ONC-841

我们心心念念阿尔茨海默病的治疗进展，不是因为它是另一个“值得关注的市场”，也不是因为它是“下一个重磅炸弹的目标”，而是因为它触动了每个人心底最深的恐惧——忘记和被遗忘。 每一次新药获批、每一次临床试验阳性结果的公布，都在传递同一个信号：这条路虽然漫长，但有人在走，而且有人正在接近终点。 对于患者而言，每一个月、每一天的延缓都是有意义的。 从上面这张最新的研发全景图可以读出目前那些玩家以及开发的大致路径 路径一：淀粉样蛋白靶向，这是目前证据最强、成药确定性最高的路径。 礼来的Donanemab在III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究中实现认知衰退减缓百分之三十五，轻度认知障碍亚组达百分之六十。2026年已启动针对临床前AD患者的无症状期干预研究。卫材与渤健的Lecanemab（Leqembi）于2023年获FDA完全批准，III期显示认知衰退减缓百分之二十七。 前路上有罗氏的G药虽在GRADUATE研究中未达主要终点，但高剂量组显示出一定信号，表明剂量可能是关键变量。 路径二：Tau蛋白靶向，Tau蛋白的异常磷酸化和神经纤维缠结与认知衰退的相关性强于Aβ，但成药难度更高。 默克的Tau抗体MK-2214已获FDA Fast Track资格，目前处于II期。同时，默克还在开发一款口服α7烟碱乙酰胆碱受体正向变构调节剂MK-1167，同样处于II期阶段。AC Immune 的Tau疫苗ACI-35（与强生合作）处于IIb期。礼来的Tau抗体LY3372689处于II期。路径三：神经炎症与代谢调控，这是小分子药物最具优势的方向，也是BioVie、KeifeRx等公司的主战场。 BioVie的bezisterim是一种口服、可穿透血脑屏障的抗炎药物，通过抑制TNF-α和NF-κB通路，同时改善胰岛素抵抗。在III期AD研究中（因多个研究中心出现严重方案偏离及GCP违规，公司被迫排除这些患者数据，导致最终分析人群效力不足），治疗组在认知评分上显示出改善信号，并观察到DNA甲基化时钟显示的“年龄减速”效应。 KeifeRx的核心资产包括尼洛替尼——一款从白血病药物重定位而来的口服制剂，目前处于III期NILEAD研究阶段，计划招募约1275名早期AD患者。此外，其管线中的KFRX03是一款旨在成为“同类最佳”的口服激酶抑制剂，通过诱导自噬清除致病蛋白，目前处于IND准备阶段。KeifeRx与乔治城大学有独家技术许可关系。 AriBio的口服PDE-5抑制剂AR1001机制较为独特，不仅能清除淀粉样斑块、抑制Tau蛋白异常磷酸化，还能抑制炎症反应并提供神经保护，具有多靶点协同的属性。该药的全球III期试验已在中国完成首例患者给药，计划在全球近二百个研究中心开展，拟入组1150名患者。（中国权益在复星手里，快给V姐打个CALL） Coya Therapeutics则聚焦于调节性T细胞，通过COYA 302增强Treg功能以抑制神经炎症，已在II期研究中显示出炎症生物标志物的改善。路径四：细胞治疗与基因治疗，前沿探索，风险较高但潜在回报也大。 深圳市第三人民医院于2026年4月获批开展NK细胞注射液治疗阿尔茨海默病的临床研究，是国内体细胞治疗在神经退行性疾病领域的前沿探索。 OncoC4 的ONC-841是全球首个进入临床的SIGLEC-10单抗，其机制是让大脑中的小胶质细胞恢复正常功能，从而清除致病蛋白聚集体，该药在中国的I/II期试验已完成首例患者给药。 一些COMMENTS： 在大厂聚焦于生物制剂的同时，BIOTECH可以选择了口服小分子这一差异化赛道。口服给药在老年人群中的依从性优势、联合治疗的潜在空间 在Aβ单抗获得大量关注和资源倾斜的背景下，行业对小分子口服药的估值普遍偏低。但这一判断可能需要修正，理由有三：第一，AD患者多为老年人，长期静脉或皮下注射的依从性和医疗资源消耗显著高于口服药物；第二，小分子与单抗在机制上具有互补性，未来联合用药的探索空间较大；第三，口服药物的生产成本和供应链要求显著低于生物制剂。 AD领域最令研发人员困扰的数据特征是：大量在Phase 2显示出信号的药物，在Phase 3中无法重复。原因可能是多方面的——人群异质性、终点选择的敏感性、剂量优化不足、统计效力设计偏差，以及像BioVie所遇到的临床试验中心操作违规等操作性因素。 一个值得深入探讨的问题是：现有的Phase 2设计范式是否适合AD？是否需要更长的随访周期、更严格的生物标志物分层、或者更具创新性的适应性设计？这不是一个理论问题，而是直接影响管线成功率的实操问题。 AD药物研发正在从“漫长的失败史”走向“多元化的探索期”。Aβ单抗的成功打开了一个突破口，但它并没有终结这个领域——恰恰相反，它让行业意识到，AD的治疗可能需要一套组合策略，而非单一靶点的灵丹妙药。