106）自发性早产：涉及多处胎儿-母体组织和器官系统，机制和途径各异 母胎界面专辑 （三、175、107）母胎界面的免疫反应 （三、175、108）胎盘的分子和免疫学进展 （三、175、109）妊娠期间的胎儿-母体相互作用：“三位一体”的视角 （三、175、110）母胎界面与胎盘介导并发症之间的相关性 （三、175、111）母体肠道微生物群影响母胎界面的免疫激活，从而影响妊娠结局 （三、175、112）子痫前期的免疫学方面 （三、175、113）子痫前期病理生理学中的细胞免疫反应 （三、175、114）巨噬细胞与子痫前期：母胎界面巨噬细胞极化失衡 （三、175、115）对 T 细胞免疫在子痫前期中作用的全面综述 （三、175、116）解读子痫前期特异性免疫微环境及母胎界面促炎性巨噬细胞的作用 （三、175、117）子痫前期无菌性炎症的病因学价值：它是一种非感染性妊娠并发症吗？ （三、175、118）胎盘母胎界面巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用的免疫调节效应 （三、175、119）自噬和免疫在母胎界面的最新见解 （三、175、120）在宫内炎症期间，IL-1 和 TNF 在母胎界面介导IL-6 信号传导 （三、175、121）社论：母胎界面的病毒感染 （三、175、122）妊娠期病毒感染的发病机制 （三、175、123）STAT 信号通路在妊娠及妊娠相关疾病中的研究进展 （三、175、124）妊娠早期 HLA-G 对免疫细胞调节功能的分子机制 （三、175、125）蜕膜催乳素对人胎膜和胎盘的免疫调节作用 （三、175、126）雌激素敏感激活的 SGK1 在母胎界面诱导具有抗炎特性的 M2 巨（三、175、127）噬细胞和 Th2 反应 （三、175、128）肠道微生物组与复发性流产的相关性：综述 （三、175、129）人类蜕膜自然杀伤细胞独特的代谢和蛋白质表达特征 （三、175、130）孕酮对母胎界面及母体循环免疫细胞功能的影响 （三、175、131）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （三、175、131）母胎界面的单细胞免疫生物学 （三、175、132）半乳糖凝集素：正常妊娠与病理妊娠中的重要调节因子 （三、175、133）细胞外囊泡与妊娠期间的免疫反应：一种平衡行为 （三、175、134）HLA-GKIR2DL4 在乳腺癌免疫微环境中的作用 （三、175、135）母胎界面的先天免疫防御机制 （三、175、136）妊娠期间固有免疫细胞的调节：免疫检查点视角 （三、175、137）蜕膜自然杀伤细胞中的微小 RNA：妊娠期间值得关注的调节因子 （三、175、138）人类子宫自然杀伤细胞在子宫内膜再生和妊娠期间的持续分化 （三、175、139）了解母胎界面自然杀伤细胞的异质性：对妊娠健康与疾病的启示 （三、175、140）细胞因子、激素及有利于成功繁殖的细胞调节机制 （三、175、141）妊娠期中性粒细胞：对先天性和适应性免疫调节的新见解 （三、175、142）母胎界面的免疫微环境 （三、175、143）母胎界面的免疫反应 （三、175、144）母胎界面病原体的先天免疫反应 （三、175、145）合体滋养细胞的免疫学研究 （三、175、146）母胎免疫与复发性自然流产 （三、175、147）人胎盘内血管外滋养层细胞的免疫调节特性 （三、175、148）体外 mRNA-S 母体疫苗接种诱导母胎界面免疫调节发生改变 （三、175、149）静脉注射免疫球蛋白在免疫性复发性流产中是否发挥作用？ （三、175、150）炎症细胞因子对复发性流产的影响：一项初步研究 （三、175、151）蜕膜和胎盘中的 NOD1 与正常妊娠和子痫前期妊娠中的炎症有关 （三、175、152）γδT细胞在妊娠及妊娠相关并发症中的作用 （三、175、153）先天性和适应性免疫的性别差异影响胎儿、胎盘和母体健康i （三、175、154）母胎免疫中下一代免疫检查点分子 （三、175、155）母胎界面与胎盘介导并发症之间的相关性 （三、175、156）芳烃受体在母胎界面营养代谢和免疫调节中的作用 （三、175、157）母胎界面滋养层细胞和巨噬细胞的串扰：现状和未来前景 （三、175、158）妊娠期间调节性 T 细胞作用的再思考：母胎界面与外周部位调节性 T 细胞的差异特征以及早孕期与晚孕期调节性 T 细胞的差异特征 （三、175、159）人类早期母胎界面的单细胞重建 （三、175、160）人类母胎界面的空间分辨时间轴（解析时间线） （三、175、161）单细胞转录组分析揭示了人类母胎界面的细胞和分子差异 （三、175、162）人类妊娠期间母胎界面病毒性感染的先天免疫反应 （三、175、163）母胎界面的单细胞免疫生物学 （三、175、164）早期妊娠滋养层细胞发育的空间多组学图谱 （三、175、165）人类胎盘的空间多组学分子分辨率图谱 （三、175、166）人类滋养层细胞融合模型的全面综述：近期进展与挑战 （三、175、167）人类胎盘合体滋养层细胞的单细胞多组学分析揭示了妊娠期间的细胞轨迹 （三、175、168）植入过程中人滋养细胞侵袭的微生理模型 （三、175、169）子宫内膜蜕膜化状态调节明胶甲基丙烯酰水凝胶中子宫内膜微血管复杂性和滋养层细胞的生长 （三、175、170）胎盘综合征——围产医学的新范式（链接）