A Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Dose-ranging Study to Examine the Safety, Tolerability, and Effect on Body Weight of Subcutaneous AC2307 in Obese or Overweight Subjects

A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study to examine the safety, tolerability, and effect on body weight of subcutaneous AC2307 in obese or overweight subjects.

开始日期2008-12-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 Davalintide 相关的临床结果

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100 项与 Davalintide 相关的转化医学

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100 项与 Davalintide 相关的专利（医药）

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项与 Davalintide 相关的文献（医药）

2023-02-01·Molecular metabolism

Islet amyloid polypeptide does not suppress pancreatic cancer

Article

作者: Kopp, Janel L ; Schaeffer, David F ; Verchere, C Bruce ; Taylor, Austin J ; Panzhinskiy, Evgeniy ; Lynn, Francis C ; Johnson, James D ; Orban, Paul C

OBJECTIVES:

Pancreatic cancer risk is elevated approximately two-fold in type 1 and type 2 diabetes. Islet amyloid polypeptide (IAPP) is an abundant beta-cell peptide hormone that declines with diabetes progression. IAPP has been reported to act as a tumour-suppressor in p53-deficient cancers capable of regressing tumour volumes. Given the decline of IAPP during diabetes development, we investigated the actions of IAPP in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC; the most common form of pancreatic cancer) to determine if IAPP loss in diabetes may increase the risk of pancreatic cancer.

METHODS:

PANC-1, MIA PaCa-2, and H1299 cells were treated with rodent IAPP, and the IAPP analogs pramlintide and davalintide, and assayed for changes in proliferation, death, and glycolysis. An IAPP-deficient mouse model of PDAC (Iapp^-/-; Kras^+/LSL-G12D; Trp53^flox/flox; Ptf1a^+/CreER) was generated for survival analysis.

RESULTS:

IAPP did not impact glycolysis in MIA PaCa-2 cells, and did not impact cell death, proliferation, or glycolysis in PANC-1 cells or in H1299 cells, which were previously reported as IAPP-sensitive. Iapp deletion in Kras^+/LSL-G12D; Trp53^flox/flox; Ptf1a^+/CreER mice had no effect on survival time to lethal tumour burden.

CONCLUSIONS:

In contrast to previous reports, we find that IAPP does not function as a tumour suppressor. This suggests that loss of IAPP signalling likely does not increase the risk of pancreatic cancer in individuals with diabetes.

2022-06-01·European journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Design, synthesis and preclinical evaluation of bio-conjugated amylinomimetic peptides as long-acting amylin receptor agonists

1区 · 医学

Article

作者: Zhang, Rui ; Rives, Marie-Laure ; Jeyaseelan, Jey ; Hornby, Pamela ; Macielag, Mark J ; Rangwala, Shamina M ; Liang, Yin ; Eckardt, Annette J ; Leonard, James N ; Patch, Raymond J ; Libiger, Ondrej ; Edavettal, Suzanne ; Zheng, Songmao ; Edwards, Wilson ; Qiu, Xi ; Hinke, Simon A ; Jian, Wenying ; Li, Jiali

Pramlintide is an equipotent amylin analogue that reduces food intake and body weight in obese subjects and has been clinically approved as an adjunctive therapy for the treatment of adult diabetic patients. However, due to its extremely short half-life in vivo, a regimen of multiple daily administrations is required for achieving clinical effectiveness. Herein is described the development of prototypical long-acting pramlintide bioconjugates, in which pramlintide's disulfide-linked macrocycle was replaced by a cyclic thioether motif. This modification enabled stable chemical conjugation to a half-life extending antibody. In contrast to pramlintide (t_1/2 < 0.75 h), bioconjugates 35 and 38 have terminal half-lives of ∼2 days in mice and attain significant exposure levels that are maintained up to 7 days. Single dose subcutaneous administration of 35 in lean mice, given 18-20 h prior to oral acetaminophen (AAP) administration, significantly reduced gastric emptying (as determined by plasma AAP levels). In a separate study, similar administration of 35 in fasted lean mice effected a reduction in food intake for up to 48 h. These data are consistent with durable amylinomimetic responses and provide the basis for further development of such long-acting amylinomimetic conjugates for the potential treatment of obesity and associated pathologies.

2022-01-01·Colloids and surfaces. B, Biointerfaces2区 · 工程技术

Amyloidogenicity of peptides targeting diabetes and obesity

2区 · 工程技术

Review

作者: Icart, Luis Peña ; Lima, Luís Maurício T R

Since the discovery of insulin, a century ago, the repertoire of therapeutic polypeptides targeting diabetes - and now also obesity - have increased substantially. The focus on quality has shifted from impure and unstable preparations of animal insulin to highly pure, homologous recombinant insulin, along with other peptide-based hormones and analogs such as amylin analogs (pramlintide, davalintide, cagrilintide), glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1, liraglutide, exenatide, semaglutide). Proper formulation, storage, manipulation and usage by professionals and patients are required in order to avoid agglomeration into high molecular weight products (HMWP), either amorphous or amyloid, which could result in potential loss of biological activity and short- or long-term immune reaction and silent inactivation. In this narrative review, we present perspective of the aggregation of therapeutic polypeptides used in diabetes and other metabolic diseases, covering the nature and mechanisms, analytical techniques, physical and chemical stability, strategies aimed to hamper the formation of HMWP, and perspectives on future biopharmaceutical developments.

项与 Davalintide 相关的新闻（医药）

2022-12-05

·药时代

一箭双雕的抗糖尿病与减肥多肽药物

药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！药时代投融资高阶研讨会火热报名中！来源：药渡撰文：哥哈骎编辑：丸子肥胖(obesity)是一种异常症状，涉及体内脂肪过多堆积并增加相关健康问题的风险。肥胖症患者的持续增加，是人类健康受损的一个令人担忧的迹象。肥胖会增加患 II型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和抑郁症等疾病的可能性。具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒特性的生物活性多肽已被用于治疗代谢紊乱，例如II型糖尿病和肥胖症。各种来源的含有 20 个左右氨基酸残基的内源性和生物活性多肽表现出抗肥胖特性。目前正在研究胰淀素（amylin）、瘦素（leptin）、GLP-1 MC4R、神经肽Y拮抗剂、大麻素1型受体阻滞剂 (cannabinoid type-1 receptor blockers)、MetAP2抑制剂、脂肪酶抑制剂、抗肥胖疫苗，预计联合使用涉及不同途径的两类或更多类药物可能效果更加明显。生物活性肽在减肥药领域的开发，主要的挑战在于它们的化学不稳定性、聚集、半衰期短、消除和细胞膜渗透性低等因素。然而多肽的改性可以在一定程度上缓解这些问题。化学改性的手段包括各种化学修饰、D-氨基酸异构化和非天然氨基酸取代。由于抗肥胖药理学药物的数量有限，化学家现在正在超越传统肽，致力于开发多功能肽、肽工程和肽适体等，通过肽模拟物作为更新设计策略的现代替代品。这些多肽大多数通过抑制核转录因子 PPARγ 的表达来降低来发挥其抗肥胖活性。II型糖尿病是一个重要的常见健康问题，在全球范围内日益严重。α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase, α-葡萄糖苷酶是参与将复杂的碳水化合物，如淀粉和糖原，分解为单体，例如葡萄糖的酶）和二肽基肽酶 IV (DPP-IV，dipeptidyl peptidase IV) 在 II型糖尿病的病理中起重要作用。因此，减少或抑制它们可能是II型糖尿病治疗的基本策略之一。研究表明，膳食蛋白质可能是 α-葡萄糖苷酶抑制剂和 DPP-IV 抑制肽的天然来源。研究人员发现，在牛奶和其他蛋白质中发现的生物活性多肽通过多种途径在II型糖尿病的管理中发挥重要作用，包括降低食欲、调节血浆葡萄糖水平和防止体内蛋白质合成葡萄糖 (图1)。生物活性肽可用于通过饮食和补充剂降低 II型糖尿病的发病率。图1. 生物活性肽对于II 型糖尿病患者的抗糖尿病作用，建立在对 α-淀粉酶（α-amylase）、α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（sodium glucose co-transporter-2 inhibitor）、基于血浆的二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制剂（与肥胖症无关的II型糖尿病患者血糖失调的参数），以及胰岛素模拟物（促进葡萄糖进入组织，而葡萄糖要么转化为能量，要么储存起来供以后使用）的抑制基础之上。（图片来源：Foods）1降糖药物对2型糖尿病患者体重影响的潜在机制高血糖患者使用胰岛素（可能还有胰岛素促分泌剂）会导致体重增加，这个过程的机制包括减少糖尿引起的能量损失、胰岛素的合成代谢作用，以及相关的食物摄入量增加。虽然胰岛素的合成代谢作用对胰岛素相对缺乏的个体有益，但对于肥胖个体而言，这可能是有害的，会导致“体重增加—— 胰岛素抵抗”的恶性循环。降糖药物可以通过促进负能量平衡（negative energy balance: 负能量平衡是指能量摄入少于能量消耗，通常会导致体重减轻。能量摄入由我们从食物和饮料中消耗的卡路里组成。这些卡路里来自常量营养素（碳水化合物、蛋白质和脂肪）和酒精。当身体有多余的能量时，这些能量可以储存为脂肪。）来实现体重减轻。例如，GLP-1受体激动剂会降低食欲，从而降低人类的食物摄入量，尽管恶心和胃排空延迟是这些药物的副作用，但食欲降低似乎与这些副作用无关。相反，这很可能是由中枢机制引起的，因为 GLP-1 受体存在于脑干、下丘脑和其他参与调节能量平衡的大脑区域。研究发现，递送GLP-1 或其类似物 (例如liraglutide) 至相关大脑区域，将会减少食物啮齿类动物的摄入量。2单受体激动剂多肽减肥药FDA与EMA已经批准了数款GLP-1受体激动剂为机制的多肽减肥类药物，包括以semaglutide为活性物质的Wegovy®,以及以liraglutide为活性物质的Saxenda®。3双受体激动剂多肽减肥药•GLP-1/glucagon (胰高血糖素)已生成 GLP-1/胰高血糖素杂合肽，同时拥有GLP-1多肽的血糖和食欲抑制作用，以及胰高血糖素的脂肪分解和产热特性。2021年，Zealand Pharma与Boehringer Ingelheim联合开发的GLP-1/glucagon双受体激动剂BI 456906进入临床II阶段，针对超重或肥胖成人，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者。•GLP-1/GIP双激动剂GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和 GLP-1 （胰高血糖素样肽-1）都是餐后释放的调节血糖水平的肠促胰岛素激素（incretin hormones）。II型糖尿病患者带有肠促胰岛素缺陷，这是由 GLP-1 分泌减少和 GIP 促胰岛素作用降低引起的。GLP-1/GIP杂合体肽激活肠降血糖素，并协同靶向代谢综合征的主要标志，包括肥胖、高血糖和血脂异常。长效 GIP/GLP-1双激动剂tirzepatide（于2022年5月和7月分别获得FDA和EMA的审批，商品名Mounjaro），作为第一个也是唯一一个获得 FDA 批准的 GIP 和 GLP-1 受体激动剂，tirzepatide是一种单分子多肽，可激活 GIP和 GLP-1受体。Tirzepatide是一个39元多肽（图2），带有 C20 脂肪酸部分，用于优化化合物的摄取和代谢。脂肪二酸部分（二十烷二酸）通过谷氨酸和两个（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸单元连接到赖氨酸残基的侧链。Tirzepatide同时也在处在治疗肥胖的临床III期，并且已经取得了令人振奋的结果。在同一分子中同时存在 GLP-1 和 GIP 成分，可以更有效地降低胰高血糖素介导的高血糖风险，并带来减重的疗效。除了调节体重和葡萄糖代谢外，GLP-1/GIP 双激动剂多肽还改善了小鼠的记忆功能，并在脑损伤、帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中显示出神经保护作用。图2. Tirzepatide化学结构。•GLP-1/CCK双激动剂CCK (胆囊收缩素， cholecystokinin) 是小肠的黏膜上皮细胞中的I 细胞分泌的一种引起厌食的激素，是一种消化系统当中的肽类激素，可以促进脂肪与蛋白质的消化。胆囊收缩素在此之前名为促胰酶素（pancreozymin），它会诱导胰脏与胆囊各自释放消化酶与胆汁。胆囊收缩素也是一种食欲抑制剂。CCK-8（图3）是胆囊收缩素在血浆中的主要循环形式，通过与 CCK-A 受体结合来抑制食物摄入。图3. CCK-8化学结构。在啮齿动物模型中，CCK 与 GLP-1 类似物的联合治疗显著降低了循环葡萄糖水平，改善了葡萄糖耐量，并更有效地实现了体重减轻和食欲抑制。研究者涉及了一种包含 (pGlu-Gln)-CCK-8 和 exendin-4 关键生物活性区域的新型杂化肽。通过同时激活 GLP-1 和 CCK-A 受体，这个双受体激动剂在小鼠的饱腹感和体重减轻方面优于 exendin-4。(pGluGln)-CCK-8/exendin-4 的其他有益作用包括突出的葡萄糖稳态和降低 HbA1c 和甘油三酯水平，以及改善胰岛素作用和葡萄糖处理。 •GLP-1/gastrin (胃泌素)双激动剂胃泌素 (gastrin)是一种 CCK (胆囊收缩素) 同源肽，是一种肽类激素，可刺激胃壁细胞分泌胃酸 (HCl) 并有助于胃运动。胃泌素由胃、十二指肠和胰腺的幽门窦中的 G 细胞分泌释放，并与 CCK-B 受体结合，在 β 细胞再生中具有潜在作用。胃泌素和 GLP-1 的共同给药，可以导致 β 细胞数量增加和非肥胖的糖尿病小鼠存活率的提高，为 GLP-1 和 CCK-B 受体双重激动剂ZP3022的设计提供了基础。ZP3022 在 db/db 小鼠和 Zucker 糖尿病脂肪（ZDF）大鼠中，实现了减轻体重、改善葡萄糖耐量和增加 β 细胞数量的功效。 •GLP-1/amylin (胰淀素) 双激动剂胰淀素 (amylin)，或胰岛淀粉样多肽 (IAPP, islet amyloid polypeptide)，是一种 37 元肽激素。它与胰岛素以大约 100:1（胰岛素：胰淀素）的比例从胰腺 β 细胞中共同分泌。胰淀素通过减缓胃排空和促进饱腹感在血糖调节中发挥作用，从而防止餐后血糖水平升高。GLP-1/amylin杂化肽被设计成将GLP-1 类似物exendin-4与胰淀素类似物 davalintide组合在一个多肽化合物中，它利用了exendin-4显著的抗糖尿病能力，以及davalintide特质的产生饱腹感和减肥特性。由此而得的多肽药物先导物表现出与艾塞那肽（exenatide）治疗组相似的血糖控制；然而它们对 ob/ob 小鼠和 DIO 大鼠的体重降低效果优于艾塞那肽或 davalintide 单一疗法。 4未来发展方向靶向 2 个或更多肠源性肽激素受体的单分子药物已显示出巨大的治疗潜力，但这些药物的大分子性质引起了人们对免疫原性的担忧。对这些单分子多受体激动剂进行更广泛的临床前评估至关重要。将杂交肽从动物模型转化为人类的一个主要挑战是与其他受体发生交叉反应导致脱靶效应的相关风险。尽管各种化学修饰被用于增加受体结合、特异性、溶解度和延长作用，但仍需要进一步的化学优化以实现这些多作用肽更理想的药代动力学和药效学特征。尽管面临众多挑战，与单激动剂相比，同时激活多个受体的多肽已显示出更好的功效。参考资料：[1] Martínez-Sánchez, S. M. et al. Unravelling the molecular mechanisms associated with the role of food-derived bioactive peptides in promoting cardiovascular health. J. Funct. Foods. 2020, 64, 103645. [2] Moore, K. J. et al. microRNAs and cholesterol metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 2010, 21, 699–706. [3] Marquart, T. J. et al. miR-33 links SREBP-2 induction to repression of sterol transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 12228–12232. [4] Makimattila, S. et al. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 1999, 42, 406–412.[5] Russell-Jones, D. et al. Insulin-associated weight gain in diabetes—causes, effects and coping stategies. Diabetes Obes Metab. 2007, 9, 799–812[6] Jelsing, J. et al. Liraglutide: short-lived effect on gastric emptyingulong lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab. 2012, 14, 531–538 [7] Ania M. Jastreboff et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N. Engl. J. Med. 2022, 387, 205-216.[8] Pathak, N. M. et al. Novel dual incretin agonist peptide with antidiabetic and neuroprotective potential. Biochem Pharmacol. 2018, 155, 264-274. [9] Tamargo, I. A. et al. Novel GLP-1R/GIPR co-agonist ‘twincretin’ is neuroprotective in cell and rodent models of mild traumatic brain injury. Exp Neurol. 2017, 288, 176-186. [10] Karlsson, S. et al. CCK-8-stimulated insulin secretion in vivo is mediated by CCKA receptors. Eur J Pharmacol. 1992, 213, 145-146. [11] Trevaskis, J. et al. Synergistic metabolic benefits of an exenatide analogue and cholecystokinin in diet-induced obese and leptin-deficient rodents. Diabetes Obes Metab. 2015, 17, 61-73. [12] Irwin, N. et al. A novel CCK-8/GLP-1 hybrid peptide exhibiting prominent insulinotropic, glucose-lowering, and satiety actions with significant therapeutic potential in high-fat-fed mice. Diabetes. 2015, 64, 2996-3009. [13] Suarez-Pinzon, W. L. et al. Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes. 2008, 57, 3281-3288. [14] Dalboge, L. S. et al. The novel GLP – 1 – gastrin dual agonist ZP3022 improves glucose homeostasis and increases beta -cell mass without affecting islet number in db/db mice. J Pharmacol Exp Ther. 2014, 350, 353-360. [15] Mack, C. M. et al. Davalintide (AC2307), a novel amylin -mimetic peptide: enhanced pharmacological properties over native amylin to reduce food intake and body weight. Int J Obes (Lond). 2010, 34, 385-395. [16] Trevaskis, J. L. et al. Improved glucose control and reduced body weight in rodents with dual mechanism of action peptide hybrids. PLoS ONE. 2013, 8, e78154. [General] Hasib, A. et al. Multiagonist unimolecular peptides for obesity and Type 2 diabetes: Current advances and future directions. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes. 2020, 13.封面图/摘要图：123rf创业正当时！从药界「黄埔军校」安进走出的张江创业者快看！2023年全球畅销药预测排行榜出炉！K药有望成为新药王！修美乐时代俱往矣！“骐骥遇伯乐，创新论英雄”2022年第三届勃林格殷格翰创新大赛完美收官！持续加码中国临床！全球领先CMDO企业Catalent完成上海外高桥临床供应设施扩建Peter Baker先生 | 我们做好准备，迎接FDA对「数据治理」的审查了吗？推荐阅读创业正当时！从药界「黄埔军校」安进走出的张江创业者快看！2023年全球畅销药预测排行榜出炉！K药有望成为新药王！修美乐时代俱往矣！持续加码中国临床！全球领先CMDO企业Catalent完成上海外高桥临床供应设施扩建沙利文专访：耀海生物——激流勇进，在CRDMO领域再拓新天地为有出海多壮志，敢叫新药满人间！——2022年，百家中国药企乘风破浪，扬帆出海，未来可期！重磅！盘点「GSK系」人才创业版图张江生物医药产业三十年简史万字好文分享：靶向蛋白降解药物（TPD)，一个全新的小分子药物时代即将来临！（下）万字好文分享：靶向蛋白降解药物（TPD)，一个全新的小分子药物时代即将来临！（上）药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代创新药BD高阶研讨会 | 上海，2023年1月7-8日是他们最终摘得桂冠！诺和诺德X飞镖创新中心「星起点」2022完美收官药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！

临床2期疫苗临床结果

100 项与 Davalintide 相关的药物交易

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