Siglec-10

欢迎关注凯莱英药闻 今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期临床研究申请 (IND) 获得国家药品监督管理局 (NMPA) 受理。 关于IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的一款双抗药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。 IMM2510已经在多种实体瘤适应症中进行开发，既包括单药治疗也有联合不同的治疗模式。 临床前研究中，在多种肿瘤模型中，IMM2510均取得显著的治疗效果，优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，在安全性上具有明显的优势。 I期临床试验的初期结果显示，在两例肺鳞癌（既往接受PD-1抗体治疗失败后）还有一例既往化疗失败后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治疗后，观察到肿瘤部分缓解(PR)的疗效。此外，IMM2510总体安全性和耐受性良好。 关于替达派西普 替达派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。该药物具有双重作用机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。临床前体内药效试验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物联用，显示其在血液肿瘤还有实体瘤中，具有强大的抑瘤活性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 关于靶向PD-（L）1/VEGF双抗 VEGF 和PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，从而产生更强的抗肿瘤活性。 2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI 治疗后进展的EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是目前唯一获批的PD-（L）1/VEGF药物。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，免疫治疗对于EGFR 突变NSCLC响应并不好，多个PD-1抗体在此折戟；通过结合肿瘤免疫和抗血管增生机制，PD-1/VEGF 双抗为EGFR 突变NSCLC 在TKI 后线治疗带来全新选择。 据不完全统计，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF药物约30余种。 关于宜明昂科在CD47药物的布局 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。 从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”；据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。 宜明昂科的研发管线 除IMM01外，公司重点开发的另一款CD47药物IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。 IMM2902是一款靶向CD47/HER2双特异性分子，通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 IMM4701一款靶向CD47/CD24双特异性分子，通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 参考资料 1、公司官网 2、财通证券、西南证券、每日经济新闻、智通财经、财联社 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

PALO ALTO, Calif.--( BUSINESS WIRE )-- Pheast Therapeutics (“Pheast”), a biotech developing novel macrophage checkpoint therapies to defy cancer, today announced the presentation of new preclinical data for PHST001, an anti-CD24 antibody drug candidate that is designed to block a key macrophage "don't eat me" signal on cancer cells. The data were presented at the 39th Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) taking place both virtually and at the George R. Brown Convention Center in Houston from November 6-10, 2024. The presented data show that PHST001, through potent CD24 binding, promotes macrophage-induced phagocytosis in a number of cancer cells and significantly shrinks tumors in vivo. In addition, PHST001 has a favorable PK profile in non-human primates and does not induce immune-mediated toxicity in vitro. “These data build on the results we presented earlier this year at PEGS showing that PHST001 can powerfully induce an anti-cancer immune response and drive therapeutic efficacy in challenging mouse model systems,” said Roy Maute, Ph.D., Cofounder and CEO, Pheast Therapeutics. “Macrophage checkpoint therapies such as PHST001 have the potential to expand clinical options for patients in high unmet need oncology indications where other immunotherapies have not yet been successful.” CD24 is highly expressed by many human cancers, including ovarian and triple negative breast cancer (TNBC), and high expression of CD24 is a negative prognostic factor in multiple cancer indications. CD24 interacts with the macrophage receptor Siglec-10, and shields cancer cells from attack by macrophages. Pheast has engineered PHST001 to bind CD24 on the surface of cancer cells with high affinity and specificity and to block Siglec-10 binding. “The preclinical data demonstrate the potential of PHST001 to address multiple cancer types, and its differentiation as a novel macrophage checkpoint inhibitor with potent inhibition of CD24," said Suzana Kahn, Ph.D., Senior Director, Biology at Pheast Therapeutics. "PHST001 does not have a toxic preclinical profile, which, combined with its superior efficacy in our preclinical models, supports the initiation of first-in-human clinical trials.” Dr. Kahn presented these data in a poster presentation entitled, “PHST001, a humanized anti-CD24 antibody, induces phagocytosis of human tumor cells in vitro and tumor clearance in vivo.” About Pheast Therapeutics Pheast is a preclinical stage immuno-oncology company focused on targeting immune evasion pathways to activate the innate immune system to defy cancer and help patients thrive. Founded and led by scientific experts in innate immunity and cancer immunotherapy, Pheast is developing novel immunotherapies for some of the most difficult-to-treat and aggressive cancers, including ovarian cancer and triple negative breast cancer. For more info, visit www.pheast.com .

【导读】 术中放疗（intraoperative radiation therapy， IORT）引发的免疫反应的综合分析尚不完整。 11月4日，南方医科大学与中山大学以及南华大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Landscape of the Peripheral Immune Response Induced by Intraoperative Radiotherapy Combined with Surgery in Early Breast Cancer Patients”，本研究中， 研究人员对IORT前后的早期乳腺癌患者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行单细胞RNA测序和单细胞T细胞受体测序。IORT联合手术（定义为IORT+手术）后，PBMC计数保持稳定，T细胞、单核吞噬细胞和浆细胞比例升高，中性粒细胞比例降低。术中放疗后CD8Teff_GZMK细胞的细胞毒性评分显著升高。IORT后CD8Teff_GZMK细胞与其他免疫细胞通过MIF_CD74和MIF_TNFRSF14的交流减少。治疗后T细胞克隆明显扩增。IORT+手术可部分抑制中性粒细胞的抗肿瘤作用。流式细胞术分析和共培养实验被用于更深入地研究T细胞的功能变化。IORT+手术显著增强了T细胞的细胞毒活性。阻断PD-1后，术中放疗后PBMC的T细胞活性高于术前PBMC。 这项研究强调了IORT对免疫细胞的影响，为乳腺癌的靶向免疫反应提供了新的见解。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308174 背景信息 01 筛查技术的发展提高了早期乳腺癌的检出率。保乳手术联合外放疗已成为治疗早期乳腺癌的标准方法。放疗有助于提高局部疾病管理和总生存率。乳腺癌保乳术后辅助放疗是在伤口愈合或完成化疗后进行。全乳放疗常规计划为50Gy/25次，总治疗时间为5 ~ 7周。放疗给患者带来不便，增加了经济成本。部分患者可能因术后并发症导致放疗延迟。术中放疗（Intraoperative radiotherapy， IORT）是在外科手术过程中实施的高剂量照射。IORT避免了术后组织瓣移位导致的瘤床定位偏差，提高了瘤床推放的准确性。术中放疗可有效管理瘤床，而瘤床是肿瘤复发风险较高的区域。它还降低了因化疗而导致的放疗延迟而导致的肿瘤增殖风险。IORT与全乳放疗在生存和不良反应方面有相似的结果，但完成治疗所需的时间更短。在这种情况下，IORT是早期乳腺癌保乳手术患者的良好选择。 肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）受多种因素的影响。遗传改变、表观遗传修饰以及不同细胞类型之间的相互作用导致了TME调控的复杂性。此外，放疗可以改变细胞表型和组织成分，从而影响癌细胞生存和肿瘤微环境。辐射不仅影响靶细胞，也影响未受辐射的邻近细胞，这种现象被称为辐射诱导的旁效应。在一些已发表的研究中，IORT已被证明影响肿瘤细胞和伤口渗出液。单次高剂量IORT通过触发免疫系统诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡。研究人员进行了流式细胞术检查，观察到IORT后3周，NK CD56+高CD16+亚群显著上升。然而，关于IORT触发的外周免疫反应的信息仍然未知。 IORT抑制了中性粒细胞的功能 02 研究人员通过单细胞RNA测序识别出三种中性粒细胞群：中性粒细胞_IFIT1细胞、中性粒细胞_DUSP6细胞和中性粒细胞_S100A1细胞。在图1B中展示了中性粒细胞群在IORT+手术前后差异表达基因的热图。中性粒细胞_IFIT1细胞表达ISG15、MX1和IFIT1；中性粒细胞_DUSP6细胞表达PI3、CCR3和SIGLEC10；中性粒细胞_S100A12细胞表达S100A12、MMP9和RFLNB。图1C展示了每个样本中中性粒细胞_IFIT1细胞、中性粒细胞_DUSP6细胞和中性粒细胞_S100A12细胞的一般分布直方图。IORT+手术后，总中性粒细胞数减少，中性粒细胞_IFIT1细胞和中性粒细胞_DUSP6细胞均显示出减少的趋势。然后，研究人员进一步评估了每个中性粒细胞群在IORT+手术前后的功能变化。IORT+手术后，所有中性粒细胞群的趋化性、中性粒细胞激活和吞噬能力评分显著降低。IORT+手术对中性粒细胞衰老评分没有显著影响。根据KEGG分析，IORT+手术后的Neutrophils_IFIT1细胞在与NOD样受体信号通路、坏死性凋亡、抗原加工与呈递以及NF-κB信号通路相关的基因上显示出特定的富集。IORT+手术后的Neutrophils_DUSP6细胞在与趋化因子信号通路、细胞因子-受体相互作用、NF-κB信号通路、白细胞跨内皮迁移、催产素信号通路、IL-17信号通路、坏死性凋亡、Th17细胞分化以及NOD样受体信号通路相关的基因上显示出特别的富集。经IORT+手术处理后的中性粒细胞_S100A12细胞在与癌症相关的IL-17信号通路、中性粒细胞外泌体形成、NOD样受体信号通路、血小板激活、PD-L1表达和PD-1检查点通路、细胞凋亡、趋化因子信号通路、Th17细胞分化、HIF-1信号通路和TNF信号通路等方面显示出特定的富集。 图1：中性粒细胞的特性 IORT增强CD8+T细胞活性并与PD-1阻断产生协同作用 03 研究人员收集了六名乳腺癌患者在IORT+手术前后的PBMCs，用于后续实验。研究人员通过流式细胞术分析了PBMCs中CD8+ T细胞中GZMK+细胞的频率和CD8+ T细胞中IFN-γ+细胞的频率。结果显示，IORT+手术后CD8+ T细胞中GZMK+细胞和IFN-γ+细胞的比例显著增加（GZMK+ P <0.0001; IFN-γ+ P = 0.0012）。这些发现表明，IORT+手术后CD8+ T细胞的细胞毒性增强。PD-1是一种协同抑制分子，在T细胞功能中起着关键作用。阻断PD-1可恢复T细胞功能并促进有效的抗肿瘤反应。将激活的T细胞与MDA-MB-231或MCF-7细胞以E:T比例为3:1共培养48小时，不加或加入10微克/毫升的帕博利珠单抗（PD-1抑制剂），然后用结晶紫染色。研究人员发现，IORT+手术增强了人T细胞介导的细胞毒性。此外，在IORT+手术后用帕博利珠单抗培养的PBMCs表现出比在IORT前收集的PBMCs更强的人T细胞介导的细胞毒性。这些发现表明，当阻断PD-1时，接受IORT+手术治疗的外周T细胞会协同激活。 研究意义 04 这项研究描述了术中放疗+手术引起的系统性免疫反应，为识别增强免疫反应的潜在靶点铺平了道路。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308174 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情