ABBV-916

自2013年从雅培分拆独立以来，艾伯维的研发管线战略始终围绕其以修美乐为核心的强大免疫学业务构建。在过去的十年里，这一模式运行良好。修美乐成长为年销售额峰值超200亿美元的"药王"，为艾伯维带来了规模和财务灵活性。 然而，成功也伴随着结构性风险。 随着生物类似药于2023年在美国上市，早已预料到的修美乐专利悬崖终于到来，成为近年来塑造艾伯维战略的关键约束。艾伯维对此早有准备，其计划围绕下一代免疫药物的快速扩张和持续的外部交易展开。 问题不仅在于艾伯维能否抵消修美乐的衰退，更在于它能否避免重蹈业务过度集中的覆辙，从而将免疫学基础转化为持久的现金引擎，并建立能够独立支撑业务的肿瘤学和神经科学新支柱。 目录 基石：确保后修美乐时代的现金引擎 透视艾伯维的管线：实际收购了什么 艾伯维的肿瘤学策略：构建技术平台组合，而非单一产品线 阿尔茨海默病：持续挑战与谨慎回归 超越阿尔茨海默病：艾伯维的神经科学管线策略 艾伯维战略的下一步看点 基石：确保后修美乐时代的现金引擎 要理解艾伯维近期的管线战略，必须从其自2023年以来面临的核心约束——修美乐在美国遭遇生物类似药冲击后的市场份额侵蚀——开始。首个美国修美乐生物类似药（安进的Amjevita）于2023年1月上市，开启了艾伯维为之筹备多年的竞争阶段。艾伯维自身的财报清晰显示了这一转变在美国市场的剧烈程度；在2024年全年业绩中，公司宣布美国市场修美乐净收入同比下降54.5%，国际市场销售额也出现下滑。 艾伯维并未试图无限期地捍卫修美乐，而是积极推进转型，让Skyrizi和Rinvoq成为免疫学增长引擎，填补修美乐留下的空白。艾伯维明确预见了这一引擎的潜力。2025年1月，公司上调长期展望，预计Skyrizi和Rinvoq在2027年的合计收入将超过310亿美元（其中Skyrizi预计超200亿美元，Rinvoq超110亿美元）。 从战略上看，这创造了后专利悬崖时期的可预测性。一个可靠的免疫学基础为艾伯维在其他领域进行更长线的布局提供了空间，即收购平台、承担肿瘤学或神经科学的临床风险，并能承受挫折，而无需将每个项目都视为决定成败的修美乐替代品。 透视艾伯维的管线：实际收购了什么 如果说艾伯维的免疫学转型是其财务基石，那么过去一年左右的业务发展则显示了公司如何构建未来。 最清晰的方向信号来自肿瘤学领域。2024年2月，艾伯维完成对ImmunoGen的收购，获得了用于铂耐药卵巢癌的抗体偶联药物Elahere，以及一个旨在超越单一产品的ADC管线。艾伯维此前已有肿瘤学布局，但收购ImmunoGen增加了一个成熟的ADC平台和一个可以支持后续开发的商业锚点。 2024年8月，艾伯维完成了对Cerevel Therapeutics的收购，这是在神经科学领域的一次更大赌注。Cerevel的产品组合包含多个中枢神经系统项目，艾伯维重点强调了正处于精神分裂症II期研究的毒蕈碱M4正向别构调节剂emraclidine，视其为潜在的旗舰资产。除单一资产外，此次交易旨在将艾伯维的神经科学引擎扩展至拥有晚期临床项目的精神病学和运动障碍领域。 随后在2024年12月，艾伯维通过收购Aliada Therapeutics 加码神经退行性疾病领域。艾伯维将此交易围绕两个部分展开：抗焦谷氨酸淀粉样蛋白β抗体阿尔茨海默病候选药物ALIA-1758，以及旨在增加中枢神经系统药物暴露的血脑屏障递送技术。 在免疫学方面，艾伯维在2025年1月完成了对Nimble Therapeutics的收购，动作相对较小。Nimble带来了一款临床前口服肽类IL-23R抑制剂（定位为银屑病疗法）以及一个肽发现/筛选平台，这是对口服免疫学创新而非另一款注射用生物制剂的押注。 除了收购，艾伯维也 heavily 依赖合作。2024年初，它与Tentarix合作开发用于肿瘤和免疫学的条件性活性多特异性生物制剂，交易结构包含前期选择权付款和后期收购项目的可能性。 进入2025年，艾伯维的业务发展在交易规模上有所放缓，大型收购减少，更清晰地侧重于选择性合作和管线执行。公司并未宣布另一项平台级收购，而是专注于推进已获得的资产，并在其基础上增加规模较小、以选择权驱动的交易。 在肿瘤学领域，艾伯维继续扩大其与Genmab合作的CD20×CD3双特异性抗体Epkinly的临床版图，除获得FDA批准其联合利妥昔单抗和来那度胺用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤外，还获得了额外的数据和适应症扩展。 公司还与Neomorph达成多年合作，开发用于肿瘤和免疫学的分子胶降解剂；并与ADARx Pharmaceuticals签署了涵盖神经科学、免疫学和肿瘤学的siRNA发现与开发协议。艾伯维与Simcere Zaiming 就一款中国境外权益的三特异性多发性骨髓瘤抗体达成了基于选择权的许可协议，在不承担全部早期风险的情况下加强了其血液肿瘤管线。 艾伯维的肿瘤学策略：构建技术平台组合，而非单一产品线 ImmunoGen的收购是艾伯维同时买入收入和引擎的最清晰例证。首先，它给了艾伯维在实体瘤领域的商业切入点，而不仅仅是一个管线承诺。其次，在ADC已成为肿瘤学竞争最激烈的战场之一时，它有效地引入了一个内部ADC平台。艾伯维此前可能已有肿瘤学资产，但ImmunoGen为其提供了一个专门打造的ADC阵地，而非零散的项目集合。 FDA完全批准的时机也堪称完美。ImmunoGen的Elahere此前已获加速批准，2024年3月，FDA授予其完全常规批准。收购一家ADC公司并迅速持有一款通过确证性审查的资产，巩固了此次战略举措。 ADC只是艾伯维构建肿瘤学业务的一条腿。通过与Genmab合作的Epkinly，公司还在双特异性抗体领域，特别是在血液恶性肿瘤领域进行布局。随着2025年获得FDA批准，该技术与ADC并非冗余，而是互补。同时拥有两者增加了艾伯维建立持久肿瘤学收入的机会，而无需将所有赌注押在一种方法上。 这一策略也符合艾伯维的历史。公司2015年收购Pharmacyclics，明确旨在打造一个围绕Imbruvica（当时是一种具有广泛临床项目的快速增长型BTK抑制剂）的领先血液肿瘤特许经营权。 现在的不同之处在于，艾伯维正试图获取可复制的技术平台，而不仅仅是单一分子。例如，ImmunoGen不仅仅是Elahere，它还是一个ADC平台。艾伯维的肿瘤学战略似乎旨在确保增长不完全依赖于一种机制或一种肿瘤类型。 阿尔茨海默病：持续挑战与谨慎回归 对艾伯维而言，阿尔茨海默病是一个公司反复尝试进入、从中吸取教训，并且最近以一套明显不同的假设重新进入的疾病领域。 艾伯维在阿尔茨海默病研发上的第一个明确篇章是其抗tau蛋白的赌注。该策略在科学上有其道理，因为tau病理学与认知衰退的相关性比淀粉样蛋白更强，该领域曾希望靶向细胞外tau蛋白能延缓疾病进展。艾伯维的抗体药物tilavonemab进入了针对早期阿尔茨海默病的II期研究，但结果最终未显示疗效，尽管其耐受性总体良好。 随后，艾伯维探索了其他方向，包括针对淀粉样蛋白的疗法。2024年中，在公司所称的"不断变化的格局"中，艾伯维终止了ABBV-916作为阿尔茨海默病单药抗体的进一步开发。 公司通过合作项目也遭遇了挫折。2024年底，艾伯维合作伙伴Alector旨在调节小胶质细胞生物学的项目AL002，在一项II期阿尔茨海默病试验中未能达到主要终点，再次表明阿尔茨海默病中期研究结果的严苛性。 艾伯维2024年收购Aliada可能是在不同条件下的谨慎回归。其主要资产ALIA-1758是一款早期抗焦谷氨酸淀粉样蛋白β抗体，但战略关键在于Aliada旨在增加药物向大脑递送的血脑屏障穿透技术。 超越阿尔茨海默病：艾伯维的神经科学管线策略 艾伯维近年来在非阿尔茨海默病神经科学领域最大的动作是收购Cerevel。当公司于2024年8月以87亿美元完成交易时，Cerevel提供了跨越精神病学和神经病学的多个临床机会。 艾伯维重点强调了emraclidine，因为它代表了一个巨大的商业市场，并且其II期研究旨在为注册决策铺路。换句话说，它是可能让Cerevel成为神经科学快速赢家的资产，类似于Elahere在肿瘤学中的作用。 然而，2025年1月，艾伯维披露emraclidine在两项精神分裂症II期研究中失败，并表示将计提与该项目相关约35亿美元的减值损失。艾伯维此前为获取一条通往精神病学增长支柱的可信路径支付了代价，而该结果一举将其从战略中移除。 通过Cerevel的帕金森病候选药物tavapadon，公司仍保有重要的CNS布局，且该项目取得了积极的III期顶线结果，即使在精神分裂症领域受挫后，仍为艾伯维提供了维持神经科学支柱的实际资产。同年9月，艾伯维就该候选药物向FDA提交了新药申请。 艾伯维确实再次加强了精神病学布局。2025年，艾伯维同意以高达12亿美元收购Gilgamesh，以获得其抑郁症资产bretisilocin。 艾伯维战略的下一步看点 总体来看，艾伯维的管线战略指向一家正试图超越单一重磅药物、且避免在其他地方重现相同依赖性的公司。免疫学提供现金引擎，而肿瘤学和神经科学则通过平台和互补的技术模式进行构建。 值得注意的是，并非每次押注都已成功，但艾伯维应对有效，正如其在处理阿尔茨海默病挫折以及emraclidine失败后的路线调整所展示的那样。与此同时，艾伯维并未退缩到其舒适区，而是继续将资本投向差异化的肿瘤学技术平台，并有选择性地重建其神经科学布局。 展望2026年，公司已准备好多个监管和临床催化剂，包括Rinvoq在化脓性汗腺炎、白癜风和系统性红斑狼疮等多个适应症上持续的适应症扩展数据。在神经科学领域，艾伯维的帕金森病候选药物tavapadon在取得积极III期顶线结果后已进入监管审查阶段，有望获得FDA批准，这将是该公司在神经退行性疾病领域罕见的获批。在肿瘤学前线，其他ADC候选药物（如目前正接受FDA罕见血癌审查的pivekimab sunirine）的进展，可能扩大艾伯维在Elahere之外的商业版图。

·中华医学会成立110周年专栏· 本文刊于：中华老年医学杂志，2025，44（9）：1231-1239 作者：黄琳 崔亮 潘锋丰 李沁洁 褚鹤龄 郭起浩 上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病科，上海 200233 通信作者：郭起浩，Email：qhguo@sjtu.edu.cn 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）作为一种常见的老年认知障碍疾病，给全球公共卫生系统带来了沉重负担。最新国际诊断标准强调应从生物学角度定义AD，并将其视为连续的病理生理变化过程。本文以“早期诊断-精准干预”为主线，系统阐述了AD在诊断标准、生物标志物、新药研发以及中国本土化AD队列等方面的研究现状，并对AD未来的研究方向和临床应用前景进行了深入展望。 【关键词】 阿尔茨海默病；生物标志物；靶向治疗 老年认知障碍包括痴呆与轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的痴呆类型。MCI患者具有客观的记忆或认知损害，但其日常生活能力并未受到明显影响，尚未达到痴呆的标准，是介于正常衰老和痴呆之间的一种临床状态。由于AD的发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年上升，给家庭和社会带来了巨大的经济和心理负担。因此，探索AD的早期诊断方法和精准干预策略具有重要的科学意义和临床价值。 一、早期诊断 （一）AD生物学诊断标准 2024年美国阿尔茨海默协会工作组（Alzheimer′s Association Workgroup）修订版（简称AA诊断标准）延续了2011年、2012年及2018年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA）指南的经典核心观点［1］：首先，强调应从生物学角度定义AD，而不是仅仅依靠临床症状；其次，AD是连续的病理生理变化过程，最初在无症状个体的脑内出现AD特异性病理改变，随着病理改变的不断加重，逐渐引发临床症状并进展为痴呆。对于AD患者，应当强调通过特异性生物标志物确诊疾病，基于特异性生物标志物精准定义AD。血液标志物的标准化、国产化与普及化，将为AD患者的早筛、早诊、早治带来革命性影响。同期，AD国际工作组（International Working Group，IWG）提出临床-生物学结构（clinical-biological construct）［2］，强调临床表现以及治疗后的临床改善对诊断AD的重要性，以避免AD诊断扩大化与误诊。 （二）脑脊液和血液生物标志物 脑脊液因其独特的解剖位置，能够准确反映大脑内的生物学变化和病理改变。随着血液超敏检测技术的不断进步，血液生物标志物的检测在其简便、易实施、可重复采样等优势前提下，有望成为AD早期诊断、疾病分期以及治疗效果评估的重要工具。AD相关脑脊液和血液生物标志物分类见图1。AD相关体液生物标志物随病程进展的演变时序见图2。 （三）影像学技术 1.脑磁共振成像（MRI） MRI广泛应用于AD的早期诊断和分类研究。2024年AA提出的修订版AD诊断框架指出［1］，MRI检测的神经变性并非AD特异性表现，因此现阶段未被纳入AD生物学诊断的1类核心生物标志物。尽管如此，神经退变仍是AD发病机制的重要步骤，利用MRI评估神经退变情况，将有助于疾病的辅助诊断和病情评估。 结构MRI可以检测AD患者的脑体积缩小和皮质萎缩，尤其是内侧颞叶/海马等记忆相关区域［3］。其中，海马/皮质萎缩的模式有助于早期鉴别诊断和跟踪疾病进展。然而，结构MRI难以直接反映AD病理状态，尚需结合其他成像技术共同对疾病进行预测和分类。注：AD，阿尔茨海默病；Aβ，β淀粉样蛋白。 静息态功能MRI发现，功能连接可以在显著的神经变性之前检测到早期认知功能改变［4］。其中，默认模式网络（default mode network，DMN）是最常见的大脑记忆网络，由楔前叶、后扣带回、压后皮层、顶叶、内侧前额叶和内侧颞叶等组成，在AD和MCI患者中常出现功能受损［5］。此外，突显网络和边缘网络在AD痴呆和MCI患者中同样发生改变。 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以识别个体脑白质的纤维轨迹和损伤模式。通过计算得到的弥散张量参数，如部分各向异性分数、平均扩散率等可以反映白质微结构的改变，有效识别AD和MCI患者；而基于DTI的沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）的指标，可以通过间接评估类淋巴系统的功能来提高AD早期诊断的敏感性［6］。 相较于单模态MRI数据，利用多模态影像组学可以提高AD诊断的精确度与鲁棒性。近年来，研究者们尝试利用人工智能算法对认知障碍进行早期诊断和分类，通过融合多模态影像数据以提高诊断的精确度。文献报道，用于AD诊断和分类的深度学习模型的常见神经网络类型包括卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）、图形神经网络（graphical neural networks，GNN）、自动编码器（autoencoders）和递归神经网络（recurrent neural networks，RNN）等［7］。然而，大多数相关研究仅在提出概念而非实际应用阶段，对于上述方法在真实世界的应用仍需进一步研究。 2.正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET） PET被用于AD的精准诊断、疗效评估和疾病进展监测。随着靶向治疗临床应用的逐步开展，PET在AD诊疗中的应用价值日益凸显。 β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积是AD的核心病理特征之一。早期发现Aβ沉积但认知正常的个体，在随访中更可能发展为MCI和痴呆。PET成像能够识别并可视化脑内Aβ沉积，帮助实现早期诊断及病理负荷评估，是AD病理学诊断最重要的无创性检测手段。由于Aβ沉积可在临床症状出现前15～20年开始，Aβ-PET成像在临床前期和前驱期AD的筛查和诊断中尤为重要。需要注意的是，尽管Aβ-PET成像常用于区分AD与其他类型的认知障碍，为鉴别诊断提供病理性支持。但由于部分非AD认知障碍患者也可能出现Aβ沉积，因此其阴性结果的鉴别价值更大［8］。 AD临床前期是指无认知障碍客观依据，但存在Aβ病理负担（Aβ+），可能伴随轻度神经退行性改变（如tau蛋白沉积或脑代谢异常）。在此阶段，推荐对有明确遗传风险（如家族性AD突变携带者）或高危因素（如APOE ε4/ε4基因型）的个体，以及存在主观认知下降或轻微认知功能下降的风险人群进行Aβ-PET筛查。AD前驱期通常指MCI阶段，在此阶段进行Aβ-PET检查的意义在于区分“AD型MCI”与其他类型MCI（如额颞叶变性、血管性痴呆），明确诊断以指导后续针对性治疗，并监测疾病进展。 家族性AD患者，如携带早老素-1（presenilin 1，PSEN1）/早老素-2（presenilin 2，PSEN2）/淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）等基因突变者，30～40岁即可出现脑内Aβ沉积，显著早于散发性AD患者。其脑内Aβ的负荷随年龄增长呈指数级上升，且常伴随tau蛋白共沉积。这些患者脑内Aβ沉积多始于楔前叶、后扣带回等DMN区域，与散发性AD相似，但进展更快。DIAN研究［9］显示，AD突变基因携带者在症状出现前20年即可通过Aβ-PET检测到Aβ沉积。因此，对家族性AD突变携带者进行Aβ-PET筛查可提前启动抗Aβ靶向治疗，并可能延缓发病。而散发性AD的Aβ沉积多在60岁以上出现，部分高危人群（如APOE ε4/ε4基因型）可能在50～60岁出现，其Aβ沉积速度和分布差异较大。患者常伴随血管性病变（如微梗死、白质疏松）或其他神经退行性病变（如路易体沉积）。基于阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI）数据库的研究发现，约30%的无症状老年个体（Aβ+）在5年内发展为MCI或AD，而Aβ-PET可预测这一风险［10］。对散发性AD高风险人群（如APOE ε4/ε4、糖尿病和高血压患者），建议在60岁以上进行Aβ-PET筛查，有助于预测MCI/AD转化风险。 ［11C］Pittsburgh Compound B（PiB）是最早被开发的淀粉样蛋白示踪剂，具有高亲和力和特异性，主要用于研究［11］。作为碳-11标记的示踪剂，［11C］PiB半衰期仅为20 min，限制了其在临床中的使用。［18F］Florbetapir（Amyvid）、［18F］Flutemetamol（Vizamyl）、［18F］Florbetaben（Neuraceq）示踪剂由氟-18标记，其较长的半衰期（约110 min）更适合临床使用，因此广泛应用于临床机构和医学影像中心［12］。 Tau蛋白的异常磷酸化和聚集是AD的另一核心病理特征，与神经退行性改变和临床症状的严重程度密切相关。通过追踪tau蛋白在大脑中的积累情况，可用于鉴别AD与其他类型的认知障碍、评估病程以及判断干预效果。Tau-PET显示tau蛋白沉积通常从内侧颞叶开始，逐步扩展至外侧颞叶、顶叶及额叶等广泛皮层区域，反映了AD的病理进展规律。 近年来，tau-PET示踪剂发展迅速。［18F］Flortaucipir（Tauvid）是首个获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的tau-PET示踪剂，用于检测AD患者神经纤维缠结的分布和负荷［13］。该示踪剂具有高选择性，能够有效结合AD相关的tau蛋白，但对非AD相关tau病变（如皮质基底变性、进行性核上性麻痹）的结合力较低，限制了其在其他tau病变中的应用。其他tau示踪剂，如［11C］PBB3、［18F］MK-6240、［18F］RO-948和［18F］PI-2620、［18F］APN-1607（［18F］PM-PBB3）、［18F］JNJ-64326067，各有特色与优缺点。 此外，代谢成像、多巴胺能系统成像、神经炎症成像、突触功能成像不仅有助于AD的早期诊断，也有助于AD发生机制的探索。 二、精准干预 AD的靶向治疗不同于传统对症治疗，更侧重于在分子和细胞层面纠正病因，从而改善认知功能或延缓疾病进展。其中，靶向Aβ的抗体疗法作为首个因果治疗手段，被视为AD疾病修饰治疗（disease modification therapy，DMT）时代的开端，尽管其疗效和安全性仍存争议，但其临床引入具有重要意义［14］。 （一）Aβ靶向药物 仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种人源化IgG1单克隆抗体，可靶向识别出Aβ结合成斑块前的寡聚体和原纤维的独特结构，阻止纤维斑块的形成，从而显著降低AD患者脑内Aβ负荷。2023年7月，美国FDA完全批准其用于治疗AD源性的轻度认知障碍和轻度痴呆，标志着在AD基础病理治疗方面的重要进展［15］。仑卡奈单抗的推荐剂量为10 mg/kg，每两周静脉输注一次，需持续使用以维持疗效。研究表明，与安慰剂组相比，仑卡奈单抗使患者的临床痴呆评级-总评分（clinical dementia rating scale-sum of boxes，CDR-SB）平均减少0.45分（P＜0.001），并在AD评估量表-14项认知子量表（Alzheimer′s disease assessment scale-cognitive subscale 14-item version，ADAS-cog14）、AD复合评分（Alzheimer′s disease composite score，ADCOMS）和AD协作研究-轻度认知障碍日常生活活动评分（Alzheimer′s disease cooperative study-mild cognitive impairment activities of daily living inventory，ADCS-MCI-ADL）方面均表现出更好地改善作用。此外，该药在维持患者健康相关生活质量及减轻照护者负担方面也展现益处。与安慰剂组相比，仑卡奈单抗组的欧洲生活质量5维度（EuroQol 5-dimension 5-level questionnaire，EQ-5D-5L）和AD生活质量评分（quality of life in Alzheimer′s disease scale，QOL-AD）的下降幅度分别减少了49%和56%，而Zarit照护者负担访谈评分（Zarit caregiver burden interview，ZBI）的增幅减少了38%。这些结果表明，仑卡奈单抗在维持患者生活质量和减轻照护者负担方面具有显著益处［16］。仑卡奈单抗的药物不良反应相对较轻，主要包括输液相关反应，如发热、寒战、头痛等，大多为轻至中度，且在减慢输液速度或给予对症处理后可缓解。但是，26.4%的参与者出现输注相关反应，12.6%发生与淀粉样蛋白相关的影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）［17］。 ARIA是Aβ靶向治疗最主要的不良反应，通常包括两种MRI信号异常，即ARIA-水肿/渗出（ARIA-E）和ARIA-含铁血黄素沉着/微出血（ARIA-H）。ARIA-E表现为液体外渗导致间质血管源性水肿或脑沟积液，其严重程度取决于异常的位置和范围；ARIA-H主要表现为脑微出血和/或含铁血黄素沉着，微出血在梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）/T2 MRI序列上呈低信号，浅表性铁沉积表现为脑表面曲线样低信号。49%的ARIA-E病例会同时发生ARIA-H。其ARIA发生的病理机制可能与抗Aβ免疫治疗破坏血管完整性，引发免疫反应，导致血管通透性增加有关。ARIA的主要风险因素包括抗Aβ抗体暴露、存在预先存在的微出血和APOE ε4携带者状态。在各种临床试验中，ARIA-E大多无症状，有症状者占比为6.1%～39.3%，具体因研究药物和剂量而异，最常见的症状为头痛、意识模糊、呕吐、视力或步态障碍。ARIA-H通常亦无症状，少数情况下可能出现罕见的严重或重度神经系统症状，可能需住院治疗并进行特定的监测和管理。多数ARIA无需特殊处理，可随时间消退；需依据临床和影像学表现，决定是否继续、暂停或终止Aβ靶向治疗，以及是否需接受针对性治疗措施［18］。此外，在抗Aβ免疫治疗的试验中，接受治疗的受试者会表现出过多的容量损失，即Aβ去除相关的假性萎缩［19］。这一现象可能与Aβ负荷和相关炎症变化的减少以及治疗诱导的毒性相关，仍需纵向随访和更多的神经影像学数据以明确这些体积变化的长期轨迹及其临床相关性。 多奈单抗（Donanemab）是特异性靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块）的单克隆抗体药物，每4周使用1次，前3次剂量为700 mg，随后为1 400 mg。它能够识别并结合到大脑中沉积的Aβ斑块上的N-末端焦谷氨酸修饰表位。这种特定的结合特性使其可以与已经形成且难以被自然清除的成熟斑块相结合，而不是仅仅针对游离在血液中的Aβ单体或寡聚体。2024年7月，多奈单抗获得FDA批准，用于治疗早期症状性AD［20］。TRAILBLAZER-ALZ 2研究显示，该药可使低/中tau人群的疾病进展减缓35.1%，组合人群减缓22.3%；能显著降低脑Aβ斑块和血浆磷酸化tau蛋白（P-tau）217水平，改善日常功能（18个月内功能下降减少40%），并延缓认知恶化（低/中tau人群CDR-SB变化推迟约7.5个月）。研究显示，多奈单抗在疾病缓解方面的疗效可能优于仑卡奈单抗，但严重不良反应发生率可能更高［21］。其最常见的药物不良反应是ARIA。ARIA的发生与多奈单抗快速清除脑内淀粉样蛋白斑块有关，可能导致血管壁结构变化而引发出血或水肿。然而，大多数ARIA病例为轻度至中度，且通常无症状或仅有轻微症状，通过适当的监测和处理可以得到控制。其他常见不良反应包括头痛、跌倒、腹泻和肌肉痉挛等，大多为轻至中度，且随着治疗时间的延长可能会逐渐减轻或消失。 其他处于研究阶段的Aβ靶向药物有Remternetug、ALZ-801/valiltramiprosate、KHK6640、Trontinemab等。临床试验失败的Aβ靶向药物有Gantenerumab、Solanezumab、Crenezumab、Scyllo-inositol、Tramiprosate、β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）抑制剂与γ-分泌酶调节剂均未在临床上取得预期疗效，提示Aβ靶向策略仍面临挑战。 各类抗Aβ靶向药物覆盖了Aβ产生到沉积的途径，显示出其发展前景（图3）。 （二）Tau蛋白靶向治疗 Tau蛋白聚集是AD等神经退行性疾病的关键病理特征。当前tau靶向治疗策略包括反义寡核注：蓝色斜体字书写的药物为临床试验未成功或正在进行中；Aβ，β淀粉样蛋白；BACE1，β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1。 图3  抗Aβ治疗药物的作用靶点 苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）抑制tau表达、单克隆抗体阻断其细胞外扩散，以及小分子药物通过调控自噬、稳定蛋白稳态、抑制转译后修饰以减少沉积［22］。尽管临床前研究显示这些治疗策略可减轻病理与改善症状，但其疗效与安全性仍需临床试验进一步验证。Tau靶向治疗药物不仅应用于AD，也覆盖多种tau相关疾病，部分多靶点药物具有疾病修饰潜力。部分处于研究阶段的tau蛋白靶向治疗药物包括第二代抗tau单克隆抗体（Semorinemab、Zagotenemab和JNJ-63733657等）、主动疫苗（如AADvac1）、小分子化合物（Salsalate、亚甲蓝、leuco-methylthioninium、davenutide、abeotaxane、LY3372689和tideglusib）以及反义寡核苷酸（MAPTRx）。 （三）新药研发 由于AD涉及多因素病理机制，单一靶点疗法常难以奏效。多靶点药物通过同时调控Aβ、Tau、炎症、血管病理及突触功能中的多个环节，展现出更全面的治疗潜力，更多的药物正处于临床试验不同阶段。例如，Remternetug是特异性靶向N3pG-Aβ抗体，被认为是下一代AD靶向疗法。2022年7月开始全球Ⅲ期临床试验，2023年启动国际多中心Ⅲ期试验，Ⅰ期临床试验已公布阳性结果，表明其在淀粉样蛋白清除方面有效；Trontinemab是由Gantenerumab与能结合转铁蛋白受体的蛋白结构域结合而成，旨在增强抗体穿过血脑屏障进入大脑的能力。目前处于Ⅱ期临床试验阶段，初步结果显示其能在较低剂量下快速清除淀粉样斑块［23］。ABBV-916可识别聚集在淀粉样斑块中的N3pG-Aβ，其临床开发始于2022年8月，最初为Ⅰ/Ⅱ期试验，后改为Ⅱ期试验［24］。ACU193是首个针对早期AD进行人体临床试验的Aβ寡聚体选择性免疫疗法，2022年10月获FDA快速通道批准，Ⅰ期临床试验已完成，数据显示其能显著降低淀粉样斑块水平，且耐受性和安全性良好，Ⅱ期临床试验正在进行［25］。 越来越多的证据表明，免疫过程在AD的发病机制中起着关键作用。先天性和适应性免疫激活（如脑外伤、饮食、全身和局部感染以及肠道微生物群导致的炎症反应），宿主固有的小胶质细胞吞噬作用、大脑屏障功能、细胞代谢和细胞衰老，星形胶质细胞、少突胶质细胞、淋巴细胞和外周髓系细胞导致的神经炎症，以及血脑屏障渗漏和淋巴系统的作用等均可能与AD发病相关［26］。基于靶向AD炎症成分的新治疗方法目前正在临床试验中。其中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）靶向治疗被认为是具有前景的治疗方向［27］。纳米载体因其有望解决中枢神经系统靶向治疗中与血脑屏障渗透相关的障碍，从而显示出临床应用的潜力［28］。此外，针对AD保护性遗传变异的家系研究主要包括APOE和RELN等基因变异，了解这些变异的保护机制，有助于为减缓或预防AD进展提供新的治疗策略［29］。 总之，AD治疗的未来展望充满希望，但也面临诸多挑战。其有效性、安全性和经济性是关键问题，对AD的早期识别和诊断也至关重要。因此，建立有效的筛查机制和早期干预策略将是未来研究的重要方向。 三、我国的AD队列研究 我国在AD的研究方面具有本土化特点。我国拥有丰富的疾病资源和庞大的患者群体，为研究提供了广泛区域和不同人群的样本资源。近年来，我国政府高度重视AD研究，加大了科研投入和政策支持力度，推动了该领域的快速发展。我国自21世纪初开始构建AD研究队列，不仅为国内AD领域的科研探索提供了坚实的数据基础，也在国际上展现了中国在该领域的重要贡献。例如，国内比较知名的AD队列研究包括：首都医科大学宣武医院牵头建立的全国多中心大型认知与老化研究队列（China Cognition and Aging Study，China-COAST）［30］和中国大型家族性AD注册登记网络（Chinese Familial Alzheimer′s Disease Network，CFAN）［31］，山东省立医院牵头的中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究（Multi-domain Interventions to Delay Dementia andJINN Disability in Rural China，MIND-CHINA）［32］，复旦大学附属华山医院和青岛市立医院牵头的汉族人群AD生物标记及生活方式（Chinese Alzheimer′s Biomarker and Lifestyle，CABLE）［33］以及上海市第六人民医院与华山PET中心联合建立的中国临床前AD研究（Chinese Preclinical Alzheimer′s Disease Study，CPAS）队列［34］。 1.纵向多中心队列的长期价值：以China-COAST为代表的纵向多中心队列，是国内建立时间最早、持续时间最长的纵向多中心队列，历时20余年，覆盖17个省、自治区、直辖市，收集AD及其他类型痴呆患者，不仅积累了丰富的病例资源，还通过长期随访揭示了AD疾病发展的自然规律，为理解AD的缓慢进展过程、识别早期风险因素及制定长期干预策略提供了科学依据。 2.家族性AD研究的深化：CFAN研究队列专注于家族性AD，已收集了400余个家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer′s disease，FAD）家系，为揭示遗传因素在AD发病中的作用提供了重要线索。研究成果不仅有助于识别AD的高风险基因，还促进了对遗传与环境交互作用的理解，为精准医疗和遗传咨询提供了基础。 3.干预研究的实证基础：MIND-CHINA作为干预研究的代表，针对农村社区老年人设计了多模式干预项目，旨在测试生活方式和社会文化因素对认知和身体功能的影响。该团队于2018年3至10月对山东省阳谷县闫楼镇52个村庄5 700多名60岁以上的受试者进行了基线评估和筛查。随着研究的进行，MIND-CHINA可能为延缓与预防我国居民老年痴呆和认知功能障碍的发病提出有效干预建议。其成为World-wide FINGERS网络成员，进一步证明了我国在AD预防干预研究方面的贡献并与国际接轨，为制定符合我国国情的AD预防策略提供了实证依据。 4.生物标志物与遗传机制的探索：CABLE研究队列旨在明确汉族老年人群调控AD发病风险及生物标志物水平的遗传及环境因素，阐明AD发病的遗传基础，揭示AD易感基因致病的潜在生物学机制。目前已纳入2 000余名40岁以上汉族人，参与者完成关于内外环境因素的综合调查问卷、神经精神量表及MRI检查，并接受血浆、脑脊液和大脑相关脑区的Aβ、tau及相关蛋白的检测。该研究深入分析了汉族人群AD发病的遗传及环境因素，揭示了生物标志物与AD风险的关系。这对于理解AD的复杂病因、开发早期诊断工具及研发靶向治疗药物具有重要意义。 5.早期分子影像学与精准诊断：CPAS队列聚焦于AD早期分子影像学精准诊断，通过Aβ-PET、tau-PET、研究性MRI、外周生物标志物检测（血尿便标本）等先进技术，结合行为学表现，深入探讨了临床前期和前驱期AD患者的行为学改变与生物标志物的关系。截至2024年12月，已经完成包括正常认知组、主观认知下降组、MCI组和痴呆组7000多例受试者的认知筛查，其中完成成套神经心理评估与研究性MRI扫描的被试者达3 500多例，完成Aβ-PET近2000例。目前在AD早期分子影像学分期精准诊断、临床前行为表现与生物标志物的关系、早筛技术的研发等领域已经发表了60多篇高质量论文，不仅推动了AD早期筛查技术的研发，也为疾病分期、病情监测及疗效评估提供了新的方法学支持。 综上，我国AD相关队列研究通过长期、多维度的数据收集与分析，为AD的发病机制研究、早期诊断、干预策略制定及疾病管理提供了全面而深入的指导。这些研究成果不仅丰富了国际AD研究的科学库，也为我国乃至全球AD防控工作提供了有力支撑。未来，随着这些队列研究的深入和拓展，有望在AD的精准医疗、早期干预及疾病管理等方面取得更多突破性进展。 四、AD研究展望 AD是一种复杂的神经退行性疾病，受遗传易感性、自然衰老过程、全身炎症、慢性疾病、感染、创伤性脑损伤、生活方式选择和环境因素等综合影响。这些因素之间错综复杂的相互作用共同推动了AD进行性神经退行性变［35］。尽管目前确定了Aβ和tau等关键蛋白以及减轻神经炎症的治疗策略，但实现突破性的临床结果仍具有挑战性。 早期干预在AD的有效管理中至关重要，高敏感度和特异性的诊断AD生物标志物成为研究重点。AD相关的生物标志物如Aβ42/Aβ40、P-tau、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain，NfL），已逐步实现由脑脊液检测向血液检测的拓展与应用。通过提高现有血液生物标志物的检测精度与特异性，结合多模态联合诊断模型的优化，有望进一步提升其在人群筛查和个体化干预中的实际应用价值。随着PET成像技术的进步和新型示踪剂的研发，PET成像的分辨率、敏感性和特异性将得到进一步提高。在PET成像图像判读方面，人工智能和机器学习的引入将大大提高结果的准确性与一致性，大数据分析和深度学习算法有助于提供更加客观和定量的结果。PET扫描能够与MRI等其他成像技术结合，形成综合多模态成像系统，提供更加全面的脑功能和结构信息，提高诊断的准确性。随着DMT的迅猛发展，未来可以根据个体的PET成像结果进行更加精确的剂量滴定和疗程监控，实时评估药物的治疗效果并及时调整治疗策略。在AD的治疗方面，相对于经典的对症治疗药物，新一代病程修饰治疗药物已经开始陆续面市，多靶向治疗药物的研究如火如荼，前景在望。 未来的AD研究虽面临诸多挑战，但也充满了机遇。首先，需要进一步加强早期诊断和精准干预的研究，提高疾病的诊断准确率和治疗效果；在机制研究方面，需要深入探索疾病的发病机制，为药物研发提供更有效的靶点；要加强国际合作与交流，共同推动AD研究的发展；在临床转化方面，需要加快新型诊断技术和治疗方法的推广应用，提高患者的生活质量。此外，还需要加强公众对AD的认识和关注，提高社会防治意识。相信在全社会的共同努力下，AD这一难题终将被攻克，为人类健康事业做出更大贡献。 利益冲突 所有作者声明无利益冲突 参考文献 略 来源：中华老年医学杂志 审校：北京医院期刊编辑部 周白瑜 主编：北京医院期刊编辑部 高超 编辑制作：北京医院期刊编辑部 许思源 获取全文请访问网址： https://www.yiigle.com/index 投稿网址：https://medpress.yiigle.com/