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近日，根据Biospace报道，Astellas（安斯泰来）公司旗下的Astellas Gene Therapies将关闭其位于旧金山的一家基因治疗工厂，并将基因治疗生产转移至北卡罗来州的另一家工厂。 受此影响，将裁员至少17人，影响数十人。根据安斯泰来发言人在一封邮件中所诉，该举动将会影响100名员工。 工厂关闭原因 Astellas Gene Therapies的发言人表示，该工厂正在关闭中，预计将于2025年3月完成。 在一份声明中写道，安斯泰来一直在优先考虑资源，并做出简化运营。在评估了其腺病毒的需求后，该公司决定关闭该设施，并将所有计划和项目转移至Astellas Gene Therapies位于北卡罗来州的另一家工厂。 尽管位于旧金山的工厂关闭、计划转移，但是Astellas Gene Therapies在加利福尼亚州的业务仍然存在。 今年5月，安斯泰来宣布在旧金山开设西海岸创新中心，占地约15万平方英尺，是安斯泰来基因治疗研究和开发业务的中心，包括Astellas Gene Therapies。 为何腺病毒需求下降？ 在评估了其腺病毒的需求后，安斯泰来决定关闭一家大型生物制造工厂，说明安斯泰来对于腺病毒的需求下降。 在了解了安斯泰来在AAV基因治疗的失败史后，就明白安斯泰来确实是对腺病毒的需求不高了。 安斯泰来开始探足基因治疗可以追溯到2014年与哈佛大学的合作，到正式重点部署AAV基因治疗，是在2019年以30亿美元收购了Audentes公司。 然后，安斯泰来的噩梦就来了。 先是X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）AAV基因疗法AT132，由于接连的临床死亡事件（在2020年5月、2020年6月、2020年8月、2021年9月累计报告了四例患者死亡严重不良事件），期间遭到FDA两度喊停。目前，小编还未查到AT132解除临床搁置的消息。 2022年4月，安斯泰来终止了来自Audentes的3条杜氏肌营养不良症（DMD）AAV临床前管线，AT702、AT751和AT753。 2022年6月，安斯泰来又一款AAV基因疗法AT845临床试验被FDA叫停，原因是一名接受AT845治疗的晚发型庞贝病患者报告了周围感觉神经病不良事件。该临床搁置于2023年1月解除。 延伸阅读： 30亿美元收购逐渐归零，安斯泰来又一款基因疗法被喊停 30亿美元收购败笔，安斯泰来终止多项基因治疗产品开发，累计5.6亿美元损失记账 AAV基因治疗的连续失败，以及多款管线的删减，安斯泰来对30亿美元收购Audentes已经进行了资产减值评估。 目前，在安斯泰来官网的管线图上，来自Audentes公司的AAV临床管线仅有3条，分别是妾身未明的AT132（临床2期）、身具前科的AT845（临床1/2期）、以及一款新提的弗里德赖希共济失调相关心肌疾病项目ASP2016（临床1期）。其它基因治疗项目还未推进临床。 安斯泰来的基因治疗项目（图片来源：参考资料2） 如果除去AT132，也就仅有两款AAV产品需要生产临床制剂，因为都处于早期临床，产量要求也不高，因此，对于腺病毒载体的需求就下降了。 小结 除了AAV基因治疗，细胞治疗也是安斯泰来看好的方向。为了加强自身在细胞治疗领域的地位，安斯泰来于2018年收购了Universal Cells，但是在2023年终止与Adaptimmune公司的合作中，似乎暴露出Universal Cells的干细胞技术平台可能存在问题。 感觉安斯泰来在细胞治疗上，也岌岌可危...... 延伸阅读：终止TCR-T合作，安斯泰来艰难的CGT之旅 （本文仅代表作者观点，不代表平台立场） 参考资料： 1.https://www.biospace.com/job-trends/astellas-gene-therapies-to-close-biomanufacturing-facility-affecting-about-100-employees 2.https://www.astellas.com/en/innovation/pipeline 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

近日，据一家致力于解决杜氏肌肉营养不良症（DMD）的社区性非营利机构PPMD报道，一名参与辉瑞公司杜氏肌营养不良症（DMD）II期临床试验的男孩已经死亡。报道内容来源于辉瑞提交给该非营利机构的信件，根据这封信描述的信息来看，该男孩参与了辉瑞名为Daylight的临床试验，并于2023年年接受了该公司的AAV9（腺相关病毒）基因疗法fordadistrogene movaparvovec的治疗。（研发代码：PF-06939926，我们这里简称926）。辉瑞在社区信中表示，它尚未掌握有关该男孩发生的所有信息，目前正在与试验现场调查员合作以了解更多信息。有鉴于患者死亡，目前辉瑞已经停止了与III期临床CIFFREO交叉部分相关的给药。这其实不是该药物的第一次死亡事件，在2021年12月时辉瑞公司就报道了一名年轻患者在临床中死亡。本文将对926的临床问题和DMD领域的开发背景进行简单汇总。难以攻克的DMD堡垒在DMD领域使用AAV的尝试，其实先行者几乎都碰了壁，对于DMD这一疾病缺乏足够了解是一方面：因为DMD这一疾病主要涉及心脏，而不同突变类型DMD导致情况更加复杂；AAV技术还有很多不成熟的地方是另外一方面：如AAV的免疫原性，人体对AAV的先天免疫效果先行者辉瑞，Sarepta，Solid biosciences均在这一领域上栽了跟头，第二梯队的安斯泰来等企业也在这一过程中遭遇了众多问题，后续采用AAV递送的CRISPR基因编辑甚至也导致了死亡案例。1.Solid biosciencesSolid可能是前三家中最惨的一个，技术上他们的SGT-001采用的是与辉瑞相似的AAV9将合成dystrophin的基因（microdystrophin）递送给DMD患者身体。但很快就受困于AAV剂量限制毒性，19年临床就被FDA叫停，虽然后来工艺迭代一度解除临床暂停，但公司方面最终还是选择放弃，不得不迭代AAV新衣壳去开发SGT-003来解决问题。2.Sarepta而Sarepta/罗氏的AAV疗法Elevidys采用的是AAVrh74，虽然成功上市，但其实有一定争议，Elevidys在研究中其实没有达到临床终点，只是依靠积极的次要终点才成功上市。3.辉瑞当时Sarepta临床终点没有达到时，辉瑞的CSO兼研发总监Mikael Dolsten称，这使得他们的926在某种程度上成为了 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）。也确实是无可奈何的选择，辉瑞方面的问题同样很多，之前I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。而接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎，而对这一问题的持续探索（由三家先行者共同发起的探索）导致新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。似乎这些特定的缺失患者完全不适用AAV基因治疗……紧接着就是2021年12月时，一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克。4.安斯泰来而后续跟进的安斯泰来则直接连续砍去三款管线：AT702，AT751，AT753，本来安斯泰来是通过收购基因疗法公司Audentes来获得AAV技术的，他们采用的方法是利用经过修饰的AAV载体来提供反义序列来靶向有问题的DMD蛋白，但来自Audentes的技术却先后出现严重问题，在AT132在2020年到2021年被先后不断被曝死亡事件，且被暂停临床后，这三款DMD的临床管线也遭到了裁去。安斯泰来曾经试图用Cartesian Therapeutics的蛋白酶来针对AAV问题中的中和抗体，但他们后来显然放弃了。5.CRISPR而CRISPR的死亡案例也令人深思。2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。总结总的来说，在DMD领域的AAV开发不易，有些病情严重的患者有些时候也很难有更好的选择，这可能是相当难抉择的。例如出现事故的CRISPR-AAV疗法公司，那是哥哥为弟弟治病开发的AAV治疗公司，不愿意失去亲人的尝试谁都会去做。只能期望未来通过对AAV各方面的改进，能够使其更加安全可靠。参考来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307798心脏AAV基因治疗临床转化的思考https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-sarepta-miss-pfizers-cso-says-its-dmd-gene-therapy-main-game-townhttps://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-reports-death-young-boy-dmd-who-participated-gene-therapy-trial仅交易一年就退货？主要终点未达到，却支持提交疗效补充申请FDA受理DMD基因治疗的疗效补充申请DMD基因治疗进行首位商业患者给药首款DMD基因治疗报上市，来自Sarepta/罗氏死亡不良事件嫌疑打消，辉瑞DMD基因疗法重启Ⅲ期临床https://www.parentprojectmd.org/news/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········