摘要：Claudins 是一类构成细胞紧密连接的跨膜蛋白家族，在维持细胞屏障功能、离子交换和细胞迁移中起关键作用。当 Claudins 的表达或功能异常时，会促进癌症的侵袭与转移，例如在胃癌、乳腺癌和结直肠癌中，特定 Claudins 的过表达与肿瘤恶性程度及不良预后密切相关。近年来，针对 Claudins 的靶向治疗取得显著进展，如靶向 Claudin 18.2 的单克隆抗体联合化疗已在胃肠癌中显示出疗效，CAR-T 细胞疗法也在临床试验中展现潜力。本文将系统解析 Claudins 的生物学功能、在癌症中的异常调控机制，并展望其作为治疗靶点的未来前景，为理解癌症发生发展及精准治疗提供新视角。一、Claudins：细胞屏障的 “建筑师”1.1 紧密连接的核心组件人体细胞间的 “防火墙”——紧密连接（TJs） ，由 Claudins、occludin 和 tricellulin 等蛋白共同构成，其中 Claudins 是决定屏障选择性的关键分子。这类蛋白含有四个跨膜结构域，通过胞外环形成 “孔道” 或 “屏障”，控制离子和水分子的通过 [图 1]。例如，Claudin 5 作为 “屏障型” 蛋白，可密封细胞间隙，而 Claudin 15 则形成 “通道型” 结构，允许阳离子通过。1.2 动态调控的生理功能Claudins 的功能并非一成不变：它们的半衰期短至 4 小时（如 Claudin 4），通过快速更新维持屏障动态平衡。在肾脏中，Claudin 16 和 19 协同调控镁离子重吸收；在胃肠道，Claudin 2 形成阳离子通道，参与水分代谢。这种精准调控一旦失衡，便可能为癌症滋生埋下隐患。二、Claudins 的 “叛变”：癌症进展的推手2.1 组织特异性表达的紊乱正常组织中，Claudins 呈现严格的组织特异性表达（表 1）。例如，Claudin 18.2 仅在胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌中，其异常表达可促进肿瘤细胞与癌相关成纤维细胞的相互作用，加速转移。在乳腺癌中，Claudin 3/4 的过表达与雌激素受体（ER）阴性、HER2 阳性亚型相关，预示更具侵袭性的表型。2.2 促癌机制：从信号紊乱到转移 “帮凶”上皮 - 间质转化（EMT）：Claudin 1 在肝癌中通过激活 c-Abl/Raf/ERK 通路诱导 EMT，使上皮细胞获得迁移能力 ；化疗耐药：Claudin 1 在结直肠癌中通过上调 EPHA2 酪氨酸激酶，增强 AKT 信号，导致 5 - 氟尿嘧啶耐药；免疫微环境重塑：卵巢癌中 Claudin 6 的高表达与树突状细胞、NK 细胞浸润负相关，营造免疫抑制环境。三、Claudins 调控的 “黑匣子”3.1 基因与表观遗传的双重操控转录因子干预：Slug 和 Snail 转录因子可抑制 Claudin 1 的 mRNA 表达，在乳腺癌中促进细胞侵袭；DNA 甲基化：胃癌中 Claudin 11 启动子的高甲基化导致其表达沉默，与幽门螺杆菌感染及肿瘤进展相关；组蛋白修饰：卵巢癌中 Claudin 3/4 的过表达与 H3K27me3 等抑制性甲基化丢失有关。3.2 配体与信号通路的串扰雌激素通过 ERβ 调控 Claudin 6 的表达，在乳腺癌中抑制细胞迁移；而在子宫内膜癌中，ERα 却通过 Claudin 6 促进肿瘤生长。这种矛盾性揭示了 Claudins 调控的复杂性。四、靶向 Claudins：从实验室到临床的突破4.1 单克隆抗体：精准 “狙击”Zolbetuximab（IMAB362）：靶向 Claudin 18.2 的 IgG1 抗体，在 III 期 SPOTLIGHT 试验中，联合 mFOLFOX6 使胃肠癌患者无进展生存期（PFS）延长至 10.61 个月，较安慰剂组提高近 2 个月；Claudin 4 靶向抗体：KM3900 抗体可通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）杀伤胰腺癌细胞，且对正常细胞无明显毒性。4.2 细胞疗法：CAR-T 的新战场Claudin 18.2 特异性 CAR-T 细胞在 I 期临床试验中展现疗效，客观缓解率（ORR）达 48.6%，疾病控制率（DCR）73.0%，为胃肠癌患者带来希望。此外，mRNA 疫苗联合 CAR-T（如 BNT211）可增强 T 细胞扩增，在 Claudin 6 阳性实体瘤中 ORR 达 33%。4.3 抗体 - 药物偶联物（ADC）：“生物导弹” 的升级针对 Claudin 6 的 ADC 药物（如 CLDN6-23-ADC）在临床前模型中显示出对生殖细胞肿瘤的选择性杀伤，为卵巢癌和睾丸癌治疗提供新思路。五、挑战与未来：Claudins 靶向治疗的 “双刃剑”5.1 临床应用的瓶颈异质性难题：胃癌中 Claudin 18.2 的表达异质性导致部分患者对 Zolbetuximab 无响应；免疫原性风险：CAR-T 治疗中，针对 Claudin 18.2 的 CAR 结构可能引发细胞因子释放综合征（CRS）；正常组织毒性：Claudin 18.2 在正常胃黏膜的表达可能限制药物剂量提升。5.2 破局之路：联合策略与精准诊断联合免疫治疗：Zolbetuximab 与 PD-1 抑制剂联用的 ILUSTRO 试验正在探索中，有望克服免疫抑制微环境 ；液体活检：血液中 Claudin 4 的检测可作为胰腺癌转移的标志物，辅助疗效监测；AI 辅助靶点筛选：通过机器学习分析 Claudin 表达与免疫细胞浸润的关联，优化患者分层。六、结语：Claudins 研究的里程碑与新征程从 1998 年 Claudin 1 的发现，到如今 Zolbetuximab 获批 III 期临床试验，Claudins 已从基础研究的 “冷门” 靶点，成长为精准治疗的 “热门” 方向。尽管挑战重重，但其在肿瘤特异性表达和功能中的核心地位，使其成为破解癌症转移和耐药的关键钥匙。未来，随着单细胞测序、AI 药物设计等技术的融入，Claudins 靶向治疗或将开启实体瘤个体化治疗的新篇章。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
